Revelada la asombrosa diversidad genómica del cerebro

Revelada la asombrosa diversidad genómica del cerebro

La colaboración multiinstitucional dirigida por el Instituto Salk muestra que la mitad de nuestras neuronas sanas contienen inserciones o deleciones enormes en el ADN

LA JOLLA—Nuestros cerebros contienen una sorprendente diversidad de ADN. Aunque se nos enseña que todas las células de nuestro cuerpo tienen el mismo ADN, de hecho, la mayoría de las células del cerebro tienen cambios en su ADN que hacen que cada neurona sea un poco diferente.

Ahora, los investigadores del Instituto Salk y sus colaboradores han demostrado que una fuente de esta variación, llamada elementos nucleares intercalados largos o L1, está presente en el 44 al 63 por ciento de las neuronas sanas y no solo puede insertar ADN sino también eliminarlo. Anteriormente, se sabía que estos L1 eran pequeños fragmentos de ADN llamados "genes saltadores" que se copian y pegan en todo el genoma, pero los investigadores descubrieron que también causan grandes deleciones de genes completos. Además, tales variaciones pueden influir en la expresión de genes que son cruciales para el cerebro en desarrollo.

Los hallazgos, publicados el 12 de septiembre de 2016 en la revista Nature Neuroscience, puede ayudar a explicar qué nos hace únicos a cada uno, por qué incluso los gemelos idénticos pueden ser tan diferentes entre sí, por ejemplo, y cómo los genes saltadores pueden salir mal y causar enfermedades.

"En 2013, descubrimos que diferentes neuronas dentro del mismo cerebro tienen varios complementos de ADN, lo que sugiere que funcionan de forma ligeramente diferente entre sí, incluso dentro de la misma persona", dice el investigador principal del estudio. Calibrador oxidado, profesor en el Laboratorio de Genética de Salk y titular de la Cátedra Vi and John Adler para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad. “Este estudio reciente revela una nueva y sorprendente forma de variación que nos ayudará a comprender el papel de las L1, no solo en cerebros sanos sino también en aquellos afectados por esquizofrenia y autismo."

En 2005, el equipo de Gage descubrió las L1 como un mecanismo de diversidad del genoma en el cerebro. Sin embargo, no fue hasta que fue posible secuenciar el genoma completo de una sola célula que los científicos pudieron controlar la cantidad y la naturaleza de estas variaciones. Usando la secuenciación de una sola célula detallada en un 2013 Ciencia: En su artículo, el grupo de Gage demostró que se insertaban, o eliminaban, grandes fragmentos de ADN en los genomas de las células.

Pero incluso en ese estudio, los mecanismos responsables de causar inserciones y eliminaciones no estaban claros, lo que dificultaba descifrar si regiones específicas del genoma tenían más o menos probabilidades de alterarse, así como si los genes saltadores estaban relacionados con las eliminaciones.

En el nuevo estudio, Gage, los coautores Jennifer Erwin y Apuã Paquola y sus colaboradores desarrollaron un método para capturar mejor las variantes asociadas a L1 en neuronas sanas para la secuenciación y crearon un algoritmo computacional para distinguir las variaciones con mayor precisión que antes.

Usando células madre que son persuadidas para diferenciarse en neuronas en un plato, el equipo descubrió que las L1 son propensas a romperse el ADN. Esto se debe a que una enzima específica que mastica los puntos L1 en el genoma es particularmente activa durante la diferenciación. Las personas heredan algunas L1 de sus padres, y la enzima parece cortar cerca de estos puntos, encontró el grupo.

“La parte sorprendente fue que pensamos que todo lo que L1 podía hacer era insertarse en nuevos lugares. Pero el hecho de que estén causando deleciones significa que están afectando el genoma de una manera más significativa”, dice Erwin, científico del grupo de Gage.

Gage cree que la diversidad puede ser buena para el cerebro (después de todo, alrededor de la mitad de nuestras células cerebrales tienen grandes fragmentos de ADN faltante o insertado causado solo por las L1), pero que en exceso puede causar enfermedades.

La evidencia reciente ha demostrado que las neuronas derivadas de personas con esquizofrenia o el raro trastorno asociado con el autismo, el síndrome de Rett, albergan cantidades más altas de lo normal de variaciones L1 en sus genomas. En el nuevo estudio, el equipo examinó un gen asociado con la esquizofrenia llamado DLG2, en el que la introducción de variaciones de L1 puede cambiar la expresión del gen y la posterior maduración de las neuronas. El grupo planea explorar el papel de las variaciones de L1 en otros genes y sus efectos sobre la actividad cerebral y la enfermedad.

Otros autores del estudio son Tatjana Singer, Iryna Gallina, Carolina Quayle, Tracy Bedrosian, Cheyenne Butcher, Joseph Herdy y Anindita Sarkar de Salk; Mark Novotny y Roger Lasken de la J. Craig Venter Institute; Francisco Alves de la Universidad de São Paulo en Brasil; y Alysson Muotri de la Universidad de California, San Diego.

La investigación fue apoyada por la Fundación George E. Hewitt para la Investigación Médica, la Instituto de California para la medicina regenerativa, la Los Institutos Nacionales de Salud (MH095741, MH088485), el Fundación G. Harold y Leila Y. Mathers, la Fundación Engman, la Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Fundación de la Familia Paul G. Allen, la Centro Glenn para la Investigación del Envejecimiento en el Instituto Salk, y Fundación JPB.