La terapia de rejuvenecimiento celular revierte de forma segura los signos del envejecimiento en ratones

La terapia de rejuvenecimiento celular revierte de forma segura los signos del envejecimiento en ratones

Los investigadores de Salk trataron ratones con un régimen antienvejecimiento a partir de la mediana edad y no encontraron un aumento en el cáncer u otros problemas de salud más adelante.

LA JOLLA—La edad puede ser solo un número, pero es un número que a menudo conlleva efectos secundarios no deseados, desde huesos quebradizos y músculos más débiles hasta mayores riesgos de enfermedades cardiovasculares y cáncer. Ahora, los científicos del Instituto Salk, en colaboración con Genentech, miembro del grupo Roche, han demostrado que pueden revertir de manera segura y efectiva el proceso de envejecimiento en ratones de mediana edad y ancianos al restablecer parcialmente sus células a estados más juveniles. El estudio fue publicado en Envejecimiento de la naturaleza en marzo 7, 2022.

“Estamos eufóricos de poder utilizar este enfoque a lo largo de la vida para retrasar el envejecimiento en animales normales. La técnica es segura y efectiva en ratones”, dice el coautor correspondiente. Juan Carlos Izpisúa Belmonte, profesor del Laboratorio de Expresión Génica de Salk y titular de la Cátedra Roger Guillemin. “Además de abordar las enfermedades relacionadas con la edad, este enfoque puede proporcionar a la comunidad biomédica una nueva herramienta para restaurar la salud de los tejidos y del organismo al mejorar la función celular y la resiliencia en diferentes situaciones de enfermedad, como las enfermedades neurodegenerativas”.

A medida que los organismos envejecen, no solo cambia su apariencia externa y su salud; cada célula de su cuerpo lleva un reloj molecular que registra el paso del tiempo. Las células aisladas de personas mayores o animales tienen diferentes patrones de sustancias químicas a lo largo de su ADN, llamados marcadores epigenéticos, en comparación con personas o animales más jóvenes. Los científicos saben que agregar una mezcla de cuatro moléculas de reprogramación (Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc, también conocidas como "factores de Yamanaka") a las células puede restablecer estas marcas epigenéticas a sus patrones originales. Este enfoque es cómo los investigadores pueden convertir células adultas, en términos de desarrollo, en células madre.

En 2016, el laboratorio de Izpisua Belmonte informó por primera vez que podían utilizar los factores de Yamanaka para contrarrestar los signos del envejecimiento y aumentar la esperanza de vida en ratones con una enfermedad de envejecimiento prematuro. Más recientemente, el equipo descubrió que, incluso en ratones jóvenes, los factores de Yamanaka pueden acelerar la regeneración muscular. Siguiendo estas observaciones iniciales, otros científicos han utilizado el mismo enfoque para mejorar la función de otros tejidos como el corazón, el cerebro y el nervio óptico, que está involucrado en la visión.

En el nuevo estudio, Izpisua Belmonte y sus colegas probaron variaciones del enfoque de rejuvenecimiento celular en animales sanos a medida que envejecían. Un grupo de ratones recibió dosis regulares de los factores de Yamanaka desde que tenían 15 meses hasta los 22 meses, aproximadamente equivalente a la edad de 50 a 70 años en humanos. Otro grupo fue tratado de 12 a 22 meses, aproximadamente de 35 a 70 años de edad en humanos. Y un tercer grupo fue tratado durante solo un mes a los 25 meses, similar a los 80 años en humanos.

“Lo que realmente queríamos establecer era que usar este enfoque durante un período de tiempo más largo es seguro”, dice Pradeep Reddy, científico del personal de Salk y coautor del nuevo artículo. “De hecho, no vimos ningún efecto negativo en la salud, el comportamiento o el peso corporal de estos animales”.

En comparación con los animales de control, no hubo alteraciones en las células sanguíneas ni cambios neurológicos en los ratones que habían recibido los factores de Yamanaka. Además, el equipo no encontró cánceres en ninguno de los grupos de animales.

Cuando los investigadores observaron los signos normales de envejecimiento en los animales que se habían sometido al tratamiento, descubrieron que los ratones, en muchos aspectos, se parecían a animales más jóvenes. Tanto en los riñones como en la piel, la epigenética de los animales tratados se parecía más a los patrones epigenéticos observados en animales más jóvenes. Cuando se lesionaron, las células de la piel de los animales tratados tenían una mayor capacidad para proliferar y era menos probable que formaran cicatrices permanentes; los animales más viejos generalmente muestran menos proliferación de células de la piel y más cicatrices. Además, las moléculas metabólicas en la sangre de los animales tratados no mostraron cambios normales relacionados con la edad.

Esta juventud se observó en los animales tratados durante siete o 10 meses con los factores de Yamanaka, pero no en los animales tratados durante un mes. Es más, cuando los animales tratados se analizaron a la mitad de su tratamiento, los efectos aún no eran tan evidentes. Esto sugiere que el tratamiento no es simplemente detener el envejecimiento, sino que lo está revirtiendo activamente, aunque se necesita más investigación para diferenciar entre los dos.

El equipo ahora está planeando futuras investigaciones para analizar cómo las moléculas y los genes específicos se modifican mediante el tratamiento a largo plazo con los factores de Yamanaka. También están desarrollando nuevas formas de administrar los factores.

“Al final del día, queremos devolver la resiliencia y la función a las células más viejas para que sean más resistentes al estrés, las lesiones y las enfermedades”, dice Reddy. "Este estudio muestra que, al menos en ratones, hay un camino a seguir para lograrlo".

Belmonte es actualmente Director de Instituto en Altos Labs, Inc., además de ser profesor en el Instituto Salk.

Otros autores incluyeron a Mako Yamamoto, Isabel Guillén Guillén, Sanjeeb Sahu, Chao Wang, Yosu Luque, Javier Prieto, Lei Shi, Kensaku Shojima, Tomoaki Hishida y Concepción Rodríguez Esteban de Salk; Kristen Browder, Zijuan Lai, Qingling Li, Feroza Choudhury, Weng Wong, Yuxin Liang, Dewakar Sangaraju, Wendy Sandoval, Michal Pawlak, Jason Vander Heiden y Heinrich Jasper de Genentech, Inc.; Amin Haghani y Steve Horvath de UCLA; Estrella Núñez Delicado de la Universidad Católica San Antonio de Murcia; y Pedro Guillén García de Clínica CEMTRO.

El estudio contó con el apoyo de la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) y la Fundación Dr. Pedro Guillén.

DOI: 10.1038/s43587-022-00183-2