12. Oktober 2023

„Eine neue Ära in der Hirnforschung“: Salk-Forscher stellen Atlas menschlicher Gehirnzellen vor

Die neue Forschung, Teil der NIH BRAIN Initiative, ebnet den Weg zur Behandlung, Vorbeugung und Heilung von Hirnerkrankungen

Salk-Nachrichten


„Eine neue Ära in der Hirnforschung“: Salk-Forscher stellen Atlas menschlicher Gehirnzellen vor

Die neue Forschung, Teil der NIH BRAIN Initiative, ebnet den Weg zur Behandlung, Vorbeugung und Heilung von Hirnerkrankungen

LA JOLLA – Forscher des Salk Institute haben im Rahmen einer größeren Zusammenarbeit mit Forschungsteams auf der ganzen Welt mehr als eine halbe Million Gehirnzellen von drei menschlichen Gehirnen analysiert, um einen Atlas von Hunderten von Zelltypen, aus denen ein menschliches Gehirn besteht, in beispielloser Detailliertheit zusammenzustellen .

Die Forschung wurde in einer Sonderausgabe der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaft am 13. Oktober 2023 ist das erste Mal, dass Techniken zur Identifizierung von Gehirnzell-Subtypen, die ursprünglich bei Mäusen entwickelt und angewendet wurden, auf menschliche Gehirne angewendet werden.

„Diese Arbeiten stellen die ersten Tests dar, ob diese Ansätze in menschlichen Gehirnproben funktionieren können, und wir waren begeistert, wie gut sie sich übertragen ließen“, sagt Professor Josef Ecker, Direktor des Genomic Analysis Laboratory von Salk und Forscher am Howard Hughes Medical Institute. „Dies ist wirklich der Beginn einer neuen Ära in der Hirnforschung, in der wir besser verstehen können, wie sich Gehirne entwickeln, altern und von Krankheiten betroffen sind.“

Die neue Arbeit ist Teil des National Institute of Health Hirnforschung durch Förderung innovativer Neurotechnologie-Initiative, oder Die BRAIN-Initiative, ein im Jahr 2014 gestarteter Versuch, die gesamte Fülle an Zellen im Gehirn von Säugetieren zu beschreiben, die durch viele verschiedene Techniken charakterisiert werden. Salk ist eine von drei Institutionen Stipendien vergeben als zentrale Akteure bei der Generierung von Daten für das NIH BRAIN Initiative Cell Census Network zu fungieren, BICCN.

Eine abstrakte Darstellung der Zellvielfalt im Gehirn. Einzelne Kerne werden in den hellen Farbtönen von t-SNE-Diagrammen eingefärbt, die in der epigenomischen Analyse zur Unterscheidung einzelner Gehirnzelltypen verwendet werden. Hintergrundfarbschichten stellen die lokalen Umweltfaktoren jeder Gehirnregion dar, die die Zellfunktion beeinflussen.
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Bildnachweis: Michael Nunn

Jede Zelle im menschlichen Gehirn enthält die gleiche DNA-Sequenz, aber in verschiedenen Zelltypen werden unterschiedliche Gene auf RNA-Stränge kopiert, um sie als Protein-Baupläne zu verwenden. Diese ultimative Variation, welche Proteine ​​in welchen Zellen – und in welchen Mengen – vorkommen, ermöglicht die enorme Vielfalt der Arten von Gehirnzellen und die Komplexität des Gehirns. Zu wissen, welche Zellen für ihre Funktion auf welche DNA-Sequenzen angewiesen sind, ist nicht nur für das Verständnis der Funktionsweise des Gehirns von entscheidender Bedeutung, sondern auch dafür, wie Mutationen in der DNA Gehirnstörungen verursachen können und wie diese Störungen behandelt werden können.

„Sobald wir unsere Techniken auf eine große Anzahl von Gehirnen übertragen, können wir damit beginnen, Fragen anzugehen, die uns in der Vergangenheit nicht möglich waren“, sagt er Margarita Behrens, Forschungsprofessor im Computational Neurobiology Laboratory von Salk und Co-Hauptforscher der neuen Arbeit.

Im Jahr 2021 führten Ecker und Behrens das Salk-Team an untersuchten 161 Zelltypen im Gehirn von Mäusen, basierend auf methylchemischen Markern entlang der DNA, die angeben, wann Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Diese Art der DNA-Regulierung, Methylierung genannt, ist eine Ebene der zellulären Identität.

In der neuen Arbeit verwendeten die Forscher dieselben Werkzeuge, um die Methylierungsmuster der DNA in mehr als 500,000 Gehirnzellen aus 46 Regionen im Gehirn von drei gesunden erwachsenen männlichen Organspendern zu bestimmen. Während die Gehirne von Mäusen von Tier zu Tier weitgehend gleich sind und etwa 80 Millionen Neuronen enthalten, variieren die menschlichen Gehirne viel stärker und enthalten etwa 80 Billion Neuronen.

„Es ist ein großer Sprung von der Maus zum Menschen und bringt auch einige technische Herausforderungen mit sich, die wir bewältigen mussten“, sagt Behrens. „Aber wir konnten Dinge, die wir an Mäusen herausgefunden hatten, anpassen und dennoch mit menschlichen Gehirnen sehr hochwertige Ergebnisse erzielen.“

Gleichzeitig verwendeten die Forscher auch eine zweite Technik, die die dreidimensionale Struktur der DNA-Moleküle in jeder Zelle analysierte, um zusätzliche Informationen darüber zu erhalten, welche DNA-Sequenzen aktiv genutzt werden. Auf freigelegte DNA-Bereiche ist die Wahrscheinlichkeit größer, dass Zellen darauf zugreifen, als auf eng gefaltete DNA-Abschnitte.

„Dies ist das erste Mal, dass wir diese dynamischen Genomstrukturen auf einer ganz neuen Ebene der Zelltypgranularität im Gehirn betrachten und wie diese Strukturen regulieren können, welche Gene in welchen Zelltypen aktiv sind“, sagt Jingtian Zhou, Co- Erstautor der neuen Arbeit und Postdoktorand in Eckers Labor.

Weitere Forschungsteams, deren Arbeiten ebenfalls in der Sonderausgabe von veröffentlicht werden Wissenschaft verwendeten Zellen aus denselben drei menschlichen Gehirnen, um ihre eigenen Techniken zur Zellprofilierung zu testen, darunter eine Gruppe an der UC San Diego unter der Leitung von Bing Ren – ebenfalls Co-Autor der Studie von Ecker und Behrens. Rens Team entdeckte einen Zusammenhang zwischen bestimmten Gehirnzelltypen und neuropsychiatrischen Störungen, darunter Schizophrenie, bipolare Störung, Alzheimer-Krankheit und schwere Depression. Darüber hinaus entwickelte das Team Deep-Learning-Modelle mit künstlicher Intelligenz, die das Risiko für diese Störungen vorhersagen.

Ein Diagramm, das zeigt, wie „BarCodes“ („scMCodes“) zur Identifizierung und Klassifizierung von Zelltypen im Gehirn verwendet werden können. Das Bild zeigt einen anatomischen Gehirnquerschnitt, eine Abstraktion des Gehirns mit Regionen, die als farbige Kreise (blau, rot, grün und gelb) dargestellt sind, und einen Barcode zur Darstellung der von den Wissenschaftlern verwendeten Technik.
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Bildnachweis: Salk Institute

Andere Gruppen der globalen Zusammenarbeit konzentrierten sich auf die Messung des RNA-Spiegels, um Zellen in Subtypen zu gruppieren. Basierend auf den DNA-Studien des Teams um Ecker und Behrens fanden die Gruppen in jeder Gehirnregion ein hohes Maß an Übereinstimmung zwischen den aktivierten Genen und den Genen, die in RNA transkribiert wurden.

Da die neue Salk-Forschung als Pilotstudie gedacht war, um die Wirksamkeit der Techniken im menschlichen Gehirn zu testen, sagen die Forscher, dass sie noch keine Schlussfolgerungen darüber ziehen können, wie viele Zelltypen sie im menschlichen Gehirn entdecken könnten oder wie sich diese Typen unterscheiden Mäuse und Menschen.

„Das Potenzial, beim Menschen einzigartige Zelltypen zu finden, die wir bei Mäusen nicht sehen, ist wirklich aufregend“, sagt Wei Tian, ​​Co-Erstautor der neuen Arbeit und wissenschaftlicher Mitarbeiter in Eckers Labor. „Wir haben erstaunliche Fortschritte gemacht, aber es gibt immer noch weitere Fragen.“

Im Jahr 2022 startete die NIH Brain Initiative ein neues BRAIN Initiative Cell Atlas Network (BICAN), das die BICCN-Bemühungen weiterführen wird. Bei Salk, a neues Zentrum für Multiomic Human Brain Cell Atlas, finanziert durch BICAN Ziel ist es, Zellen aus über einem Dutzend menschlicher Gehirne zu untersuchen und Fragen dazu zu stellen, wie sich das Gehirn während der Entwicklung, über die Lebensspanne von Menschen und bei Krankheiten verändert. Diese detailliertere Arbeit an einer größeren Anzahl von Gehirnen, sagt Ecker, wird den Weg zu einem besseren Verständnis darüber ebnen, wie bestimmte Gehirnzelltypen bei Störungen und Erkrankungen des Gehirns fehlschlagen.

„Wir wollen ein umfassendes Verständnis des Gehirns über die gesamte Lebensspanne erlangen, damit wir genau bestimmen können, wann, wie und in welchen Zelltypen bei Krankheiten etwas schiefgeht – und diese schädlichen Veränderungen möglicherweise verhindern oder rückgängig machen können“, sagt Ecker.

Sehen Sie sich das vollständige Papierpaket der BRAIN-Initiative an hier, einschließlich Forschung von Mitarbeitern aus der ganzen Welt.

Weitere Autoren des Artikels sind Anna Bartlett, Qiurui Zeng, Hanqing Liu, Rosa G. Castanon, Mia Kenworthy, Jordan Altshul, Cynthia Valadon, Andrew Aldridge, Joseph R. Nery, Huaming Chen, Jiaying Xu, Nicholas D. Johnson und Jacinta Lucero , Julia K. Osteen, Nora Emerson, Jon Rink, Jasper Lee, Michelle Liem, Naomi Claffey und Caz O'Connor von Salk; Yang Li und Bing Ren vom Ludwig Institute for Cancer Research an der UC San Diego; Kimberly Siletti und Sten Linnarsson vom Karolinska Institutet; Anna Marie Yanny, Julie Nyhus, Nick Dee, Tamara Casper, Nadiya Shapovalova, Daniel Hirschstein, Rebecca Hodge, Boaz P. Levi und Ed Lein vom Allen Institute for Brain Science; und C. Dirk Keene von der University of Washington.

Die Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Institute of Mental Health (U01MH121282, UM1 MH130994, NIMH U01MH114812), der National Institutes of Health BRAIN Initiative (NCI CCSG: P30 014195), des Nancy and Buster Alvord Endowment und des Howard Hughes Medical unterstützt Institut.

DOI: 10.1126/science.adf5357

INFORMATIONEN ZUR VERÖFFENTLICHUNG

JOURNAL

Wissenschaft

TITEL

Einzelzell-DNA-Methylierung und 3D-Genomarchitektur im menschlichen Gehirn

AUTOREN

Wei Tian, ​​Jingtian Zhou, Anna Bartlett, Qiurui Zeng, Hanqing Liu, Rosa G. Castanon, Mia Kenworthy, Jordan Altshul, Cynthia Valadon, Andrew Aldridge, Joseph R. Nery, Huaming Chen, Jiaying Xu, Nicholas D. Johnson, Jacinta Lucero , Julia K. Osteen, Nora Emerson, Jon Rink, Jasper Lee, Yang Li, Kimberly Siletti, Michelle Liem, Naomi Claffey, Caz O'Connor, Anna Marie Yanny, Julie Nyhus, Nick Dee, Tamara Casper, Nadiya Shapovalova, Daniel Hirschstein , Rebecca Hodge, Boaz P. Levi, C. Dirk Keene, Sten Linnarsson, Ed Lein, Bing Ren, M. Margarita Behrens, Joseph R. Ecker

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