Cuando las neuronas se ponen tristes: las células cerebrales hiperactivas pueden ser las culpables cuando los antidepresivos no funcionan

Cuando las neuronas se ponen tristes: las células cerebrales hiperactivas pueden ser las culpables cuando los antidepresivos no funcionan

El estudio de Salk es el primero en examinar directamente las células de pacientes cuya depresión no responde a los ISRS

LA JOLLA—Los antidepresivos recetados con más frecuencia, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), disipan la niebla de la depresión para muchas personas. Pero para alrededor de un tercio de las personas con trastorno depresivo mayor, los ISRS no hacen mucha diferencia. Ahora, los investigadores del Instituto Salk han identificado una posible razón: las neuronas en al menos algunos de los cerebros de estos pacientes pueden volverse hiperactivas en presencia de las drogas. El estudio apareció en Molecular Psychiatry en enero 30, 2019.

"Este es un paso prometedor para comprender por qué algunos pacientes no responden a los ISRS y nos permite personalizar mejor los tratamientos para la depresión", dice el profesor Salk. Calibrador oxidado, autor principal del estudio, presidente del Instituto y presidente de Vi and John Adler para la investigación de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad.

La depresión afecta a 300 millones de personas en todo el mundo, y más del 6 por ciento de la población de EE. UU. experimenta un episodio de trastorno depresivo mayor (MDD) en un año determinado. El MDD se ha relacionado con un desequilibrio en la señalización de la serotonina, aunque el mecanismo exacto no se comprende bien.

Cuando las células cerebrales emiten señales con serotonina, el neurotransmisor se libera de una célula, se une a los receptores de las células vecinas y luego se transporta de regreso a la primera célula. Los ISRS aumentan los niveles de serotonina disponibles para la señalización al bloquear el transportador que normalmente mueve la serotonina de vuelta al interior de las células, en un proceso conocido como recaptación.

Gage y sus colegas de Salk, junto con colaboradores de la Clínica Mayo, estudiaron el rango de respuestas a los ISRS en 803 pacientes con TDM. De este grupo, seleccionaron a tres pacientes que lograron la remisión completa de sus síntomas de depresión con ISRS, así como a tres pacientes que no mejoraron su depresión después de tomar ISRS durante ocho semanas. Los investigadores aislaron células de la piel de todos estos pacientes y de tres sujetos de control sanos. Utilizaron técnicas de reprogramación de células madre para convertir las células de la piel en células madre pluripotentes inducidas (iPSC), y de ahí en neuronas.

“Lo emocionante es que podríamos observar directamente las células humanas, las neuronas que normalmente no son accesibles en los pacientes vivos”, dice Krishna Vadodaria, científico del personal de Salk y primer autor del nuevo artículo. "Finalmente podemos aprovechar el potencial de observar las neuronas de personas cuyos historiales de medicación, genética y perfiles de respuesta conocemos".

Los investigadores estudiaron cómo las neuronas derivadas de cada persona respondían al aumento de los niveles de serotonina, imitando el efecto de los ISRS. Cuando la serotonina estaba presente, algunas neuronas derivadas de los que no respondieron a los ISRS tenían una actividad significativamente mayor en promedio en comparación con las neuronas de individuos sanos o respondedores a los ISRS.

Otros experimentos apuntaron al equipo hacia dos receptores de serotonina particulares (de siete conocidos en el cerebro humano), 5-HT2A y 5-HT7. Cuando estos receptores se bloquearon con un compuesto químico, las neuronas de los que no respondieron ya no estaban hiperactivas en presencia de serotonina, lo que sugiere que los medicamentos dirigidos a estos receptores pueden ser alternativas efectivas a los ISRS en algunos pacientes, pero se necesita más investigación.

Los métodos utilizados en el nuevo artículo se pueden aplicar de manera más amplia a otros subgrupos de pacientes con depresión, dicen los investigadores.

“Espero que esto abra la puerta a muchos más estudios de personas que son casos extremos en términos de cómo responden a los tratamientos”, dice Vadodaria. “A su vez, eso nos ayudará a comprender la depresión mayor en la población en general”.

Otros investigadores del estudio fueron Apua Paquola, Callie Fredlender, Kelly Heard, Yalin Deng, Amy Le, Sonia Dave, Lianna Fung, Xinyi Li y Maria Marchetto del Instituto Salk; y Yuan Ji, Michelle Skime, Timothy Nelson, Daniel Hall-Flavin y Richard Weinshilboum de la Clínica Mayo.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones de la Fundación Robert y Mary Jane Engman, Lynn y Edward Streim, el programa de subvenciones Takeda-Sanford Consortium Innovation Alliance, una beca postdoctoral saliente de la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza (SNSF), un Minnesota Partnership Award para biotecnología y genómica médica, un premio NIH-Mayo Clinic KL2 Mentored Career Development Award (NCAT UL1TR000135) y el Gerstner Family Mayo Career Development Award en medicina individualizada.

DOI: 10.1038 / s41380-019-0363-y