Encendido: las neuronas en crecimiento experimentan un cambio metabólico importante

Encendido: las neuronas en crecimiento experimentan un cambio metabólico importante

Una nueva comprensión de cómo las células cerebrales en desarrollo dependen del oxígeno puede informar el tratamiento de enfermedades cerebrales.

LA JOLLA—Nuestros cerebros pueden sobrevivir solo unos minutos sin oxígeno. Los investigadores del Instituto Salk ahora han identificado el momento de un cambio metabólico dramático en las neuronas en desarrollo, lo que las hace depender del oxígeno como fuente de energía.

Los hallazgos, publicados el 12 de julio en la revista ELIFE, revelan una ruta metabólica que se cree que falla en el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas, como Enfermedad de Alzheimer y Parkinson.

"Hay relativamente poca comprensión sobre cómo se establece por primera vez el metabolismo de las neuronas", dice el coautor principal. Tony Hunter, titular de la Cátedra Renato Dulbecco y Profesor de la Sociedad Americana del Cáncer en el Laboratorio de Biología Molecular y Celular de Salk. “Además de permitirnos comprender este proceso durante el desarrollo neuronal, el trabajo también nos permite comprender mejor las enfermedades neurodegenerativas”.

Enviar mensajes a lo largo de las neuronas es energéticamente exigente, y el cerebro utiliza intensamente tanto el oxígeno como la glucosa. El cerebro, por ejemplo, usa el 20 por ciento del suministro de glucosa del cuerpo. Las fábricas productoras de energía de la célula, llamadas mitocondrias, están dispersas a lo largo de los axones largos y delgados de las neuronas para proporcionar a todas las partes de la célula un suministro constante de energía. A medida que las neuronas crecen, también lo hace la cantidad de mitocondrias, según el nuevo estudio.

Creamos nuevas neuronas en el útero y este proceso continúa después del nacimiento. Incluso algunas áreas del cerebro adulto continúan produciendo nuevas neuronas a lo largo de la vida. “Suponemos que el cambio metabólico que describimos en este nuevo estudio ocurre cada vez que una célula progenitora se convierte en una neurona”, dice el primer autor del estudio, Xinde Zheng, investigador asociado de Salk.

Las células que finalmente se convierten en neuronas utilizan inicialmente una vía llamada glucólisis, que es un importante proceso de producción de energía que tiene lugar en el citoplasma de la célula y convierte la glucosa en energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP). En algún momento, sin embargo, las células cambian a una vía más eficiente llamada fosforilación oxidativa, un proceso que usa oxígeno para producir ATP y ocurre dentro de las mitocondrias.

Hunter, Zheng, Leah Boyer de Salk y sus colegas estudiaron previamente una rara enfermedad metabólica llamada síndrome de Leigh y trabajo publicado recientemente que muestra que se produce menos ATP en las neuronas afectadas. En el proceso de comprender esa enfermedad, necesitaban recrearla en un plato, utilizando células con mutaciones en el ADN contenido dentro de las mitocondrias. Pero el equipo se dio cuenta de que no se entendía bien cómo las células que se dividen normalmente generan energía mientras se dividen y se diferencian en nuevos tipos de células.

En el nuevo estudio, el equipo de Hunter encontró que cuando una célula precursora de una neurona se convierte en una neurona, los genes que codifican enzimas metabólicas clave utilizadas en la glucólisis interrumpen su expresión. Esos cambios funcionan de la mano para detener la glucólisis. Mientras tanto, los reguladores clave de la fosforilación oxidativa están aumentando.

Lo más sorprendente es que las neuronas en desarrollo deben cerrar por completo la glucólisis, dice Hunter. Cuando los investigadores evitaron que eso sucediera, las neuronas murieron rápidamente.

"Este es el primer análisis exhaustivo de los cambios metabólicos durante la diferenciación neuronal, y la sorprendente dependencia de las neuronas en la fosforilación oxidativa como única fuente de energía tiene implicaciones claras para la vulnerabilidad neuronal con la edad", dice el co-investigador principal. Calibrador oxidado, profesor en el Laboratorio de Genética de Salk y titular de la Cátedra Vi and John Adler para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad.

El grupo planea observar más de cerca cómo se controlan los genes metabólicos en las células en desarrollo. También planean estudiar las neuronas que albergan defectos de energía asociados con enfermedades, como la enfermedad de Parkinson, y diferentes tipos de neuronas para comparar diferencias más finas en el metabolismo.

Otros autores del estudio son Mingji Jin, Jerome Mertens, Yongsung Kim, Li Ma, Li Ma y Michael Hamm, todos del Instituto Salk.

La investigación fue apoyada por el Los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación benéfica G. Harold y Leila Y. Mathers, la Fundación JPB, la Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, Annette Merle-Smith, la Instituto de California para la medicina regenerativa, y la Centro Helmsley de Medicina Genómica.