11 de noviembre.
LA JOLLA, CA—Un esfuerzo de colaboración entre investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos y la Universidad de California, San Diego, utilizó con éxito células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPS) derivadas de pacientes con síndrome de Rett para replicar el autismo en el laboratorio y estudiar la patogenia molecular de la enfermedad.
Las neuronas generadas a partir de las células Rett-iPS forman menos sinapsis, los puntos especializados de transmisión de señales entre las células cerebrales. Las sinapsis se muestran en rojo y las dendritas, que funcionan como receptores de señales, se muestran en verde.
Imagen: Cortesía de la Dra. Carol Marchetto, Instituto Salk de Estudios Biológicos.
Sus hallazgos, publicados en la edición del 12 de noviembre de 2010 de Celular, reveló defectos celulares específicos de la enfermedad, como menos conexiones funcionales entre las neuronas Rett, y demostró que estos síntomas son reversibles, aumentando la esperanza de que, algún día, el autismo se convierta en una condición tratable.
"La enfermedad mental y, en particular, el autismo aún conllevan el estigma de la mala crianza", dice la autora principal Alysson Muotri, Ph.D., profesora asistente en el Departamento de Medicina Molecular y Celular de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. “Mostramos muy claramente que el autismo es una enfermedad biológica causada por un defecto del desarrollo que afecta directamente a las células cerebrales”.
El síndrome de Rett es el más discapacitante físicamente de los trastornos del espectro autista. Los síntomas del síndrome de Rett, que afectan principalmente a las niñas, a menudo se manifiestan justo después de que han aprendido a caminar y decir algunas palabras. Luego, el desarrollo aparentemente normal se ralentiza y, finalmente, los bebés retroceden, pierden el habla y las habilidades motoras, desarrollan movimientos estereotípicos y características autistas.
Casi todos los casos de la enfermedad son causados por una sola mutación en el gen MeCP2, que está involucrado en la regulación de la expresión génica global, lo que lleva a una serie de síntomas que pueden variar ampliamente en su gravedad.
"El síndrome de Rett a veces se considera una 'piedra de Rosetta' que puede ayudarnos a comprender otros trastornos neurológicos del desarrollo, ya que comparte vínculos genéticos con otras afecciones como el autismo y la esquizofrenia", dice la primera autora Carol Marchetto, Ph.D., investigadora postdoctoral. en el Laboratorio de Genética del Instituto Salk.
En el pasado, los científicos se limitaban a estudiar los cerebros de las personas con trastornos del espectro autista a través de tecnologías de imágenes o tejidos cerebrales post mortem. Ahora, la capacidad de obtener células iPS de las células de la piel de los pacientes, que pueden estimularse para convertirse en el tipo de célula dañada por la enfermedad, brinda a los científicos una visión sin precedentes del autismo.
"Es bastante sorprendente que podamos recapitular una enfermedad psiquiátrica en una placa de Petri", dice el autor principal. fred gage, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Genética de Salk y titular de la Cátedra Vi and John Adler para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad. “Poder estudiar las neuronas Rett en un plato nos permite identificar alteraciones sutiles en la funcionalidad del circuito neuronal a las que nunca antes tuvimos acceso”.
Marchetto comenzó con biopsias de piel tomadas de cuatro pacientes que portaban cuatro mutaciones diferentes en el gen MeCP2 y un control sano. Al exponer las células de la piel a cuatro factores de reprogramación, hizo retroceder el reloj, provocando que las células parecieran y actuaran como células madre embrionarias. Conocidas en este punto como células madre pluripotentes inducidas, las células derivadas de Rett eran indistinguibles de sus contrapartes normales.
Las células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPS) derivadas de pacientes con síndrome de Rett permiten a los investigadores replicar el autismo en el laboratorio y estudiar la patogénesis molecular de la enfermedad.
Ilustración: Cortesía de Jamie Simon, Instituto Salk de Estudios Biológicos
Fue solo después de que convenció pacientemente a las células iPS para que se convirtieran en neuronas completamente funcionales, un proceso que puede llevar varios meses, que pudo discernir las diferencias entre los dos. Las neuronas que portaban las mutaciones MeCP2 tenían cuerpos celulares más pequeños, un número reducido de sinapsis y espinas dendríticas, estructuras especializadas que permiten la comunicación célula-célula, así como defectos electrofísicos, lo que indica que las cosas empiezan a salir mal al principio del desarrollo.
Dado que el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), una hormona que, entre otras cosas, tiene un papel en la regulación del crecimiento celular y el desarrollo neuronal, pudo revertir algunos de los síntomas del síndrome de Rett en un modelo de enfermedad en ratones. los investigadores de Salk probaron si IGF-1 podría restaurar la función adecuada de las neuronas Rett humanas cultivadas.
“El tratamiento con IGF-1 aumentó el número de sinapsis y espinas, revirtiendo el fenotipo neuronal más cerca de lo normal”, dice Gage. "Esto sugiere que el fenotipo autista no es permanente y podría ser, al menos parcialmente, reversible".
Muotri está particularmente entusiasmado con la perspectiva de encontrar un tratamiento farmacológico para el síndrome de Rett y otras formas de autismo: “Ahora sabemos que podemos usar células iPS específicas de la enfermedad para recrear trastornos mentales y comenzar a buscar nuevos medicamentos basados en defectos moleculares medibles. ”
Los investigadores que también contribuyeron al trabajo incluyen a Cassiano Carromeu y Allan Acab en el Departamento de Pediatría/Medicina Celular y Molecular de la Universidad de California, San Diego, Diana Yu y Yangling Mu en el Laboratorio de Genética del Instituto Salk de Estudios Biológicos, Gene Yeo en la Facultad de Medicina de la Universidad de California, San Diego, así como Gong Chen en el Departamento de Biología de la Universidad Estatal de Pensilvania.
Este trabajo fue apoyado por el Premio al Investigador Joven de la Fundación Emerald, los Institutos Nacionales de Salud a través del Programa de Premios para Nuevos Innovadores del Director de los NIH, el Instituto de Medicina Regenerativa de California, el Fondo Lookout y la Fundación Picower.
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