27 de Julio de 2000
La Jolla, CA – Científicos del Instituto Salk crearon un ratón modificado genéticamente, equipado con un gen humano que detecta sustancias potencialmente tóxicas en el cuerpo, incluidas las drogas.
El ratón transgénico o llamado "humanizado" debería convertirse en una herramienta fundamental utilizada por la industria farmacéutica para probar la posible interacción y tolerancia entre fármacos en un sistema similar al humano que está integrado en un animal. Hasta ahora, la industria no ha tenido otra forma efectiva de probar reacciones potencialmente dañinas, excepto en pacientes.
"Proporciona la primera oportunidad de hacer realmente un análisis in vivo para la seguridad y el desarrollo de fármacos", dijo ronald m evans, profesor y director del Laboratorio de Expresión Génica de Salk y autor principal de un artículo publicado en la edición actual de Nature.
"Al transferir este gen del receptor humano al roedor, hemos creado un sistema ideal que debería responder a los medicamentos humanos", dijo Wen Xei, investigador postdoctoral en el laboratorio de Evans y autor principal del artículo.
El gen transferido, llamado SXR (receptor de esteroides y xenobióticos), se aisló originalmente en el laboratorio de Evans en 1993. El descubrimiento se produjo mientras los investigadores buscaban la contraparte u homólogo humano de un gen de rana llamado BXR.
Durante los años siguientes, el equipo de Evans sometió al SXR a miles de pruebas. Entre otras cosas, el grupo descubrió que SXR sirve como un centinela biológico que no solo detecta la presencia de sustancias potencialmente dañinas, sino que también activa un triturador de basura metabólica que las muele y elimina los residuos.
También determinaron que el sensor reside principalmente en el hígado y el intestino, dos órganos conocidos por ser responsables de degradar y eliminar sustancias extrañas y toxinas del cuerpo. El grupo descubrió además que el sensor controla una familia de enzimas llamadas citocromo P450, que se sabe que descomponen un amplio espectro de compuestos naturales y sintéticos.
Estos estudios anteriores determinaron que SXR es activado por una amplia gama de sustancias extrañas o xenobióticos, incluidos esteroides como DHEA, alérgenos y ciertos medicamentos recetados.
Entre los activadores más potentes de SXR se encontraba la rifampicina, un antibiótico comúnmente utilizado para tratar la tuberculosis y otras infecciones particularmente persistentes. Esto fue especialmente intrigante ya que la rifampicina se considera el "estándar de oro" para desencadenar la reacción xenobiótica.
También resulta que las mujeres que toman píldoras anticonceptivas y que toman rifampicina pueden recibir noticias sorprendentes.
"Tienen los llamados 'bebés milagrosos', porque cuando activas el sistema xenobiótico, no solo elimina el fármaco como la rifampicina, sino que también puede eliminar otros fármacos que estés tomando", dijo Evans, presidente de Molecular de March of Dimes. Biología del desarrollo en Salk.
“Entonces así es como provocas una interacción fármaco-fármaco”, continuó. “Un fármaco activa el sistema y de repente te vuelves resistente a un segundo o tercer fármaco. Y puede tener todo tipo de consecuencias, la mayoría de las cuales no son buenas.
“Por ejemplo, su medicamento contra el VIH, sus antibióticos y sus píldoras anticonceptivas se vuelven inútiles”.
Asimismo, recientemente se informó que el popular antidepresivo a base de hierbas, la hierba de San Juan, estimula la respuesta xenobiótica, lo que neutraliza de manera efectiva la acción de otros medicamentos, incluidas las píldoras anticonceptivas.
“Lo que descubrimos en este estudio es que las mujeres que toman píldoras anticonceptivas y luego toman la hierba de San Juan quedan embarazadas”, dijo Evans. “Esto se debe a que la droga induce un metabolismo que no solo elimina la hierba, sino también la píldora anticonceptiva”.
En su mayor parte, la industria farmacéutica se ha basado principalmente en ratones y ratas normales como modelos para probar las reacciones xenobióticas. Pero muchos estudios demuestran la falta de fiabilidad del modelo de roedores.
Por ejemplo, mientras que el antibiótico rifampicina activa el SXR humano, no tiene ningún efecto ni en ratas ni en ratones.
Pero ahora los científicos de Salk han creado un ratón que ha sido genéticamente equipado con un receptor SXR humano, mientras que su propia versión de roedor del sensor xenobiótico ha sido eliminada o "noqueada".
En su artículo de Nature, el equipo dirigido por Evans comparó la acción de un anestésico popular en un ratón normal con un ratón SXR transgénico cuya respuesta xenobiótica se activa constantemente, por lo que ahora es resistente a los efectos de la mayoría de los medicamentos. Mientras que todos los ratones normales durmieron durante al menos media hora después de la administración del anestésico, los ratones transgénicos permanecieron despiertos.
“Entonces, esto muestra cómo la activación de una red genética, en este caso la red de respuesta xenobiótica, confiere resistencia a las drogas”, dijo Evans.
El estudio también subraya cómo este receptor ha evolucionado de una especie a otra, dijeron los investigadores.
“Debido a que la dieta de un roedor puede incluir diferentes clases de sustancias extrañas y potencialmente tóxicas, el receptor de roedores es algo diferente al receptor humano”, dijo Evans.
"Vemos las diferencias como un sello distintivo de los tipos de nichos evolutivos que han ocupado los animales", continuó, "y el tipo de toxinas ambientales únicas que se encuentran debido a sus dietas y su entorno".
También participaron en el estudio Bruce Blumberg, ahora con la Universidad de California, Irvine; Joyce L. Barwick y Philip S. Guzelian, del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Colorado en Boulder, Colorado; Brent A. Neuschwander-Tetri y Elizabeth M. Brunt, de la Facultad de Medicina de la Universidad de St. Louis en St. Louis, Missouri; y Michael Downes y Cynthia M. Simon, ambos en Salk.
La investigación para los estudios fue apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Caritativa G. Harold y Leila Y. Mathers.
El Instituto Salk de Estudios Biológicos, ubicado en La Jolla, California, es una institución independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud y las condiciones humanas, y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. El Instituto fue fundado en 1960 por Jonas Salk, MD, con una donación de un terreno de la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes Birth Defects.
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