1 de Julio de 2010
LA JOLLA, CA—Las células madre en el cerebro permanecen inactivas hasta que se les pide que se dividan y produzcan más neuronas. Sin embargo, se sabe poco sobre los guardias moleculares que los mantienen en silencio. Ahora, los científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos han identificado la señal que evita que las células madre proliferen, protegiendo al cerebro contra la división celular excesiva y asegurando un grupo de células madre neuronales que dura toda la vida.
La investigación, que se publicará en la edición del 1 de julio de Cell Stem Cell, destaca la importancia de la señalización de la proteína del factor morfogenético óseo (BMP) para el mantenimiento de un reservorio de células madre neurales a lo largo de la vida adulta y puede proporcionar la clave para comprender la interacción entre el ejercicio, el envejecimiento y la neurogénesis.
Las células madre neurales adultas en el hipocampo, un centro de memoria del cerebro, generan nuevas células cerebrales a lo largo de la vida. Esta área particular del cerebro, una de las dos únicas en las que se ha demostrado claramente la neurogénesis, es particularmente vulnerable a la degeneración relacionada con la edad. El ejercicio físico regular no solo retrasa el encogimiento de los hipocampos envejecidos, sino que también mejora el aprendizaje y la memoria en adultos maduros.
“Este estudio nos proporcionó información muy importante sobre cómo se regulan las células madre adultas”, dice el autor principal. Fred H.Gage, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Genética del Instituto Salk y de la Cátedra Vi and John Adler para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad. "En el futuro, podemos comenzar a jugar con este mecanismo para comprender cómo el ejercicio influye en el envejecimiento del cerebro".
La molécula de señalización BMP mantiene las células madre neurales en el hipocampo, un importante centro de memoria del cerebro, en un estado de reposo, lo que garantiza un conjunto de células madre neurales que dura toda la vida. Los núcleos celulares se muestran en azul, los núcleos de las células madre neurales se muestran en verde, mientras que las células madre radiales se muestran en rojo.
Imagen: Cortesía de la Dra. Helena Mira, Instituto de Salud Carlos III, Madrid
Durante el proceso de neurogénesis, las futuras neuronas pasan por varias etapas distintas, que incluyen el nacimiento celular, la determinación del destino, la supervivencia, la integración y la adquisición de propiedades funcionales.
"Cada etapa está impulsada por una interacción compleja entre los mecanismos intrínsecos y las señales ambientales", dice la coautora Helena Mira, anteriormente postdoctoral en el laboratorio Gage y ahora profesora asistente en el Departamento de Biología Celular y Desarrollo en el Carlos III Instituto de Salud de Madrid. "Ya sabíamos mucho sobre la elección del destino y la diferenciación, pero no estaba claro cómo las células madre neurales decidieron dividirse o no en primer lugar".
Utilizando su observación de que las células madre neurales inactivas expresan el receptor 1A de BMP como punto de partida, Mira y sus colaboradores investigaron el papel de la señalización de BMP en la regulación de la proliferación de células madre ubicadas en el hipocampo, una de las dos regiones del cerebro que albergan células madre neurales.
Descubrieron que la señalización de BMP, que se desencadena por la interacción de las BMP con sus receptores, está inactiva en la mayoría de las células en proliferación, mientras que está activa en las células que no se dividen, incluidas las células madre inactivas y las neuronas diferenciadas. A diferencia de las células madre, las neuronas maduras expresan el receptor 1B de BMP, que será el foco de futuros estudios.
Los experimentos con células madre neurales cultivadas confirmaron que, de hecho, fue BMP lo que los mantuvo en silencio. El efecto antiproliferativo de BMP se bloqueó cuando BMP se reemplazó con una proteína conocida como Noggin, que se une e inactiva a los miembros de la familia BMP.
Los investigadores observaron el mismo efecto cuando administraron Noggin directamente en el cerebro de ratones adultos. Aquí, también, Noggin interfirió con éxito con la señalización de BMP y despertó a las células madre inactivas de su letargo. Después de una semana, esas células madre neurales habían comenzado a dividirse y sus descendientes estaban en camino de convertirse en neuronas.
Sin embargo, cuando las células madre neurales se vieron obligadas a proliferar durante períodos prolongados, el grupo de células madre neurales activas se agotó, lo que sugirió a Gage y a su equipo que la inactividad funciona como un mecanismo protector que contrarresta el agotamiento de las células madre y los estallidos de células en división. que podría conducir a tumores.
“Te dice cuán finamente se regula este proceso”, dice Mira. “BMP asegura una población lo suficientemente grande de células madre inactivas que pueden alimentar el sistema cuando se les solicita”.
BMP también puede ser el eje que vincula el ejercicio, el envejecimiento y la neurogénesis. “A medida que envejecemos, el número de nuevas neuronas disminuye, pero el ejercicio físico hace que ese número vuelva a subir”, dice Gage. "Nuestros hallazgos plantean la posibilidad de que la señal de BMP se vuelva dominante con el tiempo, forzando a las células madre neurales a entrar más profundamente en reposo y, por lo tanto, dificultando la generación de nuevas células cerebrales".
También han colaborado en el estudio Zoraida Andreu, Juana San Emeterio y Rafael Hortigüela del Instituto de Salud Carlos III de Madrid, Hoonkyo Suh, Antonella Consiglio y Kinichi Nakashima del Instituto Salk de Estudios Biológicos de La Jolla, María Ángeles Marqués- Torrejón e Isabel Fariñas en la Universidad de Valencia, España, D. Chichung Li, Dilek Colak y Magdalena Götz en el Helmholtz Center Munich, Alemania, así como Sebastian Jessberger en la ETH Zurich, Suiza.
El trabajo fue financiado en parte por Deutsche Forschungsgemeinschaft, el Programa Ramón y Cajal del Ministerio de Educación y Ciencia de España, el Centro de Investigación Príncipe Felipe y la Asociación Helmholtz.
Acerca del Instituto Salk de Estudios Biológicos
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