Publicaciones - Instituto Salk de Estudios Biológicos

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Liao, J., Hargreaves, DC La coordinación de los factores de transcripción y los complejos SWI-SNF regula la preparación de la cromatina en las células T en desarrollo. (2024) Inmunología de la naturaleza. DOI: 10.1038 / s41590-024, 01822-z

Chica, POR, Hargreaves, DC La pausa proximal del promotor de la ARN polimerasa II promueve la unión y remodelación de la cromatina BAF. (2023) Genética de la naturaleza. DOI: 10.1038 / s41588-023, 01628-z

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McDonald, B., Chick, por, Hargreaves, DC, Kaech, SM Eventos tempranos de remodelación de la cromatina en células T CD8 estimuladas de forma aguda. (2023) Yale J Biol Med. 96(4):467-473. DOI: 10.59249/AXGU7370

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Mangalhara, KC, Varanasi, SK, Johnson, MA, Burns, MJ, Rojas, GR, Esparza Moltó, PB, Sainz, AG, Tadepalle, N., Abbott, KL, Mendiratta, G., Chen, D., Farsakoglu, Y., Kunchok, T., Hoffmann, FA, Parisi, B., Rincón, M., Vander Heiden, MG, Bosenberg, M., Hargreaves, DC, Kaech, SM, Shadel, GS La manipulación del flujo de electrones mitocondriales mejora la inmunogenicidad del tumor. (2023) Ciencia. 381(6664):1316-1323. DOI: 10.1126/ciencia.abq1053

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McDonald, B., Chick, BY, Ahmed, NS, Burns, M., Ma, S., Casillas, E., Chen, D., Mann, TH, O'Connor, C., Hah, N., Hargreaves, DC, Kaech, SM La actividad del complejo canónico BAF da forma al paisaje potenciador que otorga licencias al efector de células T CD8 y destinos de memoria. (2023) Inmunidad. 56(6):1303-1319.e5. DOI: 10.1016/j.immuni.2023.05.005

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Ferguson, LP, Gatchalian, J., McDermott, ML, Nakamura, M., Chambers, K., Rajbhandari, N., Lytle, NK, Rosenthal, SB, Hamilton, M., Albini, S., Wartenberg, M. , Zlobec, I., Galván, JA, Karamitopoulou, E., Vavinskaya, V., Wascher, A., Lowy, AM, Schürch, CM, Puri, PL, Bruneau, BG, Hargreaves, DC, Reya, T. Smarcd3 es un modulador epigenético del panorama metabólico en el adenocarcinoma ductal pancreático. (2023) Nature Communications. 14(1):292. DOI: 10.1038/s41467-023-35796-7

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Chica, POR, Hargreaves, DC Cambio bajo selección: cómo CoREST controla la resistencia a la terapia endocrina en el cáncer de mama ER. (2022) Naturaleza Biología Estructural y Molecular. DOI: 10.1038/s41594-022-00858-9

Hishida, T., Yamamoto, M., Hishida-Nozaki, Y., Shao, C., Huang, L., Wang, C., Shojima, K., Xue, Y., Hang, Y., Shokhirev, M ., Memczak, S., Sahu, SK, Hatanaka, F., Ros, RR, Maxwell, MB, Chavez, J., Shao, Y., Liao, HK, Martinez-Redondo, P., Guillen-Guillen, I ., Hernandez-Benitez, R., Esteban, CR, Qu, J., Holmes, MC, Yi, F., Hickey, RD, Garcia, PG, Delicado, EN, Castells, A., Campistol, JM, Yu, y, Hargreaves, DC, Asai, A., Reddy, P., Liu, GH, Izpisua Belmonte, JC La reprogramación celular parcial in vivo mejora la plasticidad y la regeneración del hígado. (2022) Informes de celda. 39(4):110730. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110730

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McRae, HM, Hargreaves, DC Los macrófagos viejos pierden su ritmo (circadiano). (2022) Tendencias en inmunología. DOI: 10.1016/j.it.2022.02.005

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Ahmed, NS, Gatchalian, J., Ho, J., Burns, MJ, Hah, N., Wei, Z., Downes, M., Evans, RM, Hargreaves, DC BRD9 regula los genes estimulados por interferón durante la activación de los macrófagos a través de la cooperación con la proteína BET BRD4. (2022) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 119(1). DOI: 10.1073/pnas.2110812119

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Los macrófagos inducen varios genes de respuesta inflamatoria en respuesta a la estimulación con ligandos microbianos. En respuesta a la endotoxina Lípido A, se induce una cascada de activación de genes de respuesta primaria seguida de genes de respuesta secundaria. El estado epigenético es un regulador importante de la cinética, la especificidad y el mecanismo de activación génica de estas dos clases. En particular, se requieren complejos de remodelación de cromatina SWI/SNF para la inducción de genes de respuesta secundaria, pero no genes de respuesta primaria, que generalmente exhiben cromatina abierta. Aquí, mostramos que una variante descubierta recientemente del complejo SWI/SNF, el complejo BAF no canónico (ncBAF), regula los genes de respuesta secundaria en la vía de respuesta del interferón (IFN). La inhibición de la proteína 9 que contiene bromodominio (BRD9), una subunidad del complejo ncBAF, con inhibidores de bromodominio BRD9 (BRD9i) o un degradador (dBRD9) condujo a la reducción de varios genes estimulados por interferón (ISG) después de la estimulación con lípido de endotoxina A. Los genes dependientes de BRD9 se solaparon mucho con un subconjunto de genes regulados diferencialmente por la inhibición de la proteína BET con JQ1 después de la estimulación con endotoxinas. Encontramos que la proteína BET BRD4 se combina con BRD9 en macrófagos no estimulados y se recluta tras la estimulación de los promotores ISG junto con STAT1, STAT2 e IRF9, componentes del complejo ISGF3 activados aguas abajo de la estimulación del receptor IFN-alfa. En presencia de BRD9i o dBRD9, se reduce la unión de STAT1, STAT2 e IRF9, en algunos casos con unión reducida de BRD4. Estos resultados demuestran un papel específico para BRD9 y el complejo ncBAF en la activación de ISG e identifican una actividad para los inhibidores y degradadores de BRD9 en la amortiguación de la expresión génica dependiente de endotoxinas e IFN.

Maxwell MB, Hargreaves, DC Abajo, pero no fuera: un papel para SMARCB1 en el sarcoma sinovial. (2021) Descubrimiento del cáncer. 11(10):2375-2377. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0591

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Wang, L., Oh, TG, Magida, J., Estepa, G., Obayomi, SMB, Chong, LW, Gatchalian, J., Yu, RT, Atkins, AR, Hargreaves, D., Downes, M., Wei, Z., Evans, RM El bromodominio que contiene 9 (BRD9) regula las respuestas inflamatorias de los macrófagos al potenciar la actividad del receptor de glucocorticoides. (2021) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 118(35). DOI: 10.1073/pnas.2109517118

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En los macrófagos, las señales homeostáticas e inmunitarias inducen distintos conjuntos de respuestas transcripcionales, que definen la identidad celular y los estados funcionales. La actividad de los factores de transcripción específicos de linaje e inducidos por señales está regulada por la accesibilidad a la cromatina y otros moduladores epigenéticos. Los glucocorticoides son fármacos antiinflamatorios potentes; sin embargo, aún no se conocen los mecanismos por los cuales atenúan selectivamente los genes inflamatorios. Actuando a través del receptor de glucocorticoides (GR), los glucocorticoides reprimen directamente las respuestas inflamatorias a niveles transcripcionales y epigenéticos en los macrófagos. Una pregunta importante sin respuesta se relaciona con la secuencia de eventos que resultan en la formación de regiones represivas. En este estudio, identificamos el bromodominio que contiene 9 (BRD9), un componente del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF, como modulador de las respuestas de glucocorticoides en los macrófagos. La inhibición, la degradación o el agotamiento genético de BRD9 en los macrófagos derivados de la médula ósea atenuaron significativamente sus respuestas a los estímulos inflamatorios tanto de los liposacáridos como del interferón. En particular, los genes regulados por BRD9 se superponen ampliamente con los regulados por el glucocorticoide sintético dexametasona. La inhibición farmacológica de BRD9 potenció las respuestas antiinflamatorias de la dexametasona, mientras que la eliminación genética de BRD9 en los macrófagos redujo la inflamación adiposa inducida por una dieta alta en grasas. De manera mecánica, BRD9 se colocalizó en un subconjunto de sitios de unión genómica de GR, y el agotamiento de BRD9 mejoró la ocupación de GR principalmente en genes relacionados con la inflamación para potenciar la represión inducida por GR. En conjunto, estos hallazgos establecen a BRD9 como un antagonista genómico de GR en los genes relacionados con la inflamación en los macrófagos y revelan el potencial de los inhibidores de BRD9 para aumentar la eficacia terapéutica de los glucocorticoides.

Hargreaves, DC La apertura de la cromatina requiere una actividad SWI/SNF continua. (2021) Genética de la naturaleza. DOI: 10.1038/s41588-021-00781-7

Liao, J., Hargreaves, DC El relé de macrófagos alternativo: STAT6 pasa el testigo a EGR2. (2020) Genes y desarrollo. 34(21-22):1407-1409. DOI: 10.1101/gad.345140.120

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Loo, CS, Gatchalian, J., Liang, Y., Leblanc, M., Xie, M., Ho, J., Venkatraghavan, B., Hargreaves, DC, Zheng, Y. Una pantalla CRISPR de todo el genoma revela un papel para el complejo BAF de remodelación de nucleosomas no canónico en la expresión de Foxp3 y la función de las células T reguladoras. (2020) Inmunidad. DOI: 10.1016/j.inmune.2020.06.011

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Cortez, JT, Montauti, E., Shifrut, E., Gatchalian, J., Zhang, Y., Shaked, O., Xu, Y., Roth, TL, Simeonov, DR, Zhang, Y., Chen, S ., Li, Z., Woo, JM, Ho, J., Vogel, IA, Prator, GY, Zhang, B., Lee, Y., Sun, Z., Ifergan, I., Van Gool, F., Hargreaves, DC, Bluestone, JA, Marson, A., Fang, D. La pantalla CRISPR en células T reguladoras revela moduladores de Foxp3. (2020) Naturaleza. DOI: 10.1038/s41586-020-2246-4

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Las células T reguladoras (T) son necesarias para controlar las respuestas inmunitarias y mantener la homeostasis, pero son una barrera importante para la inmunidad antitumoral. Por el contrario, la inestabilidad de T, caracterizada por la pérdida del factor de transcripción maestro Foxp3 y la adquisición de propiedades proinflamatorias, puede promover la autoinmunidad y/o facilitar una inmunidad tumoral más eficaz. Una comprensión integral de las vías que regulan Foxp3 podría conducir a terapias T más efectivas para enfermedades autoinmunes y cáncer. La disponibilidad de nuevas herramientas genéticas funcionales ha permitido la posibilidad de disección sistemática de los programas reguladores de genes que modulan la expresión de Foxp3. Aquí desarrollamos una plataforma de detección agrupada basada en CRISPR para fenotipos en células T primarias de ratón y aplicamos esta tecnología para realizar una pantalla de pérdida de función específica de alrededor de 500 factores nucleares para identificar programas reguladores de genes que promueven o interrumpen la expresión de Foxp3. Identificamos varios moduladores de la expresión de Foxp3, incluida la peptidasa 22 específica de ubiquitina (Usp22) y la proteína de dedo anular 20 (Rnf20). Usp22, un miembro del módulo de desubiquitinación del complejo modificador de cromatina SAGA, resultó ser un regulador positivo que estabilizó la expresión de Foxp3; mientras que la pantalla sugirió que Rnf20, una ligasa de ubiquitina E3, puede servir como un regulador negativo de Foxp3. La ablación específica de T de Usp22 en ratones redujo los niveles de proteína Foxp3 y causó defectos en su función supresora que condujo a una autoinmunidad espontánea pero protegió contra el crecimiento tumoral en múltiples modelos de cáncer. La desestabilización de Foxp3 en las células T deficientes en Usp22 podría rescatarse mediante la ablación de Rnf20, lo que revela un cambio recíproco de ubiquitina en las células T. Estos resultados revelan moduladores previamente desconocidos de Foxp3 y demuestran un método de detección que se puede aplicar ampliamente para descubrir nuevos objetivos para las inmunoterapias T para el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

Gatchalian, J., Liao, J., Maxwell, MB, Hargreaves, DC Control de respuestas dependientes del estímulo en macrófagos mediante complejos de remodelación de cromatina SWI/SNF. (2020) Tendencias en inmunología. DOI: 10.1016/j.it.2019.12.002

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Gao, F., Elliott, Nueva Jersey, Ho, J., Sharp, A., Shokhirev, MN, Hargreaves, DC Las mutaciones heterocigotas en SMARCA2 reprograman el panorama de potenciadores mediante la reorientación global de SMARCA4. (2019) célula molecular. 75(5):891-904. DOI: 10.1016/j.molcel.2019.06.024

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Hargreaves, DC Sintonizando el paisaje de la cromatina de las células madre embrionarias. (2019) Investigación de células madre. 6:16. DOI: 10.21037/sci.2019.06.02

Gatchalian, J., Malik, S., Ho, J., Lee, DS, Kelso, TWR, Shokhirev, MN, Dixon, JR, Hargreaves, DC Un complejo de remodelación de cromatina BAF que contiene BRD9 no canónico regula la pluripotencialidad ingenua en células madre embrionarias de ratón. (2018) Nature Communications. 9(1):5139. DOI: 10.1038/s41467-018-07528-9

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Gachalian, J., Hargreaves, DC Reparación de trinquetes. (2018) Inmunidad. 49(4):577-579. DOI: 10.1016/j.inmune.2018.09.012

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Marian, CA, Stoszko, M., Wang, L., Leighty, MW, de Crignis, E., Maschinot, CA, Gatchalian, J., Carter, BC, Chowdhury, B., Hargreaves, DC, Duvall, JR, Crabtree, GR, Mahmoudi, T., Dykhuizen, CE Orientación de moléculas pequeñas de complejos BAF específicos (mSWI/SNF) para la reversión de la latencia del VIH. (2018) Biología Química Celular. DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.08.004

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Kelso, TWR, Porter, DK, Amaral, ML, Shokhirev, MN, Benner, C., Hargreaves, DC La accesibilidad a la cromatina subyace en la letalidad sintética de las subunidades SWI/SNF en los cánceres mutantes ARID1A. (2017) Elife. 6. DOI: 10.7554/eLife.30506

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Miller, EL, Hargreaves, DC, Kadoch, C., Chang, CY, Calarco, JP, Hodges, C., Buenrostro, JD, Cui, K., Greenleaf, WJ, Zhao, K., Crabtree, GR TOP2 actúa en sinergia con la remodelación de cromatina BAF tanto para la resolución como para la formación de heterocromatina facultativa. (2017) Naturaleza Biología Estructural y Molecular. 24(4):344-352. DOI: 10.1038/nsmb.3384

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Kadoch, C., Hargreaves, DC, Hodges, C., Elias, L., Ho, L., Ranish, J., Crabtree, GR El análisis proteómico y bioinformático de los complejos SWI/SNF de mamíferos identifica funciones extensas en la malignidad humana. (2013) Genética de la naturaleza. 45(6):592-601. DOI: 10.1038/ng.2628

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Dykhuizen, CE, Hargreaves, DC, Miller, EL, Cui, K., Korshunov, A., Kool, M., Pfister, S., Cho, YJ, Zhao, K., Crabtree, GR Los complejos BAF facilitan la decatenación del ADN por la topoisomerasa IIα. (2013) Naturaleza. 497 (7451): 624-7. DOI: 10.1038/naturaleza12146

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Estudios recientes de secuenciación de exones de tumores humanos han revelado que las subunidades de los complejos BAF (SWI/SNF de mamíferos) están mutadas en más del 20% de todas las neoplasias malignas humanas, pero los mecanismos involucrados en la supresión del tumor no están claros. Los complejos de remodelación de cromatina BAF son ensamblajes polimórficos que utilizan la energía proporcionada por la hidrólisis de ATP para regular la transcripción a través del control de la estructura de la cromatina y la colocación del complejo represivo 2 de Polycomb (PRC2) en todo el genoma. Varias proteínas dedicadas a este complejo de múltiples subunidades, incluidas BRG1 (también conocida como SMARCA4) y BAF250a (también conocida como ARID1A), están mutadas a frecuencias similares a las de los supresores de tumores reconocidos. En particular, la ATPasa central BRG1 está mutada en el 5-10 % de los meduloblastomas infantiles y en más del 15 % de los linfomas de Burkitt. Aquí mostramos una función previamente desconocida de los complejos BAF en la decatenación de las cromátidas hermanas recién replicadas, un requisito para la segregación cromosómica adecuada durante la mitosis. Encontramos que la eliminación de Brg1 en células de ratón, así como la expresión de mutantes puntuales de BRG1 identificados en tumores humanos, conduce a la formación de un puente de anafase (en el que las cromátidas hermanas están unidas por hebras catenadas de ADN) y un bloqueo de fase G2/M. característica del punto de control de decatenación. Los complejos BAF endógenos interactúan directamente con la topoisomerasa IIα endógena (TOP2A) a través de BAF250a y son necesarios para la unión de TOP2A a aproximadamente 12,000 2 sitios en todo el genoma. Nuestros resultados demuestran que la unión a la cromatina TOP1A depende de la actividad ATPasa de BRG1, que está comprometida en mutantes oncogénicos de BRG2. Estos estudios indican que la capacidad de TOPXNUMXA para prevenir el enredo del ADN en la mitosis requiere complejos BAF y sugiere que esta actividad contribuye al papel de las subunidades BAF como supresores de tumores.

Hargreaves, DC, Crabtree, GR Remodelación de la cromatina dependiente de ATP: genética, genómica y mecanismos. (2011) Investigación celular. 21(3):396-420. DOI: 10.1038/cr.2011.32

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Hargreaves, DC, Horng, T., Medzhitov, R. Control de la expresión génica inducible por elongación transcripcional dependiente de la señal. (2009) Cell. 138(1):129-45. DOI: 10.1016/j.cell.2009.05.047

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Foster, SL, Hargreaves, DC, Medzhitov, R. Control específico de genes de la inflamación mediante modificaciones de cromatina inducidas por TLR. (2007) Naturaleza. 447 (7147): 972-8. DOI: 10.1038/naturaleza05836

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Hargreaves, DC, Medzhitov, R. Sensores innatos de infección microbiana. (2005) J. Clin. inmunol. 25(6):503-10. DOI: 10.1007/s10875-005-8065-4

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Luther, SA, Bidgol, A., Hargreaves, DC, Schmidt, A., Xu, Y., Paniyadi, J., Matloubian, M., Cyster, JG Diferentes actividades de las quimiocinas homeostáticas CCL19, CCL21 y CXCL12 en el reclutamiento de linfocitos y células dendríticas y la neogénesis linfoide. (2002) Revista de inmunología. 169 (1): 424 33-.

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Cyster, JG, Ansel, KM, Ngo, VN, Hargreaves, DC, Lu, TT Patrones de tráfico de células B y células plasmáticas. (2002) Avances en Medicina y Biología Experimental. 512: 35-41.

Hargreaves, DC, Hyman, PL, Lu, TT, Ngo, VN, Bidgol, A., Suzuki, G., Zou, YR, Littman, DR, Cyster, JG Un cambio coordinado en la capacidad de respuesta de las quimiocinas guía los movimientos de las células plasmáticas. (2001) Revista de Medicina Experimental. 194 (1): 45 56-.

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Diana Hargreaves

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