Enero 30, 2020
Durante el desarrollo, las células generadas a partir de personas con autismo tienen rupturas frecuentes en el ADN de ciertos genes.
Durante el desarrollo, las células generadas a partir de personas con autismo tienen rupturas frecuentes en el ADN de ciertos genes.
LA JOLLA—Los investigadores del Instituto Salk han descubierto un patrón único de daño en el ADN que surge en las células cerebrales derivadas de individuos con una forma macrocefálica del trastorno del espectro autista (TEA). La observación, publicada en la revista Cell Stem Cell, ayuda a explicar lo que podría salir mal en el cerebro durante la división celular y el desarrollo para causar el trastorno.
“La división, o replicación, es una de las cosas más peligrosas que puede hacer una célula”, dice el profesor Salk Calibrador oxidado, autor principal del estudio y presidente del Instituto. “La mayor parte del daño del ADN se repara a través de un proceso de reparación notablemente eficiente, pero los errores ocurren cuando la tasa de división se altera genética o ambientalmente, lo que puede conducir a defectos funcionales a largo plazo”.
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Crédito: Instituto Salk
ASD, un trastorno del desarrollo de la comunicación y el comportamiento, afecta a aproximadamente 1 de cada 59 niños en los EE. UU., Según los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades.. La investigación sobre las causas subyacentes del trastorno, así como los posibles tratamientos, ha sido lenta.
En 2016, Gage y sus colegas descubrieron que las células madre cerebrales de personas con la forma macrocefálica de autismo creció más rápidamente que las células de individuos no afectados. (Las células madre cerebrales son precursoras de tipos de células más especializadas, como las neuronas). El hallazgo explica, en parte, por qué muchas personas con TEA también tienen macrocefalia, o cabezas inusualmente grandes: una mayor proliferación de células madre cerebrales durante el desarrollo puede provocar a cerebros más grandes.
En la nueva investigación, Gage y sus colegas observaron nuevamente estas células precursoras neurales (NPC). Como todos los tipos de células proliferan y maduran durante el desarrollo embrionario, es normal que sus hebras de ADN que se replican rápidamente acumulen pequeños errores, la mayoría de los cuales se corrigen y nunca causan ningún daño. Los investigadores se preguntaron si este daño en el ADN que se produjo durante el estrés de la replicación era más común en los precursores neuronales de rápida división de las personas con autismo.
Los investigadores recolectaron células de la piel de individuos con TEA y macrocefalia, así como de individuos neurotípicos (sin TEA), y utilizaron tecnología de reprogramación de células madre para convertir las células de cada persona en NPC.
El equipo de Gage usó un compuesto químico para inducir el estrés de replicación en los NPC derivados de personas sin autismo y estudió dónde era más probable que se acumulara el daño en el ADN. Compararon este daño inducido en células de personas sin autismo con el daño del ADN acumulado naturalmente en las células de personas con autismo. Los NPC de individuos autistas tenían niveles elevados de daño en el ADN, agrupados en 36 de los mismos genes que también habían sido dañados en células sanas expuestas al estrés de replicación. Y 20 de los genes se habían relacionado previamente con el autismo en estudios genéticos separados.
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Crédito: Instituto Salk
"Lo que nos dicen los nuevos resultados es que las células de las personas con autismo macrocefálico no solo proliferan más, sino que también experimentan naturalmente más estrés de replicación", dice Meiyan Wang, estudiante de posgrado en el laboratorio de Gage y primer autor del nuevo artículo.
La rápida proliferación de NPC puede conducir tanto a la macrocefalia como al estrés celular que estimula el daño del ADN, dice ella. Ese daño podría ser una fuente de mutaciones asociadas con ASD. Si bien la tecnología utilizada en el estudio les dijo a los investigadores dónde se produjo el daño en el ADN, no saben cuánto de ese daño se reparó antes de que las células maduraran y se convirtieran en neuronas adultas y cuánto conduce a mutaciones duraderas.
"Nos gustaría profundizar en cómo el estrés de replicación y el daño en el ADN afectan la función neuronal a largo plazo y si las neuronas adultas que surgen de estas células madre tienen más mutaciones de lo habitual", dice Wang.
Otros investigadores del artículo fueron Christina Lim, Iryna Gallina, Sara Marshall y Maria Marchetto de Salk y Pei-Chi Wei y Frederick Alt del Boston Children's Hospital.
El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones del Instituto de Medicina Regenerativa de California, un premio de la Iniciativa AHA-Allen en Salud Cerebral y Deterioro Cognitivo otorgado conjuntamente a través de la Asociación Estadounidense del Corazón y The Paul G. Allen Frontiers Group, los Institutos Nacionales de Salud , JPB Foundation, Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, Annette C. Merle-Smith, Robert and Mary Jane Engmann Foundation, March of Dimes, Harvard Brain Initiative, Charles H. Hood Foundation, the Programa de becas de investigación posdoctoral Charles A. King Trust, Bank of America y el Instituto Médico Howard Hughes.
DOI: 10.1016 / j.stem.2019.12.013
PERIODICO
Cell Stem Cell
AUTORES
Meiyan Wang, Pei-Chi Wei, Christina K. Lim, Iryna S. Gallina, Sara Marshall, Maria C. Marchetto, Frederick W. Alt y Fred H. Gage
PORTADA DEL DIARIO
PORTADA: En este número, Wang et al. (221-233) encuentran que en los progenitores neuronales derivados de pacientes con autismo, el aumento de la proliferación induce la inestabilidad del genoma asociada con el estrés de la replicación, lo que conduce a un aumento de las colisiones de la horquilla de replicación y las maquinarias de transcripción. La ilustración muestra las colisiones de replicación y transcripción representadas como dos naves espaciales. La estela traza el camino de la nave espacial, en referencia al ADN genómico en el que operan tanto la transcripción como la replicación. Arte de portada por Amy Cao.
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