Nuevas pistas de por qué el tratamiento estándar de oro para el trastorno bipolar no funciona para la mayoría de los pacientes

Nuevas pistas de por qué el tratamiento estándar de oro para el trastorno bipolar no funciona para la mayoría de los pacientes

Los investigadores de Salk encuentran que la disminución de la activación del gen llamado LEF1 es más común en las neuronas de las personas con trastorno bipolar que no responden al litio, lo que apunta a un nuevo tratamiento potencial

LA JOLLA—El litio se considera el estándar de oro para tratar el trastorno bipolar (BD), pero casi el 70 por ciento de las personas con BD no responden a él. Esto los deja en riesgo de sufrir cambios de humor debilitantes y potencialmente mortales. Los investigadores del Instituto Salk han descubierto que el culpable puede estar en la actividad genética, o en la falta de ella.

Un nuevo estudio dirigido por el profesor y presidente de Salk Calibrador oxidado, que publicó en la revista Molecular Psychiatry el 4 de enero de 2021, muestra que la disminución de la activación de un gen llamado LEF1 interrumpe la función neuronal ordinaria y promueve la hiperexcitabilidad en las células cerebrales, un sello distintivo de BD. El trabajo podría dar como resultado un nuevo objetivo farmacológico para BD, así como un biomarcador para la falta de respuesta al litio.

“Solo un tercio de los pacientes responde al litio con la desaparición de los síntomas”, dice Renata Santos, coautora del estudio y colaboradora de investigación de Salk. “Estábamos interesados ​​en los mecanismos moleculares detrás de la resistencia al litio, lo que bloqueaba el tratamiento con litio en los que no respondían. Encontramos que LEF1 era deficiente en neuronas derivadas de no respondedores. Estábamos emocionados de ver que era posible aumentar LEF1 y sus genes dependientes, convirtiéndolo en un nuevo objetivo para la intervención terapéutica en BD".

El estudio se basa en el equipo hallazgos anteriores, que informó que las neuronas de las personas con BD que no responden al litio son más grandes, se disparan de manera diferente (se estimulan más fácilmente o son hiperexcitables) y tienen un mayor flujo de potasio.

Los sujetos en el estudio actual del equipo incluyeron respondedores al litio, no respondedores y personas sin BD (controles). Utilizando métodos de células madre, los investigadores cultivaron neuronas a partir de las células sanguíneas de los sujetos y compararon la disposición genética y el comportamiento de las neuronas de los tres grupos.

Analizaron muchos genes en todos los ámbitos, pero LEF1 se destacó como uno de los más diferentes en los que no respondieron. Normalmente, LEF1 juega un papel decisivo en la función neuronal al emparejarse con otra proteína llamada beta-catenina. El emparejamiento normalmente activa otros genes que regulan el nivel de actividad en la neurona. En las neuronas de control o de respuesta, el litio permite que la beta-catenina se empareje con LEF1. Pero en los que no responden, el litio es ineficaz porque los niveles de LEF1 son demasiado bajos para que se produzca el emparejamiento, por lo que no hay regulación de la actividad celular. 

Cuando el equipo administró ácido valproico, un tratamiento que se usa a menudo para los que no responden, las mediciones mostraron niveles elevados de LEF1 y la activación de otros genes relevantes. Y cuando el equipo silenció el gen LEF1 en las neuronas de control, encontraron que los genes relacionados no estaban activados. Juntos, estos resultados indican el papel fundamental que desempeña LEF1 en el control de la hiperexcitabilidad neuronal.

"Cuando silenciamos el gen LEF1, las neuronas se volvieron hiperexcitables", dice Shani Stern, coautora del estudio y científica visitante de Salk. “Y cuando usamos ácido valproico, la expresión de LEF1 aumentó y redujimos la hiperexcitabilidad. Eso muestra que existe una relación causal, y es por eso que creemos que LEF1 puede ser un posible objetivo para la terapia con medicamentos”.

LEF1 también puede ayudar a los investigadores a desarrollar una prueba de detección para la capacidad de respuesta. Actualmente, los médicos solo pueden determinar si un paciente responde al litio mediante la administración de un curso completo de tratamiento, lo que podría llevar un año. Ahora, la actividad tenue de LEF1 puede ser un indicador de que un paciente no responderá al litio, lo que permite una forma más rápida y eficiente de abordar la terapia.

Los miembros del equipo ya contemplan los próximos pasos. Estos incluyen observar otros tipos de células, como los astrocitos y las neuronas GABAérgicas, para comprender la red neuronal bipolar en su conjunto; identificar otros genes que podrían ser beneficiosos para los que no responden; y encontrar otras drogas que puedan activar LEF1.

“LEF1 funciona de varias maneras en diferentes partes del cuerpo, por lo que no se puede encender en todas partes”, dice Carol Marchetto, coautora de correspondencia y colaboradora de investigación de Salk. "Desea ser más específico, ya sea activando LEF1 de forma específica o activando genes posteriores que son relevantes para la falta de respuesta al litio".

Otros autores del estudio fueron Sara B. Linker, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Vipula Racha, Yeni Kim, Maxim N. Shokhirev y Galina Erikson de Salk; John R. Kelsoe de la Universidad de California en San Diego; Anne G. Bang del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys; y M. Alda de la Universidad de Dalhousie.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Chapman y Helmsley Charitable Trust, el Instituto Nacional del Cáncer, los Grupos Cooperativos Nacionales de Investigación de Células Reprogramadas, la Fundación JPB, Annette C. Merle-Smith, Robert and Mary Jane Engman Foundation, y la financiación del programa de liderazgo Zuckerman STEM.

DOI: 10.1038/s41380-020-00981-3