Nuevo método predice quién responderá a
terapia de litio

Nuevo método predice quién responderá a la terapia con litio

Los científicos de Salk desarrollan una herramienta para medir el éxito del tratamiento preferido para el trastorno bipolar

LA JOLLA—Para aproximadamente un tercio de las personas diagnosticadas con trastorno bipolar, el litio es un fármaco milagroso que trata eficazmente tanto la manía como la depresión. Pero una vez que se diagnostica a alguien, puede tomar hasta un año saber si esa persona estará entre el 30 por ciento que responde al litio o el 70 por ciento que no.

Ahora, los científicos del Instituto Salk informan una forma de predecir, con un 92 por ciento de precisión, si una persona con trastorno bipolar responderá al litio. El trabajo, que apareció en línea en Molecular Psychiatry el 28 de febrero de 2017, valida el descubrimiento del laboratorio de 2015 de una base celular para el trastorno y podría beneficiar no solo a quienes responderán al litio, sino también a la gran mayoría que no lo hará, evitándoles un tratamiento ineficaz.

"Lo que destaca de este sistema es que no es necesario utilizar 500 o 600 células de varios pacientes", dice Calibrador oxidado, profesor en el Laboratorio de Genética de Salk y autor principal del nuevo trabajo. "Cinco células de un paciente son suficientes para definir si alguien responde o no al litio".

Más de cinco millones de estadounidenses sufren de trastorno bipolar, una condición psiquiátrica progresiva que, si no se trata, pone a quienes la padecen en un alto riesgo de suicidio. El litio es el fármaco preferido para tratar el trastorno, pero no está claro por qué funciona para algunas personas y no para otras. El avance anterior del equipo de Gage, publicado en Naturaleza el 28 de octubre de 2015, sugirió una razón, revelando que las neuronas de las personas con trastorno bipolar se estimulan más fácilmente, disparando impulsos eléctricos más rápidamente que las neuronas de las personas sin el trastorno. El equipo descubrió que mantener las neuronas de algunas personas en un medio infundido con litio calmó esta hiperexcitabilidad.

“En 2015 descubrimos que las células cerebrales de las personas con trastorno bipolar son más sensibles a los estímulos que las de otras personas”, dice Gage. “Desde entonces, hemos podido caracterizar esa sensibilidad con mayor detalle y discernir patrones claros en las neuronas de los pacientes bipolares que nos permiten predecir quién responderá al litio y quién no”.

El nuevo estudio buscó comprender mejor por qué, a pesar de una hiperactividad aparentemente equivalente, las neuronas de algunos pacientes bipolares responden al litio mientras que las de otros no. Esta vez, en lugar de utilizar células de la piel, el equipo reprogramó linfocitos (células inmunitarias) de seis pacientes bipolares completamente nuevos, algunos de los cuales se sabe que responden al litio. El equipo encontró la misma hiperexcitabilidad en las neuronas derivadas de linfocitos, validando sus resultados anteriores.

“Pero luego comenzamos a ver algo más”, dice Shani Stern, investigadora asociada de Salk y coautora principal del nuevo artículo. "Aunque tanto los que responden como los que no responden producen más impulsos eléctricos y actividad espontánea, cuando observamos las propiedades electrofisiológicas, los dos grupos son muy diferentes entre sí".

El equipo de Salk caracterizó los patrones de activación eléctrica de las líneas neuronales de los seis pacientes, midiendo la altura de los picos, el ancho de los picos, el umbral para provocar una reacción y otras cualidades. Los patrones generales fueron notablemente diferentes en los que respondieron frente a los que no respondieron.

“Este trabajo fue emocionante porque replicamos el hallazgo anterior de hiperexcitabilidad neuronal en neuronas derivadas de una nueva cohorte de pacientes diagnosticados por un psiquiatra diferente, lo que confirma la solidez de esta característica y su uso potencial para el desarrollo de fármacos”, dice Renata Santos, co- primer autor y colaborador de investigación de Salk.

Preguntándose si las diferencias podrían ser predictivas, el equipo entrenó un programa de computadora para reconocer las variaciones entre los perfiles de respondedores y no respondedores utilizando los patrones de disparo de 450 neuronas en total durante seis rondas de entrenamiento independientes. En cada ronda, comenzaron de nuevo con las neuronas de cinco de los pacientes para entrenar el sistema. Luego probaron el sistema con las neuronas del sexto paciente, cuyo estado de litio era conocido por el equipo pero no por el programa. Repitieron el proceso cinco veces más, lo que les permitió construir esencialmente seis modelos independientes. Cada modelo se entrenó con los datos de cinco de los seis pacientes, dejando a un paciente diferente fuera de los datos de entrenamiento cada vez y luego dejando que el modelo clasificara a este paciente restante como respondedor o no respondedor. Usando los patrones de activación de solo cinco de las neuronas de cualquier paciente, el sistema identificó a la persona como respondedora o no respondedora con un 92 por ciento de precisión.

“Estos estudios basados ​​en células madre son técnicamente desafiantes, además de requerir mucha mano de obra y recursos. Como resultado, muchos de los estudios publicados hasta ahora describen sólo dos o tres líneas de células madre de pacientes”, dice David Panchision, quien supervisa el programa del Grupo Nacional Cooperativo de Investigación de Células Reprogramadas (NCRCRG) del NIMH, que apoyó este trabajo. "El hecho de que el grupo de Gage pueda replicar la característica de hiperexcitabilidad en las neuronas de otros pacientes con trastorno bipolar es muy importante. Se necesitan hallazgos como estos para utilizar estas células para desarrollar nuevos medicamentos para tratar enfermedades mentales".

El equipo dice que su método podría aplicarse a linfocitos tomados de muestras de sangre de pacientes bipolares, para averiguar si individuos específicos serían buenos candidatos para la terapia con litio.

“La replicación de los resultados científicos no es muy sexy, pero es crucial”, dice Gage. “Cuando diferentes científicos pueden obtener los mismos resultados en diferentes células de diferentes pacientes, podemos tener más confianza de que realmente estamos ante algo que será beneficioso para los pacientes”.

Otros autores incluyeron a MC Marchetto y APD Mendes de Salk, GA Rouleau de McGill University, S. Biesmans y AG Bang de Instituto de descubrimiento médico de Sanford Burnham Prebys, QW Wang y J. Yao de La Universidad de Tsinghua, P. Charnay de Ecole Normale Supérieure, y M. Alda de La Universidad de Dalhousie.

El trabajo fue financiado por la Fundación Familia Viterbi de la Fundación de la Comunidad Judía, San Diego; Janssen Pharmaceuticals; El Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR); La Fundación de la Familia Paul G. Allen; Bob y Mary Jane Engman; La Fundación Benéfica Leona M. y Harry B. Helmsley; Annette C. Merle-Smith; a Los Institutos Nacionales de Salud subvención R01 (MH095741); Instituto Nacional de Salud Mental Acuerdo Cooperativo Número U19MH106434 y Fundación G. Harold y Leila Y. Mathers.