Lungenkrebs kapert den Stoffwechsel der Immunzellen, um sein eigenes Wachstum voranzutreiben

Lungenkrebs kapert den Stoffwechsel der Immunzellen, um sein eigenes Wachstum voranzutreiben

Salk-Wissenschaftler entdecken, dass Lungenadenokarzinom-Krebszellen das Steuer übernehmen und den Fettstoffwechsel der Makrophagen steuern, um das Fortschreiten des Tumors voranzutreiben, was auf ein neues Ziel für Hindernisse bei der Krebsbehandlung hindeutet

LA JOLLA – Das Lungenadenokarzinom ist der häufigste Lungenkrebs und die Ursache für die meisten krebsbedingten Todesfälle in den Vereinigten Staaten. Es gibt mehrere Möglichkeiten, wie ein Lungenadenokarzinom entstehen kann. Eine davon ist eine Mutation in einem Protein namens EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor). Nicht mutierter EGFR unterstützt das Zellwachstum als Reaktion auf eine Verletzung, mutierter EGFR fördert jedoch unkontrolliertes Wachstum, das zu Krebs führen kann. Moderne Immuntherapien wirken nicht gegen das EGFR-bedingte Lungenadenokarzinom, und obwohl es einige Medikamente zur Behandlung des Krebses gibt, entwickeln Patienten in der Regel innerhalb weniger Jahre eine Resistenz dagegen. Diese Lücke in der Behandlungsausrüstung inspirierte die Forscher des Salk Institute dazu, nach Schwachstellen im Wachstumspfad des Krebses zu suchen.

Das Team entdeckte, dass das EGFR-bedingte Lungenadenokarzinom eine spezialisierte Population von in der Lunge ansässigen Immunzellen namens Makrophagen kapert, die darauf ausgelegt sind, erkrankte und beschädigte Zellen zu beseitigen und ein empfindliches Gleichgewicht schützender Lipide (Fette) um die Lungenalveolen herum aufrechtzuerhalten. die für die Atmung unerlässlich sind. Die Lungenkrebszellen ziehen Makrophagen in die Mikroumgebung des Tumors und verändern ihren Lipidstoffwechsel, um sie in Brennstofflieferanten für Krebs zu verwandeln. Die neu aktivierten Tumorzellen treiben dann die Makrophagenvermehrung weiter an, um mehr Treibstoff bereitzustellen – ein neuartiger, sich selbst aufrechterhaltender Krebsmechanismus.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Krebsentdeckung am 25. Januar 2024 liefern neue Inspiration für Lungenadenokarzinom-Interventionen, die diese Tumorzell-Makrophagen-Beziehung stören. Die Forscher vermuten, dass Behandlungen mit EGFR-Hemmern möglicherweise erfolgreicher sind, wenn sie mit Statinen kombiniert werden, einer Medikamentenklasse, die üblicherweise zur Senkung des Cholesterinspiegels eingesetzt wird.

„Wir haben eine neuartige Möglichkeit entdeckt, wie Lungenkrebszellen ihre lokale Umgebung und andere sie umgebende Zelltypen manipulieren, um ihr eigenes Wachstum zu fördern. In diesem Fall nutzen die Tumorzellen lungenresidente Makrophagen aus und bauen sie um, um die Krebszellen mit Nährstoffen wie Cholesterin zu versorgen und das Tumorwachstum zu stimulieren“, sagt der leitende und mitkorrespondierende Autor Susan Kaech, Professor, Direktor des NOMIS-Zentrums für Immunbiologie und mikrobielle Pathogenese und Inhaber des NOMIS-Lehrstuhls an der Salk. „Eine spannende Schlussfolgerung aus dieser Arbeit ist, dass die Behandlung von Lungenkrebs verbessert werden kann, indem einfach Statine, eine bereits weit verbreitete Medikamentenklasse, zum Behandlungsplan des Patienten hinzugefügt werden.“

Die Lunge ist auf winzige Lungenbläschen, sogenannte Alveolen, angewiesen, die sich mit unserem Atem ausdehnen und entleeren, um den Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid zwischen der Luft und unserem Blut zu erleichtern. Alveolen sind für das Überleben des Menschen von entscheidender Bedeutung und ihre Gesundheit hängt von einer lipidreichen Umgebung ab, die von Alveolarzellen geschaffen und von Makrophagen aufrechterhalten wird. Lipide wie Cholesterin sind Fettverbindungen, die die Körperfunktion unterstützen, indem sie den Zellen helfen, sich zu bewegen, Energie zu speichern und Vitamine aufzunehmen.

Diese einzigartige Fähigkeit lungenresidenter Makrophagen, das Lipidgleichgewicht aufrechtzuerhalten, wird noch komplizierter, wenn Tumorzellen beginnen, diese Lipide zu nutzen, um sich selbst beim Wachstum zu unterstützen. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die Makrophagen zur Regulierung ihres Stoffwechsels und ihrer Lipidproduktion nutzen, kann Aufschluss darüber geben, wie Tumorzellen diese Mechanismen selbstsüchtig manipulieren, um sich selbst zu helfen.

„Die Tumorzellen scheiden noch mehr einen Wachstumsfaktor namens GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) aus, der dann dazu führt, dass die Makrophagen neben ihnen wachsen und ihren Stoffwechsel ändern, was zu überschüssigen Lipiden führt, die die Tumorzellen zur Stärkung nutzen.“ „, sagt Erstautorin Alexandra Kuhlmann-Hogan, ehemalige Postdoktorandin in Kaechs Labor und derzeitige Postdoktorandin an der UC Los Angeles. „Der Krebs hat diesen normalen Makrophagenprozess, der die Lunge mit gesunden Lipiden versorgt, um sich selbst zu versorgen, effektiv gekapert.“

„Die Tumorzellen führten nicht nur eine metabolische Umprogrammierung der Makrophagen durch, sondern lösten auch eine Rückkopplungsschleife aus, die einen optimalen Stoffwechselzustand in den Tumorzellen selbst förderte“, sagt Mitautorin Katerina Politi, wissenschaftliche Direktorin des Center for Thoracic Cancers in Yale Krebszentrum und Professor für Pathologie an der Yale School of Medicine.

Als die EGFR-gesteuerten Lungenadenokarzinomzellen GM-CSF sezernierten, stimulierte dies ein Gen in den Makrophagen namens PPARγ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma), das deren metabolische Neuprogrammierung und anschließende Lipidsekretion ankurbelte. Zusätzlich zur Nutzung dieser von Makrophagen kuratierten Lipide zum Wachstum nutzen die Tumorzellen die Lipide auch, um die kontinuierliche Aktivierung des EGFR-Antriebs voranzutreiben, der das Wachstum des Krebses unterstützt.

Kaech prognostiziert, dass die Unterbrechung dieses Kreislaufs eine neuartige Intervention zur Verlangsamung des EGFR-gesteuerten Krebswachstums sein könnte. Wie genau die Abgabe von Lipiden wie Cholesterin an Tumorzellen den onkogenen EGFR-Weg antreibt, sind sich die Forscher noch nicht sicher.

„Unsere Ergebnisse offenbaren neue therapeutische Möglichkeiten für immuntherapieresistente EGFR-bedingte Lungenadenokarzinome“, sagt der Mitautor Christian Metallo, Professor und Inhaber des Daniel and Martina Lewis Chair an der Salk. „Wir haben eine wichtige Stoffwechselbeziehung zwischen Makrophagen und Alveolen identifiziert, die von Tumorzellen ausgenutzt wird, um den Stoffwechselbedarf des Krebses zu decken – jetzt müssen wir diese Ausnutzung nur noch unterbrechen.“

In zukünftigen klinischen Studien empfehlen die Forscher die Kombination von PPARy-Inhibitoren, die das Makrophagen-Hijacking stören würden, mit Statinen, die zusammen mit den derzeit verwendeten EGFR-Inhibitoren das verfügbare Cholesterin einschränken würden. Sie sind auch neugierig, ob eine ähnliche immunologische Entführung in anderen Tumormikroumgebungen im Körper auftritt, was darauf hindeutet, dass diese Ergebnisse zu weiteren Entdeckungen bei anderen Krebsarten und Immunzellen führen könnten.

Weitere Autoren sind Ziyan Xu, Ramya Kuna, Kacie Traina, Anna-Maria Globig und Reuben Shaw von Salk; Thekla Cordes von der Technischen Universität Braunschweig in Deutschland; Elizabeth Kwong und Sandra Leibel von der UC San Diego School of Medicine und dem Sanford Consortium for Regenerative Medicine; Matthew Nobari und George Cheng von der medizinischen Fakultät der UC San Diego; und Camila Robles-Oteíza, Deborah Ayeni, Stellar Levy und Robert Homer von der Yale School of Medicine.

Die Arbeiten wurden von den National Institutes of Health (R01CA230275, R01CA195720, R35CA220538, R01CA234245, R01CA216101S1), The Yale Biology Training Program (T32CA193200-01S1), Markus-Krebs-Program (T32ca007019-XNUMXsXNUMX), Markus-Krebs-Forschungsprogramm (TXNUMXCAXNUMX-XNUMXs), unterstützt. XNUMX ), NOMIS Foundation, Waitt Foundation, Chapman Foundation, Helmsley Charitable Trust und Helmsley Center for Genomic Medicine.

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-0434