Febrero 19, 2020
Los investigadores de Salk también encuentran diferencias adicionales entre las neuronas de las personas con trastorno bipolar que responden al litio y las que no.
Los investigadores de Salk también encuentran diferencias adicionales entre las neuronas de las personas con trastorno bipolar que responden al litio y las que no.
LA JOLLA—Las personas con trastorno bipolar experimentan cambios drásticos en el estado de ánimo, oscilando entre períodos a menudo debilitantes de manía y depresión. Si bien un tercio de las personas con trastorno bipolar pueden tratarse con éxito con el fármaco litio, la mayoría de los pacientes luchan por encontrar opciones de tratamiento que funcionen.
Ahora, un nuevo y amplio conjunto de hallazgos de los investigadores de Salk revela detalles previamente desconocidos que explican por qué algunas neuronas en pacientes bipolares oscilan entre estar demasiado o poco excitadas. En dos artículos publicados en la revista Psiquiatría Biológica in Febrero 2020 y Octubre 2019, los investigadores de Salk utilizaron técnicas experimentales y computacionales para describir cómo las variaciones en las corrientes de potasio y sodio en las células cerebrales de las personas con trastorno bipolar pueden ayudar a explicar mejor por qué algunos pacientes responden al litio y otros no.
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Crédito: Instituto Salk
"Este es un progreso emocionante hacia la comprensión de los mecanismos celulares que causan el trastorno bipolar", dice el profesor Salk. Calibrador oxidado, autor principal del estudio y presidente del Instituto. “También nos acerca un paso más a poder desarrollar nuevas terapias para tratar el trastorno”.
en 2015, Gage y sus colegas descubrieron por primera vez las diferencias iniciales entre las células cerebrales de los pacientes que responden al litio y los que no. En ambos casos, las neuronas de la región de la circunvolución dentada (DG) del cerebro eran hiperexcitables, más fáciles de estimular, en comparación con las neuronas DG de personas sin trastorno bipolar. Pero cuando se expuso al litio, solo las células de los que se sabía que respondían al litio fueron calmadas por la droga.
En la nueva investigación, el equipo de Gage, que tenía curiosidad por saber si los resultados eran ciertos en diferentes áreas del cerebro, realizó experimentos similares pero con sondeos más profundos y utilizando un tipo diferente de neurona que antes. Hicieron crecer las neuronas, llamadas neuronas piramidales CA3, de seis personas con trastorno bipolar, tres de las cuales respondieron al litio.
Mientras que en estudios anteriores las neuronas DG de todos los pacientes bipolares estaban hiperexcitables, en el nuevo estudio, solo las neuronas CA3 de los que respondieron al litio estaban hiperexcitables todo el tiempo.
“Las neuronas eran muy diferentes entre los que respondieron y los que no respondieron”, dice Shani Stern, investigadora asociada de Salk, primera autora de ambos artículos. “Es casi como si fueran dos enfermedades diferentes”.
Al estudiar más de cerca las neuronas CA3 de los que respondieron al litio, el equipo descubrió que estas células tenían un número de canales de potasio más alto de lo habitual, así como corrientes de potasio más fuertes a través de estos canales. Los científicos demostraron que el aumento de las corrientes de potasio era responsable de la hiperactividad de las neuronas CA3: cuando expusieron las células a un bloqueador de los canales de potasio, la hiperactividad desapareció. Curiosamente, cuando expusieron las células al litio, el fármaco no solo revirtió la hiperactividad, sino que al mismo tiempo redujo las corrientes de potasio.
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Crédito: Instituto Salk
Además, el equipo observó inicialmente que las neuronas CA3 de los no respondedores al litio, en promedio, tenían una excitabilidad normal. Pero cuando observaron más de cerca las células individuales a lo largo del tiempo, encontraron una historia diferente.
“Había días en los que medía las células y todo el grupo estaba hiperexcitado, y otros días todos estaban hipoexcitables”, dice Stern. “Y luego había momentos en que las células se dividían; algunos serían muy hiperexcitables y otros muy hipoexcitables”.
Para comprender mejor qué estaba causando estas fluctuaciones, los investigadores diseñaron una simulación computacional de la actividad de las neuronas CA3. La simulación por computadora reveló que las reducciones drásticas en las corrientes de sodio y un aumento en la amplitud de las corrientes de potasio podrían conducir al mismo tipo de inestabilidad neuronal en las neuronas CA3, lo que explica tanto la hiperexcitabilidad como la hipoexcitabilidad. Cuando los investigadores expusieron las neuronas CA3 de los no respondedores a los bloqueadores de los canales de potasio, su excitabilidad se acercó más a los niveles de control. Los hallazgos reforzaron el caso de que las corrientes de potasio desempeñan un papel en el trastorno bipolar, tanto en los que responden como en los que no responden al litio, y pueden ayudar a los investigadores a comprender cómo dirigir mejor los medicamentos.
El equipo está planeando estudios adicionales sobre lo que les sucede a las grandes redes de neuronas cuando alternan entre fases hiperexcitables e hipoexcitables para comprender si estos cambios pueden estar impulsando los estados de ánimo maníacos y depresivos que se observan en el trastorno bipolar.
Otros investigadores de los artículos fueron Anindita Sarkar, Dekel Galor, Tchelet Stern, Arianna Mei, Yam Stern, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Renata Santos, Maria C. Marchetto, Gabriela Goldberg, Thao Nguyen y Yongsung Kim de Salk; Guy Rouleau de la Universidad McGill; Anne Bang del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys; y Martin Alda de la Universidad de Dalhousie.
El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por el Instituto Nacional del Cáncer, los Institutos Nacionales de Salud, los Grupos Cooperativos Nacionales de Investigación de Células Reprogramadas, Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Fundación JPB, Annette C. Merle-Smith, la Fundación Robert y Mary Jane Engman y los Institutos Canadienses de Salud.
Informacion de publicacion
Revista
Psiquiatría Biológica
Título
Mecanismos subyacentes a la hiperexcitabilidad de CA3 y neuronas del hipocampo del giro dentado derivadas de pacientes con trastorno bipolar.
Escritores
Shani Stern, Anindita Sarkar, Tchelet Stern, Arianna Mei, Ana PD Mendes, Yam Stern, Gabriela Goldberg, Dekel Galor, Thao Nguyen, Lynne Randolph-Moore, Yongsung Kim, Guy Rouleau, Anne Bang, Martin Alda, Renata Santos, Maria C Marchetto, Fred H. Gage
DOI
10.1016 / j.biopsych.2019.09.018
Revista
Psiquiatría Biológica
Título
Una inestabilidad fisiológica que se muestra en las neuronas del hipocampo derivadas de pacientes con trastorno bipolar que no responden al litio
Escritores
Shani Stern, Anindita Sarkar, Dekel Galor, Tchelet Stern, Arianna Mei, Yam Stern, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Guy Rouleau, Anne Bang, Renata Santos, Martin Alda, Maria C. Marchetto, Fred H. Gage
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