El deterioro de las neuronas es fuente de inflamación del cerebro humano en la enfermedad de Alzheimer

El deterioro de las neuronas es fuente de inflamación del cerebro humano en la enfermedad de Alzheimer

Una terapia administrada a neuronas derivadas de pacientes en el laboratorio puede eliminar las células en deterioro, lo que tiene consecuencias positivas para las células sanas restantes.

LA JOLLA—A pesar de décadas de investigación, la enfermedad de Alzheimer sigue siendo una demencia debilitante y eventualmente fatal sin opciones de tratamiento efectivas. Más del 95 por ciento de los casos de enfermedad de Alzheimer no tienen un origen conocido. Ahora, los científicos del Instituto Salk han descubierto que las neuronas de las personas con la enfermedad de Alzheimer muestran un deterioro y se someten a un proceso de estrés en la vejez llamado senescencia. Estas neuronas tienen una pérdida de actividad funcional, metabolismo alterado y aumento de la inflamación cerebral.

Los investigadores también descubrieron que dirigirse a las neuronas deterioradas con terapias podría ser una estrategia eficaz para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos fueron publicados en línea en Cell Stem Cell de diciembre 1, 2022.

"Nuestro estudio demuestra claramente que estas células que no se replican están pasando por el proceso de deterioro de la senescencia y que está directamente relacionado con la neuroinflamación y la enfermedad de Alzheimer", dice el coautor y profesor. Calibrador oxidado, presidente del Instituto Salk y titular de la Cátedra Vi and John Adler para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad.

A medida que las células envejecen, pueden sufrir senescencia celular, lo que contribuye a la disfunción tisular y a los trastornos relacionados con la edad. También se cree que la senescencia desempeña un papel en el estrés celular, el daño molecular y el inicio del cáncer. Sin embargo, los científicos creían anteriormente que la senescencia se producía principalmente en las células en división, no en las neuronas. Poco se sabía sobre el estado de senescencia de las neuronas humanas envejecidas.

En este estudio, Gage y su equipo tomaron muestras de piel de personas con enfermedad de Alzheimer y convirtieron esas células directamente en neuronas en el laboratorio. Probaron estas neuronas para ver si experimentan senescencia y examinaron los mecanismos involucrados en el proceso. También exploraron los marcadores de senescencia y la expresión génica de cerebros post mortem de 20 personas con enfermedad de Alzheimer y controles sanos emparejados. Esto permitió al equipo confirmar que los resultados del laboratorio eran ciertos en el tejido cerebral humano real.

El equipo de Gage descubrió que las neuronas senescentes son una fuente de la inflamación cerebral en la vejez que se observa en la enfermedad de Alzheimer. A medida que las neuronas se deterioran, liberan factores inflamatorios que desencadenan una cascada de inflamación cerebral y hacen que otras células cerebrales se vuelvan locas. Además, el gen KRAS, comúnmente implicado en el cáncer, podría activar la respuesta senescente.

“Los científicos normalmente no validan sus resultados de laboratorio en tejido cerebral humano. El hecho de que nuestros hallazgos fueran consistentes en ambos entornos respalda nuestros resultados de que estas neuronas senescentes realmente tienen una respuesta inflamatoria robusta que afecta significativamente al cerebro”, dice el primer autor Joseph Herdy, estudiante graduado en el laboratorio de Gage.

Los autores señalan que las consecuencias de incluso una pequeña cantidad de neuronas senescentes en el cerebro que envejece podrían tener un impacto significativo en la función cerebral. Esto se debe a que una sola neurona puede hacer más de 1,000 conexiones con otras neuronas, lo que afecta el sistema de comunicación del cerebro.

Además de estos hallazgos, los autores también administraron un terapéutico (un cóctel de Dasatinib + Quercetina) a las neuronas del paciente en un plato. Ambos medicamentos se usan para eliminar las células senescentes del cuerpo en condiciones como la osteoartritis, por lo que los autores querían ver si también eran efectivos en las células senescentes del sistema nervioso central. Descubrieron que el cóctel de drogas reducía el número de neuronas senescentes a niveles normales. Dirigirse a las células senescentes podría ser un enfoque útil para frenar la neuroinflamación y la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores dicen que es importante tener en cuenta que el cóctel terapéutico que se probó en este estudio normalmente no puede ingresar al cerebro. Sin embargo, existen medicamentos conocidos que pueden cruzar la barrera hematoencefálica que probablemente actúan de manera similar y, posiblemente, podrían usarse como una opción de tratamiento en el futuro.

Todavía se necesita realizar más trabajo sobre cómo las neuronas senescentes conducen a la enfermedad de Alzheimer, así como las consecuencias de eliminar estas neuronas del cerebro. En el futuro, los autores planean probar algunos de los medicamentos que pueden ingresar al cerebro para ver cómo afectan las neuronas senescentes. También explorarán los mecanismos impulsores de la senescencia y verán si ciertas regiones del cerebro son más propensas a este deterioro que otras.

Otros autores incluyeron a Ravi Agarwal, Lukas Karbacher, Dina Zangwill y Jerome Mertens de Salk; Johannes Schlachetzki, Doug Galasko y Christopher Glass de UC San Diego; y Larissa Traxler y Lena Boehnke de la Leopold-Franzens-University Innsbruck en Austria.

El trabajo fue financiado por la Fundación BrightFocus; Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (AG056306, AG05611, AG057706, K99-AG056679 y AG072502); la Unión Europea (ERC-STG-2019-852086 y H2020-MSCA-IF-2017-797205); la Fundación Chen; el Fondo de Ciencias de Austria (FWF-I5057); el Grupo de Fronteras Paul G. Allen (#19PABHI34610000); la Fundación Gracia; la Fundación JPB; Annette C. Merle-Smith; Lynn y Edward Streim, y Ray and Dagmar Dolby Family Fund; la Fundación de Investigación de la Vía Láctea; la Fundación de la Familia Paul G. Allen; la Academia Stichting ASC; el Instituto de Medicina Regenerativa de California (RT2-01927); el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Shiley-Marcos (ADRC; AG062429) en UC San Diego; la Fundación Waitt; y la Fundación Chapman.

DOI: 10.1016 / j.stem.2022.11.010