Los científicos de Salk revelan cómo las células cerebrales en el Alzheimer se alteran y pierden su identidad

Los científicos de Salk revelan cómo las células cerebrales en el Alzheimer se alteran y pierden su identidad

Nueva técnica modela células cerebrales en pacientes mayores con más precisión que nunca

LA JOLLA—A pesar de la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer, todavía no hay tratamientos, en parte porque ha sido un desafío estudiar cómo se desarrolla la enfermedad. Ahora, los científicos del Instituto Salk han descubierto nuevos conocimientos sobre lo que sale mal durante la enfermedad de Alzheimer mediante el crecimiento de neuronas que se asemejan, con mayor precisión que nunca, a las células cerebrales en pacientes mayores. Y como los propios pacientes, las neuronas afectadas parecen perder su identidad celular.

Los hallazgos, publicados el 27 de abril de 2021 en la revista Cell Stem Cell, mostró que estas células cerebrales se caracterizan por marcadores de estrés, así como cambios en los que las células se vuelven menos especializadas. Curiosamente, muchas de las alteraciones observadas en estas células son similares a las observadas en las células cancerosas, otra enfermedad relacionada con el envejecimiento.

"Sabemos que el riesgo de Alzheimer aumenta exponencialmente con la edad, pero debido a una comprensión incompleta de la patogenia dependiente de la edad, ha sido difícil desarrollar tratamientos efectivos", dice el profesor y presidente de Salk. Calibrador oxidado, el autor principal del artículo. "Mejores modelos de la enfermedad son vitales para llegar a los impulsores subyacentes de esta relación".

En una estudio anterior, el laboratorio de Gage había mostrado una nueva forma en que las muestras de piel se pueden usar para crear células cerebrales. Estas neuronas inducidas reflejan con mayor precisión la edad de la persona de la que proceden (a diferencia de las neuronas creadas a partir de las células madre pluripotentes inducidas más comúnmente utilizadas). El nuevo estudio se basa en ese hallazgo y es el primero en utilizar células de la piel de personas con Alzheimer para crear neuronas inducidas que tienen las características de las neuronas que se encuentran en los cerebros de los pacientes.

"La gran mayoría de los casos de Alzheimer ocurren esporádicamente y no tienen una causa genética conocida", dice Jerome Mertens, profesor adjunto asistente en Salk y primer autor del artículo, quien también participó en ese trabajo anterior. “Nuestro objetivo aquí era ver si las neuronas inducidas que generamos a partir de pacientes con Alzheimer podrían enseñarnos algo nuevo sobre los cambios que tienen lugar en estas células cuando se desarrolla la enfermedad”.

En la investigación actual, los investigadores recolectaron células de la piel de 13 pacientes con Alzheimer esporádico relacionado con la edad. También usaron células de tres personas que tenían la forma hereditaria más rara de la enfermedad. Como control, recolectaron células de la piel de 19 personas de la misma edad pero que no tenían Alzheimer. Usando un tipo especializado de células de la piel llamadas fibroblastos, generaron neuronas inducidas de cada uno de los donantes de células. Luego compararon las diferencias moleculares en las células entre los que tenían Alzheimer con las células de los que no.

Los investigadores encontraron que las neuronas inducidas hechas de células de personas con Alzheimer tenían características distintas que eran diferentes de las células de los sujetos de control sanos. Por un lado, las células de Alzheimer carecían de estructuras sinápticas, que son importantes para enviarse señales entre sí. También tuvieron cambios en sus vías de señalización, que controlan la función celular, lo que indica que las células estaban estresadas. Además, cuando los investigadores analizaron los transcriptomas de las células, un tipo de análisis que muestra qué proteínas están produciendo las células, encontraron que las neuronas de Alzheimer inducidas tenían firmas moleculares muy similares a las células nerviosas inmaduras que se encuentran en el cerebro en desarrollo.

Según Mertens, quien también es profesor asistente en la Universidad de Innsbruck en Tirol, Austria, las neuronas parecen haber perdido su identidad madura, y esta desdiferenciación, en la que las células pierden sus características especializadas, también se ha descrito en el cáncer. células. Sugiere que el hallazgo abre la puerta a nuevos estudios.

“Si bien se necesita más investigación, los cambios asociados con la transformación de estas células representan objetivos potenciales para la terapia”, agrega Gage.

Otros autores del estudio fueron Joseph R. Herdy, Larissa Traxler, Simon T. Schafer, Lena Böhnke, Dylan A. Reid, Hyungjun Lee, Dina Zangwill, Diana P. Fernandes, Ravi K. Agarwal, Raffaella Lucciola, Shani Stern y Apua CM Paquola de Salk; Johannes CM Schlachetzki, Christopher K. Glass, Shauna H. Yuan, Lawrence SB Goldstein y Douglas Galasko de la Universidad de California en San Diego (UCSD); Lucia Zhou-Yang, Lukas Karbacher y Frank Edenhofer de la Universidad de Innsbruck; Steve Horvath de la Universidad de Haifa en Israel; Manching Ku de la Universidad de Freiburg en Alemania; y Attila Szücs de la Universidad Eötvös Loránd de Hungría.

Este trabajo fue financiado por EU ERC-STG-2019-852086, H2020-MSCA-IF-2017-797205; la Fundación BrightFocus; NIA K99-AG056679; la Fundación Chen; el FWF-I5057 austriaco; el premio de la Iniciativa AHA-Allen 19PABH134610000; la Fundación de la Familia Paul G. Allen; los NIA R01 AG056306, AG056511 y AG057706; la Fundación JPB; el Fondo Benéfico Leona M. y Harry B. Helmsley; Annette C. Merle-Smith; la Fundación Caritativa G. Harold & Leila Y. Mathers; el Fondo Familiar Ray y Dagmar Dolby; la Academia Stichting ASC; CIRMRT2-01927; el FWF-SPIN de Austria; la Beca de Investigación de la Asociación de Alzheimer; la Fundación Alzheimer Holanda; el DFG-SFB1160-IMPATH; el Servicio Alemán de Intercambio Académico DAAD; el programa de liderazgo Zuckerman STEM; la Fundación del Plan Marshall de Austria; la Fundación Dr. Otto Seibert; la UE JPND MADGIC a través de la austriaca BMBWF; el húngaro ANN-135291; y el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Shiley-Marcos en UCSD.

DOI: 10.1016 / j.stem.2021.04.004