17. Februar 2011
LA JOLLA, Kalifornien – Es liegen substanzielle Belege dafür vor, dass sich die Lebensspanne verlängert, wenn ein Organismus seine tägliche Kalorienaufnahme einschränkt – ein spartanisches Regime, von dem manche sagen, dass es dadurch funktioniert, dass es das Leben einfach länger erscheinen lässt. Ein Team von Wissenschaftlern des Salk Institute of Biological Studies hat einen molekularen Schalter entdeckt, der durch Hunger umgelegt wird und nicht nur ein langes Leben appetitlicher machen, sondern auch Angriffspunkte für Medikamente für Patienten mit altersbedingten Krankheiten wie Typ-II-Diabetes oder Krebs identifizieren könnte.
In der Ausgabe vom 17. Februar 2011 von Natur Forscher des Howard Hughes Medical Institute Andreas Dill, Ph.D., außerordentlicher Professor im Labor für Molekular- und Zellbiologie und Nachwuchswissenschaftler am Howard Hughes Medical Institute Reuben Shaw, Ph.D., Assistenzprofessor am Labor für Molekular- und Zellbiologie und am Dulbecco Laboratory for Cancer Research, berichtet zum ersten Mal, dass die Deaktivierung eines Proteins namens CRTC1 bei Spulwürmern deren Lebensdauer verlängert, was höchstwahrscheinlich die Auswirkungen einer Kalorienrestriktion vermittelt .
Zuvor wussten Forscher, dass Hunger die Langlebigkeit fördert, indem er ein Enzym namens AMPK aktiviert, das erkennt, dass Nahrung knapp ist, und die Zellen in einen Zustand niedriger Energie versetzt. „Wir wussten, dass AMPK ein wichtiger Energiesensor war, wussten aber nicht, womit er kommunizierte“, sagt Dillin, einer von zwei leitenden Autoren der Studie. „Unser Ziel war es, die genetischen Schaltkreise zu verstehen, die diese Reaktion registrierten.“
Um die Schaltkreise zu definieren, untersuchte Dillin das Altern mithilfe des Spulwurms Ceanorhabditis elegans als Modellsystem untersuchte, schloss er sich mit Shaw zusammen, der sich schon lange für die Rolle von AMPK im Stoffwechsel von Säugetieren interessierte. „Es war klar, dass ein Weg, der den Stoffwechsel mit dem Wachstum als Reaktion auf Nährstoffe koordinierte, die AMPK-Signalübertragung war“, sagt Shaw. „Studien hatten auch darauf hingewiesen, dass AMPK die Lebensdauer von Würmern regulieren könnte. Was nicht bekannt war, war, welche Faktoren stromabwärts von AMPK diese Effekte vermittelten.“
Gemeinsam durchsuchten sie das Genom von Caenorhabditis elegans für wahrscheinliche AMPK-Ziele und identifizierte einen Verdächtigen, der für ein Protein namens CRTC1 kodiert, das zur gleichen Zeit und am gleichen Ort wie AMPK exprimiert wurde.
Um festzustellen, ob CRTC1 eine Rolle bei der Lebensdauer spielt, fütterte das Team Würmer mit einer hemmenden RNA, die entwickelt wurde, um ihnen das CRTC1-Protein zu entziehen. Als sie die Lebensdauer der Würmer maßen – normalerweise etwa drei Wochen – stellten sie fest, dass Würmer, die mit der Anti-CRTC3-RNA gefüttert wurden, satte 1 % länger lebten, was darauf hindeutet, dass AMPK den Alterungsprozess verzögert, indem es die CRTC40-Aktivität antagonisiert.
Anschließend zeigte die Gruppe, wie AMPK CRTC1 zum Schweigen bringt. AMPK ist eine Kinase, ein Enzym, das die Aktivität anderer Proteine verändert, indem es sie mit chemischen Phosphatgruppen dekoriert. Das Team fand heraus, dass AMPK CRTC1 deaktivierte, indem es Phosphate zu einer bestimmten Region des CRTC1-Proteins hinzufügte, ein Effekt, der einer vollständigen Eliminierung von CRTC1 gleichkommt.
Wenn den Würmern eine inhibitorische RNA verabreicht wurde, die ihnen ein Enzym entzieht, das die CRTC1-Phosphate abschneidet, lebten sie ebenfalls länger. Dies zeigt, dass AMPK und der Astscheren, den Wissenschaftlern als Calcineurin bekannt, die Lebensdauer bestimmen, indem sie das Ausmaß steuern, in dem CRTC1 phosphoryliert wird . Tatsächlich hatte Dillins Labor zuvor in einer früheren Studie Calcineurin als Regulator des Alterns identifiziert, wusste jedoch nicht, welches Hauptziel Calcineurin war.
„Was wir identifiziert haben, ist ein binärer Schalter, der den Alterungsprozess ein- und ausschaltet“, sagt Dillin und verweist auf die Push-Pull-Effekte von AMPK und Calcineurin auf CRTC1. „Alter ist ein Risikofaktor für eine Reihe pathologischer Erkrankungen. Wenn Sie einen Weg finden könnten, diesen Wechsel zu kontrollieren, könnten Sie eine Vielzahl altersbedingter Krankheiten lindern.“
Die gute Nachricht für die Burger- und Pommes-Fans ist, dass der gesamte Signalweg – AMPK, Calcineurin und CRTC1 – und eine Vielzahl interagierender Faktoren bei Würmern und Menschen ähnlich funktionieren könnten. Tatsächlich ist der Genregulator CREB ein gut charakterisierter Proteinpartner von CRTC1. Die Gruppe stellte fest, dass Würmer, denen die Wurmversion von CREB fehlt, ähnlich wie Würmer, denen CRTC1 fehlt, länger lebten, was darauf hindeutet, dass beide Faktoren zusammenwirken, um die Langlebigkeit zu beeinträchtigen.
„CREB ist an einer Reihe physiologischer Prozesse beteiligt – vom Gedächtnis über Drogenabhängigkeit bis hin zur Energiehomöostase“, sagt William Mair, Ph.D., Postdoktorand im Dillin-Labor und Erstautor der Studie. „CRTC-Faktoren könnten die Fähigkeit von CREB regulieren, Ziele zu aktivieren, die speziell am Altern beteiligt sind.“
Indizien weisen bereits darauf hin, dass Faktoren, die AMPK nachgeschaltet sind, altersbedingte Erkrankungen des Menschen beeinflussen: Sowohl Metformin, das häufig zur Behandlung von Typ-II-Diabetes eingesetzt wird, als auch das altersverzögernde Resveratrol, die beste Ausrede für Rotweintrinker, nur noch ein Glas mehr zu trinken, werden durch AMPK aktiviert .
„Dieser Weg ist evolutionär biochemisch konserviert – diese einzelne Phosphorylierungsstelle am CRTC1-Protein, die für die Langlebigkeit von Würmern entscheidend ist, ist als AMPK-Zielstelle in CRTC1-ähnlichen Genen von Würmern bis hin zu Säugetieren konserviert“, sagt Shaw und schlägt vor, dass dies der Fall ist Aus pharmakologischer Sicht war es ein lohnendes Ziel, es anzustreben. Diese Studie passt auch gut zu einer Reihe wichtiger Studien zur Funktion der CRTC-Familie bei Säugetieren von Dr. Marc Montminy, Professor an den Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology und Co-Autor der aktuellen Studie.
„Egal, ob es sich um Hefepilze, Würmer, Labradore oder Rhesusaffen handelt – eine Ernährungseinschränkung ist die beste Intervention, die wir bisher gegen altersbedingte Erkrankungen wie Neurodegeneration, Krebs und Diabetes haben“, sagt Mair. „Unser Ziel ist es nun, mithilfe der Informationen, die wir aus Wurmstudien gewonnen haben, einen Weg zu finden, viele dieser Krankheiten mit einem einzigen Wundermittel zu behandeln.“ Mit etwas Glück ist dieses Wundermittel am effektivsten, wenn es mit vollem Magen eingenommen wird.
Weitere Salk-Wissenschaftler, die an dieser Studie mitwirkten, waren Ianessa Morantte, eine Forschungsassistentin im Dillin-Labor, sowie Gerard Manning, Ph.D., und Ana Rodrigues, Ph.D., beide am Razavi-Newman Center for Bioinformatics.
Diese Studie wurde vom Howard Hughes Medical Institute, der American Federation for Aging Research, der George E. Hewitt Foundation for Medical Research, der Glenn Foundation for Medical Research und Zuschüssen der National Institutes of Health unterstützt.
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Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.
Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.
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