Presentación de Telo-seq: un gran avance en la investigación de los telómeros sobre el envejecimiento y el cáncer

Presentación de Telo-seq: un gran avance en la investigación de los telómeros sobre el envejecimiento y el cáncer

Los científicos de Salk presentan un método para determinar la longitud y secuencia de los telómeros en cromosomas individuales, lo que revela nuevos conocimientos sobre su dinámica en la salud y la enfermedad.

LA JOLLA—Dentro de cada una de nuestras células, largas hebras de ADN están plegadas en cromosomas y cubiertas con estructuras protectoras llamadas telómeros. Pero los telómeros se acortan a medida que envejecemos y eventualmente se reducen tanto que nuestros cromosomas quedan expuestos y nuestras células mueren. Sin embargo, los detalles de cuándo y cómo ocurre este acortamiento y si ciertos cromosomas se ven más afectados que otros no han estado claros.hasta ahora.

Los científicos del Instituto Salk han desarrollado una herramienta innovadora llamada Telo-seq, diseñada para revolucionar el estudio de los telómeros en el envejecimiento y las enfermedades. En comparación con los métodos existentes, que tienen dificultades para secuenciar telómeros completos y solo pueden medir su longitud promedio en todos los cromosomas, la nueva técnica permite a los investigadores determinar la secuencia completa y la longitud precisa de los telómeros en cada cromosoma individual.

Los investigadores ya están utilizando Telo-seq para revelar nuevas dinámicas de los telómeros en la salud y las enfermedades humanas con una resolución sin precedentes. Los hallazgos, publicados en Nature Communications el 18 de junio de 2024, inspirará una avalancha de nuevos estudios y terapias dirigidas a los telómeros para tratar enfermedades relacionadas con la edad.

"Los métodos anteriores para medir la longitud de los telómeros eran de baja resolución y bastante inexactos", afirma el autor principal del estudio. Jan Karlseder, profesora, directora científica y cátedra Donald y Darlene Shiley de investigación sobre el envejecimiento en Salk. “Podríamos formular hipótesis sobre cómo los telómeros individuales podrían desempeñar un papel en el envejecimiento y el cáncer, pero era simplemente imposible probar esas hipótesis. Ahora podemos."

Karlseder y sus colegas colaboraron estrechamente con expertos de Oxford Nanopore Technologies para combinar aspectos de su técnica de secuenciación de lectura larga con nuevos enfoques bioquímicos y bioinformáticos. El método resultante comienza al final de cada telómero y secuencia hasta bien entrada la región del subtelómero. Esto permite a los científicos identificar qué cromosoma están mirando y examinar en detalle la estructura y composición de sus telómeros.

Utilizando esta técnica, los investigadores han descrito numerosas características de la biología de los telómeros que antes no habían sido accesibles a los científicos. Hasta ahora, han observado que en muestras humanas individuales, cada brazo cromosómico puede tener diferentes longitudes de telómeros, y estos telómeros pueden variar significativamente en sus tasas de acortamiento. Estas dinámicas varían en diferentes tejidos y tipos de células dentro de la misma persona, probablemente por muchas razones, incluida la cantidad de estrés e inflamación que afectan las diferentes partes del cuerpo. En conjunto, esto sugiere que existen posibles factores específicos del brazo cromosómico que influyen en la dinámica de los telómeros en el envejecimiento y las enfermedades.

"El envejecimiento es un proceso increíblemente heterogéneo que afecta a cada persona de forma diferente", afirma Karlseder. "Estamos muy interesados ​​en saber si las diferencias en el envejecimiento están relacionadas con diferentes tasas de acortamiento de los telómeros entre las personas o los cromosomas, y cómo podríamos ralentizar esto para promover un envejecimiento saludable".

Telo-seq también puede mejorar nuestra comprensión de las enfermedades provocadas por los telómeros. Muchas telomeropatías involucran células madre que se quedan sin longitud de los telómeros y pierden su capacidad de dividirse en células nuevas y funcionales. Esto puede provocar caída del cabello, trastornos inmunológicos o ciertos cánceres. Telo-seq permitirá a los científicos investigar si estas enfermedades se heredan dentro de familias o están asociadas con cromosomas individuales, con el fin de desarrollar intervenciones más específicas.

Si bien el acortamiento de los telómeros puede tener efectos devastadores en la vida útil de una célula, el escenario opuesto puede ser igualmente dañino. Cuando los mecanismos de reparación de los telómeros están sobreactivados, las células pueden entrar en un estado "inmortal" y dividirse indefinidamente, lo que provoca cáncer.

Para reparar un telómero dañado, las células pueden utilizar la enzima telomerasa u otro mecanismo conocido como alargamiento alternativo de los telómeros (ALT). La longitud y la composición de los telómeros variarán según el mecanismo de mantenimiento utilizado, pero hasta ahora no había una manera eficiente para que los científicos o médicos midieran esto.

"Con Telo-seq, podemos determinar rápidamente si un cáncer es positivo para telomerasa o ALT positivo", dice el primer autor Tobias Schmidt, investigador postdoctoral en el laboratorio de Karlseder. "Esto es fundamental porque los cánceres con ALT positivo suelen ser más agresivos y requieren enfoques de tratamiento diferentes que los cánceres con telomerasa positiva. En este sentido, Telo-seq podría usarse como una herramienta de diagnóstico rápida y confiable para identificar tipos de cáncer y guiar un tratamiento más personalizado. planes”.

Más allá de sus numerosas aplicaciones clínicas inmediatas, Karlseder y Schmidt dicen que el mayor impacto de Telo-seq será iniciar una nueva era en la investigación de los telómeros.

"Telo-seq nos permitirá responder preguntas sobre el desarrollo, el envejecimiento, las células madre y el cáncer que simplemente no podíamos abordar con herramientas anteriores", dice Karsleder. “Ni siquiera sabemos lo que nos hemos estado perdiendo, y creo que las cosas que estamos empezando a aprender ahora son en realidad sólo la punta del iceberg. Es un momento muy emocionante para la ciencia de los telómeros”.

Otros autores incluyen a Candy Haggblom, Jeffrey R. Jones y Fred H. Gage de Salk, Kelly A. Frazer de UC San Diego y Carly Tyer, Preeyesh Rughan, Xiaoguang Dai, Sissel Juul y Scott Hickey de Oxford Nanopore Technologies, Inc. .

Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional del Envejecimiento (P30AG068635, AG0773424), el Instituto Nacional del Cáncer (CA227934, CA234047, P30CA014195), el Instituto Nacional de Medicina General (GM142173), Helmsley Charitable Trust, Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center en UC San Diego (AG062429), la Organización Europea de Biología Molecular (ALTF 668-2019), la Fundación JBP (#2021-2961), el Centro Paul F. Glenn de Investigación en Biología del Envejecimiento en el Instituto Salk y un AHA- Premio a la Iniciativa Allen en Salud Cerebral y Deterioro Cognitivo otorgado conjuntamente a través de la Asociación Estadounidense del Corazón y The Paul G. Allen Frontiers Group (19PABH134610000).

DOI: 10.1038/s41467-024-48917-7