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PUBLICACIONES 2024

Stern, S., Zhang, L., Wang, M., Wright, R., Rosh, I., Hussein, Y., Stern, T., Choudhary, A., Tripathi, U., Reed, P., Sadis, H., Nayak, R., Shemen, A., Agarwal, K., Cordeiro, D., Peles, D., Hang, Y., Mendes, APD, Baul, TD, Roth, JG, Coorapati, S ., Boks, MP, McCombie, WR, Hulshoff Pol, H., Brennand, KJ, Réthelyi, JM, Kahn, RS, Marchetto, MC, Gage, FH Los gemelos monocigóticos discordantes en cuanto a esquizofrenia difieren en la maduración y la transmisión sináptica. (2024) Psiquiatría Molecular. DOI: 10.1038/s41380-024-02561-1

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La esquizofrenia afecta aproximadamente al 1% de la población mundial. Se sabe que la genética, la epigenética y los factores ambientales desempeñan un papel en este trastorno psiquiátrico. Si bien existe una alta concordancia en gemelos monocigóticos, aproximadamente la mitad de los pares de gemelos son discordantes en cuanto a esquizofrenia. Para abordar la cuestión de cómo y cuándo se produce la concordancia en gemelos monocigóticos, hemos obtenido fibroblastos de dos pares de gemelos discordantes con esquizofrenia (un hermano con esquizofrenia mientras que el segundo no está afectado por la esquizofrenia) y tres pares de gemelos sanos (ambos de los hermanos Son saludables). Hemos preparado modelos iPSC para estos 3 grupos de pacientes con esquizofrenia, gemelos no afectados y gemelos sanos. Cuando comenzó el estudio, los gemelos se consideraban sanos y no afectados, pero a ambos se les diagnosticó posteriormente un trastorno depresivo. Las iPSC reprogramadas se diferenciaron en neuronas del hipocampo para medir las anomalías neurofisiológicas en los pacientes. Descubrimos que las neuronas derivadas de los pacientes con esquizofrenia estaban menos arborizadas, eran hipoexcitables con características de picos inmaduros y exhibían una reducción significativa en la actividad sináptica con desregulación en los genes relacionados con la sinapsis. Curiosamente, las neuronas derivadas de los hermanos gemelos que no tenían esquizofrenia formaban otro grupo distinto que era diferente de las neuronas del grupo de los hermanos gemelos afectados pero también diferente de las neuronas del grupo de los gemelos de control. Es importante destacar que su actividad sináptica no se vio afectada. Nuestras mediciones que se obtuvieron de pacientes con esquizofrenia y su gemelo monocigótico y se compararon también con gemelos sanos de control apuntan a los déficits sinápticos del hipocampo como un mecanismo central en la esquizofrenia.

Zocher, S., McCloskey, A., Karasinsky, A., Schulte, R., Friedrich, U., Lesche, M., Rund, N., Gage, FH, Hetzer, MW, Toda, T. Persistencia de por vida de los ARN nucleares en el cerebro del ratón. (2024) Ciencia. 384(6691):53-59. DOI: 10.1126/ciencia.adf3481

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Samavat, M., Bartol, TM, Harris, KM, Sejnowski, TJ Capacidad de almacenamiento de información sináptica medida con la teoría de la información. (2024) Computación neuronal. 36(5):781-802. DOI: 10.1162/neco_a_01659

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La variación en la fuerza de las sinapsis se puede cuantificar midiendo las propiedades anatómicas de las sinapsis. Cuantificar la precisión de la plasticidad sináptica es fundamental para comprender el almacenamiento y la recuperación de información en los circuitos neuronales. Las sinapsis del mismo axón en la misma dendrita tienen una historia común de coactivación, lo que las convierte en candidatos ideales para determinar la precisión de la plasticidad sináptica en función de la similitud de sus dimensiones físicas. Aquí, la precisión y la cantidad de información almacenada en las dimensiones de la sinapsis se cuantificaron con la teoría de la información de Shannon, ampliando el análisis previo que utilizaba la teoría de detección de señales (Bartol et al., 2015). Los dos métodos se compararon utilizando los volúmenes de la cabeza de la columna dendrítica en el medio del estrato radiado del área CA1 del hipocampo como medidas bien definidas de la fuerza sináptica. La teoría de la información delineó el número de fortalezas sinápticas distinguibles basándose en contenedores no superpuestos de volúmenes de cabeza de espinas dendríticas. Se aplicó la entropía de Shannon para medir la capacidad de almacenamiento de información sináptica (SISC) y dio como resultado un límite inferior de 4.1 bits y un límite superior de 4.59 bits de información basados en 24 tamaños distinguibles. Además, comparamos la distribución de tamaños distinguibles y una distribución uniforme utilizando la divergencia de Kullback-Leibler y descubrimos que había una distribución casi uniforme de los volúmenes de la cabeza de la columna en todos los tamaños, lo que sugiere un uso óptimo de los valores distinguibles. Por lo tanto, SISC proporciona una nueva medida analítica que puede generalizarse para investigar las fortalezas sinápticas y la capacidad de plasticidad en diferentes regiones del cerebro de diferentes especies y entre animales criados en diferentes condiciones o durante el aprendizaje. También se puede investigar cómo las enfermedades y trastornos cerebrales afectan la precisión de la plasticidad sináptica.

Husar, A., Ordyan, M., García, GC, Yancey, JG, Saglam, AS, Faeder, JR, Bartol, TM, Kennedy, MB, Sejnowski, TJ MCell4 con BioNetGen: un simulador Monte Carlo de sistemas de reacción-difusión basados en reglas con interfaz Python. (2024) PLOS Biología Computacional. 20(4):e1011800. DOI: 10.1371/diario.pcbi.1011800

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Adusei, M., Callaway, EM, Usrey, WM, Briggs, F. Corrientes paralelas de retroalimentación corticogénica directa desde la corteza extraestriada de nivel medio en el mono macaco. (2024) eNeuro. DOI: 10.1523 / ENEURO.0364-23.2024

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Los núcleos talámicos de primer orden reciben señales de retroalimentación desde receptores periféricos y las transmiten a la corteza sensorial primaria. La corteza sensorial primaria, a su vez, proporciona retroalimentación recíproca al tálamo de primer orden. Debido a que la gran mayoría de las entradas talamocorticales sensoriales se dirigen a la corteza sensorial primaria, se supone que sus neuronas corticotalámicas complementarias están igualmente restringidas a la corteza sensorial primaria. Cambiamos esta suposición al caracterizar neuronas morfológicamente diversas en múltiples áreas corticales visuales de nivel medio del cerebro de primates () que proporcionan retroalimentación directa al tálamo visual primario, el núcleo geniculado lateral dorsal (LGN). Aunque la mayoría de las neuronas geniculocorticales se proyectan a la corteza visual primaria (V1), una minoría, ubicada principalmente en las capas koniocelulares del LGN, proporciona información directa a la corteza visual extraestriada. Estas proyecciones de "bypass V1" pueden estar implicadas en la visión ciega. Nuestra hipótesis es que las entradas geniculocorticales que se dirigen directamente a la corteza extraestriada deberían complementarse con circuitos corticogenulados recíprocos. Utilizando el rastreo de circuitos mediado por virus, descubrimos neuronas corticógenas en tres áreas extraestriadas de nivel medio: MT, MST y V4. Los análisis morfológicos cuantitativos revelaron distribuciones no uniformes de tipos de células únicos en todas las áreas. Muchas neuronas corticogeniculadas extraestriadas tenían una morfología estrellada espinosa, lo que sugiere un posible objetivo de las capas koniocelulares de LGN. Sin embargo, es importante destacar que se observaron múltiples tipos morfológicos en todas las áreas. Tal diversidad morfológica podría sugerir corrientes paralelas de retroalimentación corticógena que pasa por alto V1 en múltiples etapas de la jerarquía de procesamiento visual. Además, la presencia de neuronas corticógenas en la corteza visual requiere una reevaluación del NGL como un centro de información visual en lugar de un simple relevo. Los núcleos talámicos de primer orden están más fuertemente conectados en direcciones de retroalimentación y retroalimentación con la corteza sensorial primaria. En el sistema visual, los circuitos directos de alimentación conectan el tálamo visual con áreas visuales extraestriadas de orden superior, aunque la función de estas vías menos comunes sigue siendo desconocida. Aquí demostramos por primera vez la presencia de conexiones de retroalimentación directa complementaria entre múltiples áreas corticales visuales extraestriadas y el tálamo visual en el cerebro de los primates. Aunque son escasos, los circuitos corticogénicos extraestriados están constantemente presentes y contienen neuronas morfológicamente diversas, lo que sugiere corrientes paralelas de retroalimentación extraestriada. Estos hallazgos indican una conservación evolutiva de los circuitos que integran información de toda la jerarquía de procesamiento visual dentro del tálamo visual.

Podvin, S., Jones, J., Kang, A., Goodman, R., Reed, P., Lietz, CB, Then, J., Lee, KC, Eyler, LT, Jeste, DV, Gage, FH, Gancho, V. El modelo neuronal iN humano de esquizofrenia muestra una desregulación de la cromogranina B y las firmas de transmisores de neuropéptidos relacionados. (2024) Psiquiatría Molecular. DOI: 10.1038 / s41380-024-02422-x

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La esquizofrenia (SZ) es una enfermedad mental grave y un trastorno cerebral neuropsiquiátrico con síntomas conductuales que incluyen alucinaciones, delirios, comportamiento desorganizado y deterioro cognitivo. La regulación de tales comportamientos requiere la utilización de neurotransmisores liberados para mediar en la comunicación entre células, que son esenciales para las funciones cerebrales en la salud y la enfermedad. Nuestra hipótesis es que SZ puede implicar una desregulación de los neurotransmisores secretados por las neuronas. Para comprender la SZ humana, se derivaron neuronas inducidas (iN) de pacientes con SZ y sujetos de control sanos para investigar los neurotransmisores peptídicos, conocidos como neuropéptidos, que representan la clase principal de transmisores. Los iN se sometieron a despolarización mediante alto contenido de KCl en el medio de cultivo y los neuropéptidos secretados se identificaron y cuantificaron mediante espectrometría de masas en tándem nano-LC-MS/MS. Se identificaron varios neuropéptidos a partir de neuronas derivadas de pacientes con esquizofrenia, incluida la cromogranina B (CHGB), la neurotensina y el péptido natriurético. Centrándose en los principales neuropéptidos CHGB secretados, los resultados revelaron diferencias en las neuronas SZ iN en comparación con las neuronas iN de control. Se encontró un menor número de péptidos CHGB distintos en los medios de secreción SZ en comparación con los controles. El mapeo de los péptidos al precursor de CHGB reveló péptidos exclusivos de SZ o de control, y péptidos comunes a ambas condiciones. Además, los iN secretaron neuropéptidos tanto en condiciones de KCl como basales (sin KCl). Estos hallazgos son consistentes con los informes de que los niveles de cromogranina B están reducidos en el líquido cefalorraquídeo y en regiones cerebrales específicas de los pacientes con SZ. Estos hallazgos sugieren que los iN derivados de pacientes con SZ pueden modelar la disminución de los neuropéptidos CHGB observada en el SZ humano.

Newman, LE, Weiser Novak, S., Rojas, GR, Tadepalle, N., Schiavon, CR, Grotjahn, DA, Towers, CG, Tremblay, M., Donnelly, MP, Ghosh, S., Medina, M., Rocha, S., Rodríguez-Enríquez, R., Chevez, JA, Lemersal, I., Manor, U., Shadel, GS El estrés en la replicación del ADN mitocondrial desencadena una vía endosómica proinflamatoria de eliminación de nucleoides. (2024) Biología celular de la naturaleza. DOI: 10.1038/s41556-023-01343-1

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El ADN mitocondrial (ADNmt) codifica subunidades esenciales del sistema de fosforilación oxidativa, pero también es un patrón molecular asociado al daño importante (DAMP) que activa sensores inmunes innatos cuando se libera en el citoplasma, fuera de las células o en la circulación. Como DAMP, el ADNmt no solo contribuye a la resistencia a los antivirales, sino que también causa inflamación patógena en muchos contextos de enfermedades. Las células que experimentan estrés en el ADNmt causado por el agotamiento de la proteína que empaqueta el ADNmt, el factor de transcripción A, mitocondrial (TFAM) o durante la infección por el virus del herpes simple-1 exhiben mitocondrias alargadas, agrandamiento de los nucleoides (complejos de proteína-ADNmt) y activación de cGAS-STING innato. señalización inmune a través del ADNmt liberado en el citoplasma. Sin embargo, la relación entre las mitocondrias aberrantes y la dinámica de los nucleoides, la liberación de ADNmt y la activación de cGAS-STING aún no está clara. Aquí mostramos que, bajo una variedad de condiciones de estrés para la replicación del ADNmt y durante la infección por el virus del herpes simple-1, los nucleoides agrandados que permanecen unidos a TFAM salen de las mitocondrias. Los nucleoides agrandados surgen de que el ADNmt experimenta estrés de replicación, lo que provoca la agrupación de nucleoides a través de un bloqueo en la fisión mitocondrial en una etapa en la que normalmente comenzaría la polimerización de actina del retículo endoplasmático, definiendo un punto de control de fisión que garantiza que el ADNmt haya completado la replicación y sea competente para la segregación en mitocondrias hijas. La participación crónica de este punto de control da como resultado un mayor tráfico de nucleoides hacia los endosomas tempranos y luego tardíos para su eliminación. La rotura endosómica durante el tránsito a través de esta vía endosómica provoca en última instancia la activación de cGAS-STING mediada por ADNmt. Por lo tanto, proponemos que los nucleoides incompetentes para la replicación se eliminen selectivamente mediante una vía adaptativa de control de calidad mitocondrial-endosomal que es propensa a la activación del sistema inmunológico innato, lo que podría representar un objetivo terapéutico para prevenir la inflamación mediada por el ADNmt durante la infección viral y otros estados patógenos.

Toda, T., Bedrosian, TA, Schafer, ST, Cuoco, MS, Linker, SB, Ghassemzadeh, S., Mitchell, L., Whiteley, JT, Novaresi, N., McDonald, AH, Gallina, IS, Yoon, H., Hester, ME, Peña, M., Lim, C., Suljic, E., AlFatah Mansour, A., Boulard, M., Parylak, SL, Gage, FH Los elementos nucleares intercalados durante mucho tiempo protegen a los progenitores neuronales de una diferenciación precoz. (2024) Informes de celda. 43(2):113774. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113774

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Bartol, TM, Ordyan, M., Sejnowski, TJ, Rangamani, P., Kennedy, MB Un modelo espacial de autofosforilación de CaMKII en una columna glutamatérgica sugiere un mecanismo cinético impulsado por una red para cambios biestables en la fuerza sináptica. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.02.02.578696

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Rosh, I., Tripathi, U., Hussein, Y., Rike, WA, Djamus, J., Shklyar, B., Manole, A., Houlden, H., Winkler, J., Gage, FH, Stern, S. Disfunción sináptica y desregulación de la matriz extracelular en neuronas dopaminérgicas de pacientes con enfermedad de Parkinson esporádica y E326K-GBA1. (2024) Enfermedad de Parkinson NPJ. 10(1):38. DOI: 10.1038/s41531-024-00653-x

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Wang, H., Dey, O., Lagos, WN, Behnam, N., Callaway, EM, Stafford, BK Vías paralelas que transportan señales retinianas selectivas de dirección y orientación a la capa 4 de la corteza visual del ratón. (2024) Informes de celda. 43(3):113830. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113830

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Wang, M., Zhang, L., Novak, SW, Yu, J., Gallina, IS, Xu, LL, Lim, CK, Fernandes, S., Shokhirev, MN, Williams, AE, Saxena, MD, Coorapati, S., Parylak, SL, Quintero, C., Molina, E., Andrade, LR, Manor, U., Gage, FH Diversificación morfológica y maduración funcional de astrocitos humanos en organoides corticales enriquecidos en glía trasplantados en cerebro de ratón. (2024) Biotecnología de la naturaleza. DOI: 10.1038/s41587-024-02157-8

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Iyer, M., Kantarci, H., Cooper, MH, Ambiel, N., Novak, SW, Andrade, L.R., Lam, M., Jones, G., Münch, AE, Yu, X., Khakh, BS, Manor, U., Zuchero, J.B. La señalización del calcio de los oligodendrocitos promueve la extensión de la vaina de mielina dependiente de actina. (2024) Nature Communications. 15(1):265. DOI: 10.1038/s41467-023-44238-3

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Sameni, S., Bartol, TM, Corey-Bloom, J., Sejnowski, TJ. Las simulaciones por computadora predicen el impacto de la atrofia neuronal en la dinámica del calcio en la enfermedad de Huntington. (2024) Nexo PNAS. 3(1):pgad443. DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad443

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Samavat, M., Bartol, TM, Bromer, C., Hubbard, DD, Hanka, DC, Kuwajima, M., Mendenhall, JM, Parker, PH, Bowden, JB, Abraham, WC, Sejnowski, TJ, Harris, KM La potenciación a largo plazo produce una expansión sostenida de la capacidad de almacenamiento de información sináptica en el hipocampo de ratas adultas. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.01.12.574766

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La potenciación a largo plazo (LTP) se ha convertido en un modelo estándar para investigar los mecanismos sinápticos de aprendizaje y memoria. Cada vez es más interesante comprender cómo la LTP afecta la capacidad de almacenamiento de información sináptica de la población de sinapsis objetivo. Aquí, se exploró la plasticidad sináptica estructural durante la LTP mediante reconstrucción tridimensional a partir de microscopía electrónica de sección en serie. La capacidad de almacenamiento se evaluó aplicando un nuevo enfoque analítico, la teoría de la información de Shannon, para delinear el número de fortalezas sinápticas funcionalmente distinguibles. La LTP se indujo mediante estimulación delta-burst de entradas de la vía perforante a la capa molecular media de las células granulares dentadas del hipocampo en ratas adultas. Los volúmenes de la cabeza de la columna se midieron como predictores de la fuerza sináptica y se compararon entre LTP y los hemisferios de control a los 30 minutos y 2 horas después de la inducción de LTP. Se utilizaron sinapsis del mismo axón en la misma dendrita para determinar la precisión de la plasticidad sináptica en función de la similitud de sus dimensiones físicas. La entropía de Shannon se midió explotando la frecuencia de las cabezas de las columnas en tamaños funcionalmente distinguibles para evaluar el grado en que LTP alteraba el número de bits de almacenamiento de información. Los resultados de estos análisis revelan que LTP amplió la capacidad de almacenamiento; la distribución de los volúmenes de la cabeza de la columna se incrementó de 2 bits en los controles a 3 bits a los 30 minutos y 2.7 bits a las 2 horas después de la inducción de LTP. Además, la distribución de los volúmenes de la cabeza de la columna fue más uniforme en el mayor número de tamaños funcionalmente distinguibles después de la LTP, logrando así un uso más eficiente del espacio de codificación en toda la población de sinapsis.

Zhang, LA, Li, P., Callaway, EM Identificación laminar de alta resolución en la corteza visual primaria de macacos mediante sondas de neuropíxeles. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.01.23.576944

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