La producción de energía deteriorada puede explicar por qué el cerebro es susceptible a enfermedades relacionadas con la edad

La producción de energía deteriorada puede explicar por qué el cerebro es susceptible a enfermedades relacionadas con la edad

Al estudiar las neuronas generadas directamente a partir de las células de la piel, los investigadores de Salk demostraron el impacto de las mitocondrias envejecidas en las células del cerebro.

LA JOLLA—La producción de energía defectuosa en las neuronas viejas podría explicar por qué nuestros cerebros son tan propensos a las enfermedades relacionadas con la edad. Los investigadores de Salk utilizaron un nuevo método para descubrir que las células de personas mayores tenían mitocondrias dañadas, las centrales eléctricas de las células, y una producción de energía reducida. Una mejor comprensión de los efectos del envejecimiento en las mitocondrias podría revelar más sobre el vínculo entre la disfunción mitocondrial y las enfermedades cerebrales relacionadas con la edad, como el Alzheimer y el Parkinson. La obra apareció en Cell Reports de mayo 29, 2018.

"La mayoría de los otros métodos usan estrés químico en las células para simular el envejecimiento", dice el autor principal. Calibrador oxidado, profesor en el Laboratorio de Genética de Salk y en la Cátedra Vi and John Adler para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad. “Nuestro sistema tiene la ventaja de mostrar lo que sucede con las mitocondrias que envejecen naturalmente, dentro del cuerpo humano”.

Las mitocondrias, pequeñas estructuras que se encuentran dentro de las células, son responsables de convertir nuestros alimentos en energía química que nuestras células pueden usar. Los defectos en los genes mitocondriales pueden causar enfermedades, pero los investigadores también saben que las mitocondrias se vuelven menos eficientes con el envejecimiento y pueden provocar trastornos relacionados con la edad.

Anteriormente, el laboratorio de Gage desarrolló un método para convertir directamente las células de la piel en neuronas (llamadas neuronas inducidas, o iNs). La mayoría de los métodos para crear neuronas a partir de células de pacientes se basan en un paso intermedio de células madre (creando lo que se llama células madre pluripotentes inducidas), que restablece los marcadores celulares del envejecimiento. Pero el iN del laboratorio Gage retuvo signos de envejecimiento, incluidos cambios en la actividad genética y los núcleos de las células, informó el equipo en 2015.

En el nuevo trabajo, los investigadores preguntaron si las mitocondrias en las células también retenían las características del envejecimiento durante el proceso de conversión iN. Usando células de piel recolectadas de humanos con edades comprendidas entre 0 y 89 años, el equipo creó iN de cada donante y luego utilizó una variedad de métodos para estudiar las mitocondrias de cada conjunto de células.

Las mitocondrias en las células de la piel aisladas de cada persona mostraron pocos cambios relacionados con la edad. Sin embargo, una vez que las células se convirtieron directamente en neuronas, las mitocondrias de donantes mayores fueron significativamente diferentes. Los genes mitocondriales relacionados con la generación de energía se apagaron y las mitocondrias eran menos densas, más fragmentadas y generaban menos energía.

“Prácticamente todas las áreas que analizamos (funcionales, genéticas y morfológicas) tenían defectos”, dice Jerome Mertens, científico del personal de Salk y coautor correspondiente del nuevo artículo.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que la razón por la cual las mitocondrias de iNs se vieron más afectadas por el envejecimiento que las mitocondrias de las células de la piel fue que las neuronas dependen más de las mitocondrias para satisfacer sus necesidades energéticas. “Si tiene un automóvil viejo con un motor averiado que se encuentra en su garaje todos los días, no importa”, dice Mertens. “Pero si viaja con ese automóvil, el motor se convierte en un gran problema”.

El hallazgo muestra cómo el envejecimiento puede afectar a los órganos de manera diferente en todo el cuerpo.

A continuación, los investigadores quieren comenzar a aplicar su método para estudiar enfermedades relacionadas con la edad, como el Alzheimer y el Parkinson. En el pasado, los defectos mitocondriales han estado implicados en estas enfermedades. Al recolectar células de la piel de los pacientes y crear iN, el equipo puede observar cómo las mitocondrias neuronales de los pacientes con esas enfermedades son diferentes de las mitocondrias neuronales de las personas mayores no afectadas.

"No hay otro in vitro modelo neuronal humano para estudiar el envejecimiento”, dice Yongsung Kim, investigador asociado y primer autor del artículo. “Entonces, la gran conclusión de nuestro artículo es que desarrollamos una herramienta que nos permite estudiar el envejecimiento neurológico y las enfermedades relacionadas con la edad”.

Otros investigadores del estudio fueron Xinde Zheng, Zoya Ansari, Mark Bunnell, Joseph Herdy, Larissa Traxler, Hyungjun Lee, Apua Paquola, Chrysanthi Blithikioti, Manching Ku, Andres Paucar, Baptiste Jaeger, Son Pham, Leah Boyer, Benjamin Campbell y Tony Hunter. del Instituto Salk; Johannes Schlachetzki y Jürgen Winkler de la Universidad Friedrich-Alexander Erlangen-Nurnberg; Frank Edenhofer de la Universidad Leopold-Franzens de Innsbruck; y Christopher Glass de la Universidad de California en San Diego.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones de la Fundación de la Familia Paul G. Allen, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el Fondo de Ciencias de Austria, el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Shiley-Marcos, la Fundación JPB, el Centro de Investigación del Envejecimiento de la Fundación Glenn , la Federación Estadounidense para la Investigación del Envejecimiento, Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, Annette Merle-Smith y la Fundación Mathers, el Instituto de Medicina Regenerativa de California, la Fundación Benéfica G. Harold y Leila Y. Mathers, un NARSAD Beca para jóvenes investigadores de la Brain & Behavior Research Foundation y el National Cancer Institute.