Los científicos de Salk llevan mucho tiempo investigando las numerosas características moleculares del envejecimiento, con el apoyo de la Asociación Americana del Corazón y la Iniciativa del Grupo Allen Frontiers. A partir de esta experiencia, el equipo se ha centrado en la inflamación crónica como factor crítico de la enfermedad de Alzheimer.

El desafío

La enfermedad de Alzheimer es una de las crisis de salud pública más importantes de nuestro tiempo. A pesar de los más de 30 000 millones de dólares invertidos en investigación desde 1984, no existe cura, prevención ni tratamiento eficaz a largo plazo.

No es ningún secreto que la investigación sobre el Alzheimer no ha avanzado tan rápido como nosotros —y las numerosas familias afectadas— desearíamos. Esto se debe en parte a la visión de túnel.

La mayor parte de las investigaciones sobre el Alzheimer se han centrado en las placas (blancas) y los ovillos (azul oscuro) que pueden formarse dentro y alrededor de las neuronas (azul claro) en etapas posteriores de la enfermedad.

Centrarse casi exclusivamente en las neuronas. La mayor parte de la investigación sobre la función cerebral y el deterioro cognitivo se centra exclusivamente en las neuronas. Sin embargo, en realidad, las neuronas constituyen solo la mitad del total de células cerebrales. La otra mitad son células gliales, que las sostienen y protegen y, sin duda, desempeñan un papel poco reconocido en el mantenimiento de la salud cerebral.

Énfasis excesivo en las placas amiloides y los ovillos de tau. Estos grupos anormales de proteínas en el cerebro fueron observados por primera vez por el propio Alois Alzheimer en 1906 y se convirtieron en los biomarcadores definitorios de la enfermedad.

Durante décadas, estas proteínas fueron el foco de casi toda la investigación sobre el Alzheimer y de más de 400 ensayos clínicos fallidos.

Hay dos terapias con anticuerpos monoclonales recientemente aprobadas que reducen las placas amiloides, pero el beneficio para los pacientes es modesto en el mejor de los casos.

Se presta más atención a las formas más raras de Alzheimer. La mayor parte de la investigación sobre el Alzheimer se ha centrado en el tipo familiar, una forma poco común de aparición temprana causada por mutaciones genéticas hereditarias. Sin embargo, más del 90 % de los casos son esporádicos, no hereditarios.

La necesidad de un enfoque transformador nunca ha sido más urgente.

El Instituto Salk está reescribiendo la narrativa de la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer

El enfoque de Salk acerca la lente para considerar otros posibles impulsores de la enfermedad, incluidos los astrocitos (violeta), la microglia (cian), las células inmunes (naranja), la inflamación (rojo) y más.

Inflamación crónica: una amenaza oculta en el cerebro. La inflamación crónica es una respuesta inmunitaria sostenida en el cerebro a lo largo de la vida, y ese daño a largo plazo puede manifestarse finalmente como enfermedad de Alzheimer. El equipo de Salk también identificó dos factores clave que contribuyen de forma crucial a esta inflamación dañina: la inestabilidad genómica y la desregulación del metabolismo energético.

Los científicos de Salk creen que la inflamación, la estabilidad del genoma y el metabolismo energético están directamente conectados y se influyen entre sí.

Incluso en su fase basal, el cerebro humano requiere enormes cantidades de energía: aproximadamente el 20 % del consumo energético total del cuerpo, aproximadamente el doble que el de otros primates. Nuestros cerebros ya funcionan a un ritmo acelerado. Por lo tanto, cuando la vida añade estrés, como la necesidad de reparar el ADN o el deterioro natural de las mitocondrias con la edad, la inflamación aumenta. En última instancia, este estrés hace que el cerebro sea más susceptible al Alzheimer.

El enfoque de Salk (ampliar el enfoque de la investigación para centrarse en la inflamación crónica en todo el cerebro) permitirá a los investigadores identificar biomarcadores de signos tempranos de la enfermedad y nuevas oportunidades de intervención con terapias de próxima generación.

¿Qué impulsa la enfermedad de Alzheimer?

Inflamación crónica. La respuesta de defensa natural del cuerpo a una lesión o infección puede causar daño si persiste como inflamación crónica o se dirige de manera inadecuada.

¿Qué contribuye a la inflamación crónica dañina en el cerebro?

Inestabilidad del genoma. Cuando los genomas y los cromosomas son inestables, pueden ocurrir errores en la forma en que nuestra información genética (ADN) se copia y se transmite.

Metabolismo energético desregulado. Si no se regula adecuadamente, el proceso mediante el cual nuestras células utilizan las mitocondrias para generar energía funciona mal, dejando a las células agotadas e incapaces de mantener funciones saludables.

La colaboración interdisciplinaria impulsa la innovación

Estos son solo algunos ejemplos de estudios de Salk que demuestran nuestra experiencia en neurociencia, inmunobiología, genómica y metabolismo, así como nuestra fortaleza para pensar de manera creativa y colaborativa para encontrar lo que pocos otros están buscando.

Expertos en biología del envejecimiento y metabolismo Descubrieron que cuando los telómeros (los extremos de los cromosomas) se acortan con la edad, se comunican con las mitocondrias. Esta comunicación desencadena un complejo conjunto de vías de señalización e inicia una respuesta inflamatoria. El equipo ahora está determinando cómo esta interacción entre genomas, mitocondrias e inflamación influye en la enfermedad de Alzheimer.

Neurocientíficos Descubrieron que las reparaciones del ADN neuronal de alto consumo energético no son aleatorias, sino que se centran en la protección de ciertos puntos críticos genéticos que parecen desempeñar un papel crucial en la identidad y la función neuronal. A medida que la producción de energía celular disminuye con la edad, las neuronas tienen dificultades para reparar sus genomas. Por ello, el equipo está investigando la interacción entre los genomas y el metabolismo energético para determinar su papel en la enfermedad de Alzheimer.

Los neurocientíficos de Salk también han descubierto que los astrocitos, el tipo más común de célula glial, son cruciales para la comunicación cerebral. También descubrieron que, en pacientes con Alzheimer, los astrocitos tienen menor capacidad para crear o fortalecer sinapsis, lo que finalmente interrumpe la comunicación cerebral. Los científicos ahora están investigando si potenciar la función de los astrocitos en el cerebro con Alzheimer puede restaurar la función sináptica y retrasar la progresión de la enfermedad.

inmunólogos Están investigando cómo la exposición permanente a infecciones y otros agentes extraños influye en la infiltración de células inmunes y la inflamación cerebral, contribuyendo potencialmente al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Los científicos de Salk han revelado que el cuerpo ha desarrollado mecanismos para tolerar las infecciones manteniendo la función fisiológica y reparando el daño tisular, ambos necesarios para la supervivencia. Más allá de las infecciones, este enfoque transforma nuestra percepción de la salud: no solo como la ausencia de enfermedad, sino como un proceso activo y mecanicista que mantiene la resiliencia y la resistencia. Las defensas cooperativas son prometedoras para el tratamiento de enfermedades no infecciosas como el Alzheimer y otros trastornos inflamatorios, síndromes metabólicos y cáncer, y encierran secretos para la medicina regenerativa.

Estos ejemplos de investigación demuestran los tipos de exploraciones interdisciplinarias que sólo pueden ocurrir en un lugar como Salk.

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