12. Dezember 2024

Ihre Immunzellen sind, was sie essen

Wissenschaftler der Salk-Universität stellen neuen Zusammenhang zwischen Zellernährung und Zellidentität fest und meinen, dass die gezielte Beeinflussung nährstoffabhängiger Aktivität Immuntherapien verbessern könnte

Salk-Nachrichten


Ihre Immunzellen sind, was sie essen

Wissenschaftler der Salk-Universität stellen neuen Zusammenhang zwischen Zellernährung und Zellidentität fest und meinen, dass die gezielte Beeinflussung nährstoffabhängiger Aktivität Immuntherapien verbessern könnte

LA JOLLA – Die Entscheidung zwischen Rührei oder Apfel zum Frühstück wird Ihren Tag wahrscheinlich nicht retten oder ruinieren. Für Ihre Zellen könnte jedoch die Entscheidung zwischen ähnlichen mikroskopischen Nährstoffen ihre gesamte Identität bestimmen. Ob und wie Nährstoffpräferenzen die Zellidentität beeinflussen, war für Wissenschaftler lange Zeit ein Rätsel – bis ein Team von Immunologen des Salk Institute einen neuen Rahmen für die komplizierte Beziehung zwischen Ernährung und Zellidentität entdeckte.

Die Antworten kamen, als die Forscher verschiedene Arten von Immunzellen untersuchten. Das Immunsystem ist auf spezialisierte „Effektor“-T-Zellen angewiesen, um Krankheitserreger abzuwehren. Bei chronischen Infektionen wie HIV oder Krebs kann die ständige Aktivierung dieser Zellen sie jedoch in „erschöpfte“ T-Zellen verwandeln, die nicht mehr in der Lage sind, weiter zu kämpfen. In der neuen Studie entdeckten die Wissenschaftler von Salk, dass eine Umstellung der Ernährung von Acetat auf Citrat eine Schlüsselrolle bei der Bestimmung des Schicksals der T-Zellen spielt, indem sie sie von aktiven Effektorzellen zu erschöpften Zellen macht. Diese Entdeckung unterstreicht, wie Stoffwechselveränderungen die Identität der T-Zellen beeinflussen, und eröffnet Möglichkeiten für Eingriffe zur Aufrechterhaltung der Immunfunktion.

Von links: Susan Kaech, Shixin Ma und Thomas Mann.
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Bildnachweis: Salk Institute
Von links: Russell Jones und Michael Dahabieh.
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Bildnachweis: Van Andel Institute

Die Entdeckung, dass verschiedene Nährstoffe die Genexpression, Funktion und Identität einer Zelle verändern können, erweitert das Verständnis der Wissenschaftler über die Beziehung zwischen Ernährung und Zellgesundheit im gesamten Körper erheblich. Möglicherweise können auch neue Therapien entwickelt werden, die auf diese nährstoffabhängigen Mechanismen abzielen, um T-Zellen dabei zu helfen, aktiv und energetisch optimiert gegen chronische Krankheiten wie Krebs oder HIV zu bleiben.

Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Forschung am Dezember 12, 2024.

„Kennen Sie das Sprichwort: ‚Man ist, was man isst?‘ Nun, wir haben einen Weg entdeckt, wie das in Zellen tatsächlich funktioniert“, sagt Professor Susan Kaech, Hauptautor der Studie und Inhaber des NOMIS-Lehrstuhls bei Salk. „Das ist aus zwei Gründen wirklich spannend: Auf einer grundlegenden Ebene zeigen unsere Ergebnisse, dass die Funktion einer Zelle direkt mit ihrer Ernährung verknüpft sein kann; auf einer spezifischeren Ebene wirft dies neues Licht darauf, wie T-Zellen dysfunktional oder erschöpft werden und was wir tun können, um dies zu verhindern.“

Der Stoffwechsel ist ein zentraler zellulärer Prozess, der Nährstoffe in Metaboliten und Energie. Nährstoffe stellen die Ressourcen für alle zellulären Aktivitäten bereit, müssen aber zunächst in kleinere Moleküle, sogenannte Metaboliten, zerlegt werden. Metaboliten haben viele Verwendungszwecke, darunter die Förderung epigenetische Regulierung, ein Prozess, der die Form der DNA einer Zelle verändert, um die Zugänglichkeit verschiedener Gene zu verändern. Welche Gene zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle exprimiert werden, bestimmt dann das Verhalten und die Identität der gesamten Zelle.

Das Team fragte sich: Könnte diese Stoffwechselveränderung für die epigenetischen Veränderungen verantwortlich sein, die Effektor-T-Zellen in erschöpfte T-Zellen verwandeln? Gibt es einen Zusammenhang zwischen Ernährung und der Differenzierung erschöpfter T-Zellen? Einer der wichtigsten und häufigsten Metaboliten ist Acetyl-CoA, das sowohl von Effektor- als auch von erschöpften T-Zellen produziert wird – allerdings mit einem interessanten Unterschied. Erschöpfte T-Zellen neigen dazu, ihr Acetyl-CoA mithilfe eines Proteins namens ACLY zu produzieren, das Citrat verwendet, anstatt mithilfe eines Proteins namens ACSS2, das Acetat verwendet.

Die bevorzugte Aktivität von Citrat-verwendendem ACLY in erschöpften T-Zellen und Acetat-verwendendem ACSS2 in Effektor-T-Zellen weckte die Neugier des Teams und veranlasste es, die Produktion dieser Stoffwechselproteine ​​in beiden T-Zell-Subtypen genetisch zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass die ACSS2-Genexpression in funktionellen T-Zellen am stärksten ausgeprägt war, in erschöpften T-Zellen in sowohl Maus- als auch menschlichen Gewebeproben jedoch drastisch reduziert war. Im Gegensatz dazu wurden ACLY-Gene sowohl in Effektor- als auch in erschöpften T-Zellen ähnlich exprimiert – mit einer etwas stärkeren Expression in den erschöpften Zellen. Dies deutete darauf hin, dass T-Zellen ACSS2 exprimieren mussten, um einen funktionsfähigen Zustand aufrechtzuerhalten, und dass mit der Erschöpfung eine stärkere Abhängigkeit von ACLY einhergeht.

Um ihre Ergebnisse zu verifizieren, untersuchten sie die T-Zellen und löschten nacheinander die Gene ACLY und ACSS2. Dabei stellten sie fest, dass der Verlust von ACLY die Anti-Tumor-Aktivität der T-Zellen steigerte, während der Verlust von ACSS2 das Gegenteil bewirkte und die Wirksamkeit der T-Zellen verringerte. Die Feststellung dieser Unterschiede in der Expression von ACLY und ACSS2 führte dann zu der Frage, ob das nachgeschaltete Acetyl-CoA, das von diesen Proteinen stammt, möglicherweise die Bildung erschöpfter T-Zellen bestimmt.

Zwei T-Zellen, deren Ernährungsgewohnheiten ihre Identität verändert haben. Links bevorzugt eine blaue T-Zelle Acetat und ist aktiv und kann weiter kämpfen. Rechts bevorzugt eine rote T-Zelle Citrat und ist erschöpft und kann nicht mehr effektiv kämpfen.
Zwei T-Zellen, deren Ernährungsgewohnheiten ihre Identität verändert haben. Links bevorzugt eine blaue T-Zelle Acetat und ist aktiv und kann weiter kämpfen. Rechts bevorzugt eine rote T-Zelle Citrat und ist erschöpft und kann nicht mehr effektiv kämpfen.
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Bildnachweis: Salk Institute

„Wir waren schockiert und begeistert, als wir feststellten, dass die Art der Nährstoffe, die unsere Zellen verwendeten, ihren genetischen Ausdruck und ihre Identität veränderte. Das bedeutet, dass wir über einen völlig neuen nährstoffabhängigen Prozess verfügen, den wir mit Therapeutika angreifen können, um chronische Krankheiten besser bekämpfen zu können“, sagt Shixin Ma, Erstautor der Studie und Postdoktorand in Kaechs Labor.

Erschöpfte T-Zellen verzichteten auf ACSS2 und verließen sich stark auf ACLY, wodurch sie gezwungen waren, mehr Citrat und weniger Acetat zur Bildung von Acetyl-CoA zu verwenden, obwohl beide Nährstoffe gleich verfügbar waren. Bei näherer Betrachtung stellten die Forscher fest, dass sich zwei unterschiedliche Pools ansonsten identischen Acetyl-CoA an unterschiedlichen Stellen im Zellkern ansammelten – wo die DNA der Zelle gespeichert ist –, je nachdem, ob es aus Acetat über ACSS2 oder aus Citrat über ACLY gewonnen wurde. Jeder nährstoffspezifische Haufen wurde dann mit einzigartigen Histon-Acetyltransferasen verknüpft, das sind Proteine, die DNA umformen und beeinflussen, welche Gene exprimiert werden, um das Verhalten und die Identität der Zelle zu verändern.

In einer Art Dominoeffekt bestimmte letztlich der ursprüngliche Nährstoff das Schicksal der T-Zelle – (1) das Stoffwechselenzym (ACSS2 oder ACLY) bestimmte den verwendeten Nährstoff, (2) das Stoffwechselenzym bestimmte den Ort des Acetyl-CoA, (3) der Ort des Acetyl-CoA bestimmte, welche genmodifizierenden Histon-Acetyltransferasen aktiviert wurden und (4) diese Histon-Acetyltransferasen behielten entweder die Identität der Effektor-T-Zelle bei oder förderten den Wechsel zu einer erschöpften T-Zell-Identität.

Dieser neuartige Zusammenhang zwischen Ernährung und Zellidentität bietet eine neue Erklärung für die erschöpfte T-Zellidentität und wiederum zahlreiche neue Angriffspunkte für zukünftige Therapien, mit denen die T-Zellen länger „aktiv“ bleiben könnten.

„Das ist wirklich ein radikales Konzept, das es so noch nie gegeben hat“, sagt Kaech. „Wir sehen klare Konsequenzen für die Zellidentität und -funktion, die auf den Nährstoffpräferenzen der Zellen beruhen. Die Auswirkungen dieser Erkenntnisse werden sich nicht nur auf die Immuntherapie und Immunologie auswirken –jeder Zelltyp im Körper nutzt diese Stoffwechselprozesse, sodass aus unseren Erkenntnissen noch viele weitere Entdeckungen und therapeutische Innovationen hervorgehen können.“

Weitere Autoren sind Thomas Mann, Steven Zhao, Bryan McDonald, Yagmur Farsakoglu, Lizmarie Garcia-Rivera, Filipe Araujo Hoffmann, Shihao Xu, Victor Du, Dan Chen, Jesse Furgiuele, Michael LaPorta und Emily Jacobs von Salk; Michael Dahabieh, Lisa DeCamp, Brandon Oswald, Ryan Sheldon, Abigail Ellis und Russell Jones vom Van Andel Institute; Won-Suk Song und Cholsoon Jang von der UC Irvine; H. Kay Chung von Salk und der University of North Carolina in Chapel Hill; Longwei Liu und Yingxiao Wang von der University of Southern California; und Peixiang He von der UC San Diego.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (R01 AI066232, R21 AI151986, R01 AI165722, R01 AA029124, EB R01 029122, GM R35 140929, K00CA222741, P30 CA01495, S10-OD023689, S10 OD034268, P30 AG068635, T32CA009370), der Chapman Foundation und dem Helmsley Charitable Trust, der Paul G. Allen Family Foundation, dem Van Andel Institute, der American Association for the Study of Liver Diseases Foundation, der Edward Mallinckrodt Jr. Foundation, dem Cancer Research Institute, der Damon Runyon Cancer Research Foundation und einem Salk Pioneer Fund Postdoctoral Scholar Award unterstützt.

DOI: 10.1126/science.adj3020

INFORMATIONEN ZUR VERÖFFENTLICHUNG

JOURNAL

Forschung

TITEL

Nährstoffgesteuerter Histoncode bestimmt das Schicksal erschöpfter CD8+ T-Zellen

AUTOREN

Shixin Ma, Michael S. Dahabieh, Thomas H. Mann, Steven Zhao, Bryan McDonald, Won-Suk Song, H.Kay Chung, Yagmur Farsakoglu, Lizmarie Garcia-Rivera, Filipe Araujo Hoffmann, Shihao Xu, Victor Y. Du, Dan Chen, Jesse Furgiuele, Michael LaPorta, Emily Jacobs, Lisa M. DeCamp, Brandon M. Oswald, Ryan D. Sheldon, Abigail E. Ellis, Longwei Liu, Peixiang He, Yingxiao Wang, Cholsoon Jang, Russell G. Jones, Susan M. Kaech

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