Las células inmunitarias del cerebro se relacionan con el Alzheimer, el Parkinson y la esquizofrenia

Las células inmunitarias del cerebro se relacionan con el Alzheimer, el Parkinson y la esquizofrenia

Los científicos de Salk y UC San Diego realizaron una amplia encuesta de microglía, que reveló vínculos con enfermedades neurodegenerativas y enfermedades psiquiátricas.

LA JOLLA—Los científicos han caracterizado, por primera vez, los marcadores moleculares que hacen que las primeras líneas de defensa inmunitaria del cerebro, las células llamadas microglía, sean únicas. En el proceso, descubrieron más pruebas de que la microglía puede desempeñar un papel en una variedad de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, incluidas las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington, así como la esquizofrenia, el autismo y la depresión.

“La microglía son las células inmunitarias del cerebro, pero no se comprende bien cómo funcionan en el cerebro humano”, dice Calibrador oxidado, profesor en el Laboratorio de Genética de Salk, la Cátedra Vi y John Adler de Investigación sobre Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad, y autor principal del nuevo trabajo. "Nuestro trabajo no solo proporciona enlaces a enfermedades, sino que ofrece un punto de partida para comprender mejor la biología básica de estas células".

Los genes que anteriormente se han relacionado con enfermedades neurológicas se activan en niveles más altos en la microglía en comparación con otras células cerebrales, informó el equipo en Ciencia: el 25 de mayo de 2017. Si bien el vínculo entre la microglía y una serie de trastornos se exploró en el pasado, el nuevo estudio ofrece una base molecular para esta conexión.

"Estos estudios representan el primer esfuerzo sistemático para decodificar molecularmente la microglía", dice Christopher Glass, profesor de Medicina Celular y Molecular y profesor de Medicina en la Universidad de California en San Diego, también autor principal del artículo. “Nuestros hallazgos proporcionan las bases para comprender los mecanismos subyacentes que determinan las funciones beneficiosas o patológicas de estas células”.

La microglía es un tipo de macrófago, glóbulos blancos que se encuentran en todo el cuerpo y que pueden destruir patógenos u otros materiales extraños. Se sabe que responden muy bien a su entorno y responden a los cambios en el cerebro mediante la liberación de señales proinflamatorias o antiinflamatorias. También recortan las conexiones entre las neuronas cuando las células están dañadas o enfermas. Pero la microglía es notoriamente difícil de estudiar. No se pueden cultivar fácilmente en un plato de cultivo y mueren rápidamente fuera de un cerebro vivo.

Nicole Coufal, médica pediátrica de cuidados intensivos en UC San Diego, que también trabaja en el laboratorio Gage en Salk, quería crear microglía a partir de células madre. Pero se dio cuenta de que no había forma de identificar si las células resultantes eran realmente microglia.

“No había un marcador único que diferenciara la microglía de los macrófagos circulantes en el resto del cuerpo”, dice.

David Gosselin y Dylan Skola en el laboratorio Glass, junto con Coufal y sus colaboradores, se propusieron caracterizar las características moleculares de la microglía. Trabajaron con neurocirujanos de UC San Diego para recolectar tejido cerebral de 19 pacientes, todos los cuales estaban siendo operados del cerebro por epilepsia, un tumor cerebral o un derrame cerebral. Aislaron microglia de áreas de tejido que no estaban afectadas por la enfermedad, así como de cerebros de ratones, y luego se dispusieron a estudiar las células. El trabajo fue posible gracias a una colaboración multidisciplinaria entre científicos de banco, bioinformáticos y médicos.

El equipo utilizó una variedad de pruebas moleculares y bioquímicas, realizadas pocas horas después de la recolección de las células, para caracterizar qué genes se activan y desactivan en la microglía, cómo las moléculas reguladoras marcan el ADN y cómo cambian estos patrones cuando las células son cultos.

Descubrieron que la microglía tiene cientos de genes que se expresan más que otros tipos de macrófagos, así como patrones distintos de expresión génica en comparación con otros tipos de células cerebrales. Sin embargo, después de cultivar las células, los patrones genéticos de la microglía comenzaron a cambiar. En solo seis horas, la expresión de más de 2,000 genes se redujo al menos cuatro veces. Los resultados subrayan cuán dependientes son las microglías de su entorno en el cerebro y por qué los investigadores han tenido dificultades para cultivarlas.

A continuación, los investigadores analizaron si alguno de los genes que estaban regulados al alza en la microglía en comparación con otras células había estado implicado previamente en la enfermedad. Descubrieron que los genes vinculados a una variedad de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas estaban altamente expresados ​​en la microglía.

“Una proporción realmente alta de genes relacionados con la esclerosis múltiple, el Parkinson y la esquizofrenia se expresan mucho más en la microglía que en el resto del cerebro”, dice Coufal. "Eso sugiere que hay algún tipo de vínculo entre la microglía y las enfermedades".

Para el Alzheimer, más de la mitad de los genes que afectan el riesgo de una persona de desarrollar la enfermedad se expresaron más en la microglía que en otras células cerebrales.

En ratones, sin embargo, muchos de los genes de la enfermedad no estaban tan expresados ​​en la microglía. “Eso nos dice que tal vez los ratones no sean los mejores organismos modelo para algunas de estas enfermedades”, dice Coufal.

Se necesita más trabajo para comprender exactamente cómo se puede alterar la microglía en personas con enfermedades, pero el nuevo perfil molecular de la microglía ofrece una forma para que los investigadores comiencen a tratar de cultivar mejor las células o persuadir a las células madre para que se conviertan en microglía para estudios futuros.

Otros investigadores del estudio fueron Baptiste Jaeger, Carolyn O'Connor, Conor Fitzpatrick, Monique Pena y Amy Adair del Instituto Salk; Inge Holtman, Johannes Schlachetzki, Eniko Sajti, Martina Pasillas, David Gona y Michael Levy de la Universidad de California en San Diego; y Richard Ransohoff de Biogen.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones de la Fundación Larry L. Hillblom, Los Institutos Nacionales de Salud, Instituto Canadiense de Investigación en Salud, Sociedad de Esclerosis Múltiple de Canadá, la Universidad de California en San Diego, la Fundación Holandesa de Investigación de EM, la Fundación Gemmy and Mibeth Tichelaar, la DFG, la Fundación JPB, Empresas de la familia Dolby, La Fundación de la Familia Paul G. Allen, la Fundación Engman, la Cátedra Ben and Wanda Hildyard en Enfermedades Hereditarias.