Los científicos revelan un vínculo potencial entre el desarrollo del cerebro y el gen del cáncer de mama

Los científicos revelan un vínculo potencial entre el desarrollo del cerebro y el gen del cáncer de mama

LA JOLLA—Los científicos del Instituto Salk han descubierto detalles sobre un vínculo sorprendente y crucial entre el desarrollo del cerebro y un gen cuya mutación está vinculada al cáncer de mama y de ovario. Además de comprender mejor el daño neurológico asociado a un pequeño porcentaje de personas susceptibles al cáncer de mama, el nuevo trabajo también ayuda a comprender mejor la evolución del cerebro.

La investigación, publicada este mes en PNAS, muestra que el gen conocido como BRCA1 tiene un papel importante en la creación de cerebros sanos en ratones y puede proporcionar una pista de por qué algunas mujeres genéticamente propensas al cáncer de mama experimentan convulsiones cerebrales.

Las imágenes muestran una etapa temprana de desarrollo de cerebros normales (fila superior) y deficientes en BRCA1 (fila inferior). Los embriones fotografiados muestran abundante proliferación de crecimiento celular (rojo, primera columna) en cerebros normales y deficientes en BRCA1 en esta etapa. Sin embargo, los cerebros que carecen de BRCA1 exhiben altos niveles de suicidio celular (verde, segunda columna). La tercera columna muestra una superposición de las otras columnas.

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

"Anteriormente, las personas asociaban las mutaciones o deleciones de BRCA1 con el cáncer de mama y de ovario", dice Inder Verma, profesor en Laboratorio de Genética de Salk y profesor de biología molecular de la Sociedad Americana del Cáncer. “Nuestro artículo va más allá de este vínculo para explicar el mecanismo de protección de BRCA1 en el cerebro”.

A través de una colaboración de tres laboratorios en el Instituto Salk, que comenzó con una conversación sobre un enfriador de agua entre investigadores de laboratorios adyacentes hace 10 años, el trabajo culminó en hallazgos dramáticos. El equipo descubrió que la eliminación de BRCA1 en las células madre neurales tenía efectos profundos: simplemente faltaban grandes porciones de cerebro; la corteza, que típicamente tiene seis capas, solo desarrolló dos capas muy rudimentarias; el cerebelo, que normalmente se compone de muchos pliegues y pliegues, era casi completamente liso; y el bulbo olfativo, que procesa la información del olor, estaba gravemente desorganizado y poco desarrollado. Las neuronas morían rápidamente poco después de formarse, mientras que las que perduraban a menudo eran defectuosas. En modelos de ratones, esto resultó en una interferencia en el equilibrio, las habilidades motoras y otras funciones básicas.

¿Cómo fue exactamente que la ausencia de BRCA1 condujo a tal catástrofe neuronal? En un artículo anterior, el equipo demostró que sin la proteína codificada por el gen BRCA1, el ADN no se empaqueta correctamente, se vuelve frágil y es más probable que se rompa durante la replicación del ADN. En este nuevo artículo, los investigadores revelan más sobre ese mecanismo, mostrando que sin la capacidad protectora de BRCA1, las roturas en las hebras de ADN no se reparan, lo que lleva a la molécula ATM quinasa a activar una vía celular de "suicidio" que involucra una proteína llamada p53. Esta vía ayuda a detener la replicación de las células dañadas y es importante en la investigación del cáncer.

“BRCA1 actúa confiriendo estabilidad al ADN y evitando que se rompa”, dice Carlos G. Pérez-García, investigador de Salk en el Laboratorio de Neurobiología Molecular. “BRCA1 es importante para todas las células sanas”.

Cuando los investigadores eliminaron tanto BRCA1 como p53, encontraron que las neuronas crecían a un ritmo normal, pero aún desordenadas, con células apuntando en la dirección equivocada.

"En este escenario, recuperamos muchas neuronas, pero todavía hay muchas anomalías, como células que están de costado y apuntando en la dirección equivocada", dice Gerald Pao, quien, junto con Quan Zhu y Perez-Garcia, es el principal colaborador del artículo e investigador de Salk.

Esta observación llevó al equipo a proponer que BRCA1 tiene un papel adicional en ayudar a las neuronas a orientarse: el gen actúa en el centrómero del ADN, esencialmente un ancla para los brazos cromosómicos esenciales en la replicación celular, para decirle a la nueva célula en qué dirección crecer. , brindando orientación en el desarrollo de las capas organizadas del cerebro.

“Es notable que BRCA1 tenga un efecto tan significativo en el cerebro, especialmente en el tamaño. Este trabajo nos lleva a una mejor comprensión de cómo proteger las neuronas”, dice Verma, quien también ocupa la Cátedra Irwin y Joan Jacobs en Ciencias de la Vida Ejemplar. Debido a que BRCA1 parece regular el centrómero, estudiar el gen ayudará a los científicos a comprender cómo han evolucionado los cerebros de los mamíferos con el tiempo.

“Ahora tenemos una explicación de por qué algunos pacientes con cáncer de mama también experimentaron convulsiones cerebrales”, agrega Pao. Este conocimiento podría potencialmente ayudar a identificar pacientes susceptibles al cáncer de mama predispuestas a las convulsiones y proporcionar los tratamientos adecuados.

Este trabajo fue una colaboración entre investigadores en los laboratorios de Inder Verma, dennis o'leary, titular de la Cátedra Vincent J. Coates del Instituto en Neurobiología Molecular fred gage, titular de la Cátedra Vi and John Adler de Salk para la investigación de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:

El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.