00;00;05;04 – 00;00;32;06
VO
Willkommen bei Beyond Lab Walls, einem Podcast des Salk Institute. Begleiten Sie die Moderatorinnen Isabella Davis und Nicole Melnick auf einer Reise hinter die Kulissen des renommierten Forschungsinstituts in San Diego, Kalifornien. Wir nehmen Sie mit ins Labor, um die neuesten Entdeckungen und modernste Neurowissenschaft zu hören. Pflanzenbiologie, Krebs, Altern und mehr. Erkunden Sie die faszinierende Welt der Wissenschaft und hören Sie dabei die Geschichten der brillanten Köpfe dahinter.
00;00;32;09 – 00;00;50;10
VO
Hier bei Salk lüften wir die Geheimnisse des Lebens selbst und teilen sie über die Laborwände hinaus.
00;00;50;13 – 00;01;16;21
Nicole
Hallo zusammen. Willkommen zurück bei Beyond Lab Walls. Ich bin Ihre Gastgeberin, Nicole, und ich freue mich, mit unserem heutigen Gast zu plaudern. Er war einer der ersten Wissenschaftler, die über das Salk Fellows-Programm an das Institut kamen. Dabei werden Forscher direkt nach der Graduiertenschule rekrutiert, um ihnen einen Vorsprung bei der Leitung ihrer eigenen unabhängigen Labore zu verschaffen. Inzwischen wurde er zum Assistenzprofessor befördert und kürzlich zum Pew Scholar in den Biomedizinischen Wissenschaften ernannt, was sehr aufregend ist und worüber wir später noch sprechen werden.
00;01;16;23 – 00;01;35;07
Nicole
Er ist Mitglied des Gene Expression Laboratory hier in Salk und sein Labor verwendet molekularbiologische und computergestützte Werkzeuge, um zu erforschen, was passiert, wenn unser Genom falsch gefaltet wird und wie das zu Krankheiten wie Krebs führen kann. Also, ohne weitere Umschweife, herzlich willkommen, Jesse Dixon, wir freuen uns sehr, Sie hier zu haben.
00;01;35;10 – 00;01;37;18
Jesse
Cool. Es ist großartig.
00;01;37;21 – 00;01;49;27
Nicole
Bevor wir also von Ihrer Forschung hören, würde ich gerne etwas darüber erfahren, wer Sie waren, bevor Sie Wissenschaftler wurden. Wo sind Sie aufgewachsen und wie war das Leben dort? Und was waren Ihre ersten Erfahrungen mit der Wissenschaft?
00;01;49;29 – 00;02;13;08
Jesse
Ich bin in Ann Arbor, Michigan, aufgewachsen und meine Eltern waren beide Wissenschaftler. Ich war also schon in jungen Jahren mit Wissenschaft und Forschung konfrontiert, obwohl ich sagen muss, dass sie mich nicht wirklich unter Druck gesetzt haben, jemals in die Wissenschaft zu gehen. Ich bin sicher, dass es manchmal fast so war, als hätte ich mich extrem zurückgehalten, also Entscheidungen getroffen.
00;02;13;10 – 00;02;31;24
Jesse
aber ja, ich denke, ich meine, ehrlich gesagt, als ich wahrscheinlich in der High School war, war ich, wissen Sie, ein guter Schüler und ich, wissen Sie, ich interessierte mich für Naturwissenschaften. Aber ich denke, ehrlich gesagt, war ein Großteil meiner Aufmerksamkeit vom Sport beansprucht. Und so spielte ich als Kind Wettkampfgolf. Und ich war sehr darauf konzentriert, wissen Sie, darüber nachzudenken, wie ich der beste Golfer werden kann.
00;02;31;24 – 00;02;35;17
Nicole
Auf jeden Fall. Sicher. Wann haben Sie mit dem Golfspielen begonnen?
00;02;35;19 – 00;02;55;17
Jesse
Ich habe mit etwa sieben angefangen, mit meinem Vater zu spielen, aber ich glaube nicht, dass er wirklich viel gespielt hat, bis ich so 10 oder 11 war. Und dann haben wir angefangen, häufiger zu spielen, also fast jedes Wochenende oder so. Und dann, glaube ich, als ich 12 oder 13 war, habe ich angefangen, an einigen Wettkämpfen teilzunehmen.
00;02;55;20 – 00;02;55;29
Jesse
Ja.
00;02;55;29 – 00;02;58;09
Nicole
Also Tiger Woods war bis zur High School einfach nicht da.
00;02;58;10 – 00;03;17;19
Jesse
Nein, nein, ich habe am College gespielt, also bin ich zum College nach Princeton gegangen. Und dort habe ich im Golfteam gespielt. Ich meine, Wissenschaft war schon immer etwas, das mich interessiert hat. Aber ich glaube, ich habe erst im College ernsthaft darüber nachgedacht, ob ich das als Karriere machen könnte.
00;03;17;21 – 00;03;27;06
Nicole
Sie sind außerdem einzigartig darin, sowohl einen MD als auch einen PhD zu haben. Können Sie uns ein wenig darüber erzählen, was Ihr Interesse an Wissenschaft und Medizin im College geweckt hat? Ja.
00;03;27;08 – 00;03;51;26
Jesse
Ich glaube, da ich mich für Naturwissenschaften interessierte, hatte ich schon immer das Potenzial, Medizin zu studieren oder Arzt zu werden. Und als ich mich dann, insbesondere im College, mehr für Naturwissenschaften und Forschung zu interessieren begann, wurde mir auch klar, dass die meisten Fälle, in denen ich mich wirklich für etwas interessierte, eindeutig mit der menschlichen Gesundheit zu tun hatten.
00;03;51;28 – 00;04;11;24
Jesse
Ich habe das Gefühl, wenn wir an einem Projekt arbeiteten oder etwas im Unterricht lernten, war der Moment, in dem mir klar wurde, dass dies für eine bestimmte menschliche Krankheit relevant sein könnte, der Moment, in dem mein Interesse geweckt wurde. Ich habe es verstanden. Und als ich das in mir selbst erkannte, begann ich, mich mehr mit der Möglichkeit eines Medizinstudiums zu befassen und machte schließlich einen Doktortitel in Medizin.
00;04;11;26 – 00;04;14;11
Jesse
Es ist also wie ein gemeinsamer Studiengang.
00;04;14;14 – 00;04;16;11
Nicole
viele Jahre in beiden Studiengängen.
00;04;16;12 – 00;04;35;10
Jesse
Ja. Es waren acht Jahre. Ich meine, das war viel Zeit und eine extrem anspruchsvolle Ausbildung. Und ich denke, dass das auf lange Sicht wirklich wertvoll ist. Und jetzt sehe ich keine Patienten mehr. Aber der MD-Teil ist die anspruchsvollste Ausbildung, die man in Humanbiologie und Pathophysiologie bekommen kann, die ich mir vorstellen kann.
00;04;35;10 – 00;04;46;08
Jesse
Und ich denke, dass es einen irgendwie dazu zwingt, Dinge zu lernen, die man nur sehr schwer reproduzieren kann. Man denkt sich einfach: „Ich werde das alleine machen und versuchen, die Humanmedizin zu verstehen.“
00;04;46;11 – 00;04;50;05
Nicole
Sicher, sicher. Ja, ich werde jetzt ein paar Bücher lesen. In der Klinik ist das ganz anders.
00;04;50;05 – 00;05;03;24
Jesse
Tatsächlich nahm ich mir zwischen den College-Stunden ein Jahr frei und arbeitete wieder in Michigan in einem Labor, wo ich mich für MD-PhD-Programme bewarb. Schließlich ging ich an die UCSD und absolvierte dort das Ausbildungsprogramm für Medizinwissenschaftler.
00;05;03;26 – 00;05;13;20
Nicole
Hatten Sie also eine Vorstellung davon, welches Fachgebiet Sie interessieren könnte? Wussten Sie, dass Sie danach in der klinischen Praxis oder in der Forschung tätig sein wollten? Wie sah Ihr Entscheidungsprozess zu diesem Zeitpunkt aus?
00;05;13;25 – 00;05;43;11
Jesse
Als ich anfing, war ich mir ziemlich sicher, dass ich Neurowissenschaften oder eine neurowissenschaftlich verwandte klinische Disziplin studieren würde. Und als ich an die UCSD kam, absolvierte ich die ersten zwei Jahre, also sozusagen die Lehrpläne der medizinischen Fakultät, und dachte immer noch in diese Richtung. Und als ich dann tatsächlich mit meinen Rotationen für den PhD-Teil begann, war die erste Rotation, die ich machte, bei einem gewissen Joe Gleason, der an der UCSD ist und dessen Labor sich mit der Genetik von neurologischen Entwicklungsstörungen beim Menschen beschäftigt.
00;05;43;13 – 00;05;52;28
Jesse
und während der Arbeit in seinem Labor wurde mir klar, dass mir der genetische Aspekt eigentlich besser gefällt als der neurowissenschaftliche.
00;05;53;00 – 00;05;53;15
Nicole
Ja.
00;05;53;17 – 00;06;14;00
Jesse
und dann habe ich wirklich versucht, mehr Möglichkeiten zu verfolgen, mich mit Genetik und Genomik zu beschäftigen und damit, wie unsere Genome funktionieren. Und das hat mich letztendlich ins Labor geführt, zu meinem Doktortitel, der an der UCSD durchgeführt wurde. Und das hat einfach kontinuierlich zu dem geführt, woran wir arbeiten und weiterhin arbeiten.
00;06;14;01 – 00;06;22;13
Nicole
Sicher. Ja. Also, was hat Sie an der Genetik am meisten fasziniert? Ich bin Neurowissenschaftler, also bin ich ein wenig voreingenommen.
00;06;22;17 – 00;06;51;29
Jesse
Ich denke, das ist sehr logisch, wenn es darum geht, wie wir Informationen speichern. Es geht darum, wie man Informationen kodiert. Es geht darum, wie man Entwicklungssysteme einrichtet, um einen Organismus zu entwickeln. Ich denke auch, dass es eine Komponente gibt, und ich denke, das spiegelt sich wahrscheinlich in einigen der Dinge wider, an denen wir heute arbeiten. In Fällen, in denen man beispielsweise eine Mutation findet, gibt es bestimmte Umstände, in denen es vielleicht eine unmittelbare molekulare Konsequenz gibt, aber es bleibt eine Art Mysterium, bis es mobil wird.
00;06;51;29 – 00;07;06;02
Jesse
Danach kommt es darauf an, um welche Art von Mutation es sich handelt oder wo im Genom die Mutation liegt. Sicher. Und deshalb finde ich, dass das auch wirklich interessant ist, weil es so offen ist. Was passiert eigentlich, wenn man die anfängliche genetische Veränderung identifiziert?
00;07;06;03 – 00;07;29;11
Nicole
Ich kann verstehen, wie reizvoll die Logik dahinter ist, aber es gibt immer noch so viele Geheimnisse, die es zu entschlüsseln gilt. Also ja, und das verstehe ich vollkommen. Nun, ja. Bevor wir in die Details Ihrer aktuellen Arbeit einsteigen, können wir vielleicht eine Art Auffrischung in Genetik für alle Zuhörer machen, die nicht jeden Tag über dieses Zeug nachdenken. In jeder unserer Zellen haben wir eine Kopie unserer gesamten DNA.
00;07;29;13 – 00;07;54;24
Nicole
Das ist diese lange Sequenz oder dieser Code mit Anweisungen für alles, was die Zelle tun oder produzieren möchte. Und bestimmte Abschnitte dieser DNA-Sequenz werden Gene genannt, weil sie in RNA transkribiert und dann in bestimmte Proteine oder andere Produkte übersetzt werden können, die dann eine bestimmte Funktion in der Zelle erfüllen können. Aber unsere DNA ist nicht nur dieser lose Faden, der im Zellkern herumschwimmt, oder?
00;07;54;25 – 00;08;15;16
Nicole
Tatsächlich ist es in einer viel komplizierteren Struktur gespeichert, wie Sie sagen werden. Und nur bestimmte Gene können zu einem bestimmten Zeitpunkt gelesen oder exprimiert werden. Sie reagieren gewissermaßen auf die Umgebung oder haben verschiedene Funktionen, die Sie zu verschiedenen Zeiten ausführen müssen. Können Sie uns hier mehr über die Struktur unseres Genoms und die Rolle der regulatorischen Elemente erzählen, die Sie in Ihrem Labor untersuchen?
00;08;15;19 – 00;08;35;26
Jesse
sicher. Manchmal führen wir das so ein, dass man 3 Milliarden Basenpaare von seiner Mutter und 3 Milliarden Basenpaare von seinem Vater erbt. Und wenn man diese 3 Milliarden Basenpaare nimmt und sie in der klassischen Crick-Doppelhelix ausdehnt, ist das tatsächlich über zwei Meter lang.
00;08;35;28 – 00;08;56;25
Jesse
Und das muss im Zellkern jeder Zelle unseres Körpers komprimiert werden, und dann muss es so gespeichert werden, dass es nicht nur komprimiert wird, sondern dass man auch tatsächlich darauf zugreifen und die Informationen lesen kann, sodass eine Zelle auf entsprechende Signale und Entwicklungsprogramme reagieren kann, die auf Reize, Stress oder Nährstoffsignale reagieren können.
00;08;56;28 – 00;09;09;04
Jesse
und das ist eine ziemlich große Herausforderung für eine Zelle: Wie komprimiert man die gesamte DNA tatsächlich auf kleinstem Raum in jeder Zelle, aber auf eine Art und Weise, bei der man tatsächlich immer noch effektiv Informationen daraus ablesen kann?
00;09;09;06 – 00;09;23;14
Nicole
Richtig, sicher. Ja. Ich stelle es mir wie einen kleinen Faden vor, den man zu einem kleinen Knäuel zusammenknüllen muss. Aber dann kann man trotzdem auf bestimmte Teile des Fadens zugreifen, während er zu diesem komplexen Knäuel geformt ist. Das ist für uns definitiv eine komplizierte Aufgabe, aber irgendwie schaffen sie es.
00;09;23;15 – 00;09;44;12
Jesse
Ja. Ich denke, der andere Teil, den ich auch interessant finde, ist, wissen Sie, Sie haben Gene erwähnt und wie sie für RNA und letztendlich Protein kodieren. Eines der Dinge, auf die wir uns stark konzentrieren, ist die Regulierung von Genen. Was sind also die Art von Prozessen und Signalen, die tatsächlich ein Gen in einem Zelltyp aktivieren und in einem anderen vielleicht nicht?
00;09;44;15 – 00;10;08;16
Jesse
Und auf einer sehr grundlegenden Ebene bleibt jedes Gen als eine Art Genstruktur erhalten, vom Menschen bis hin zu Bakterien. Und da gibt es einen Teil, der für Proteine kodiert. Aber am Anfang des Gens gibt es eine Region, die im Wesentlichen die Informationen enthält, die es der Zellmaschinerie, insbesondere der so genannten RNA-Polymerase, ermöglichen, sich hinzusetzen und diese erste RNA-Kopie zu erstellen.
00;10;08;18 – 00;10;13;25
Jesse
Und diese Grundstruktur bleibt wiederum vom Menschen bis in die Bakterien erhalten.
00;10;13;28 – 00;10;20;12
Nicole
Es ist also so etwas wie dieses Lesezeichen auf der DNA, das wie dieser nächste Teil aussieht. Wenn Sie es lesen möchten, kommen Sie hierher. Beginnen Sie zu lesen.
00;10;20;13 – 00;10;51;08
Jesse
Genau. Aber Sie wissen ja, dass man auch bei Bakterien nicht unbedingt alle Gene immer zur gleichen Zeit exprimieren möchte. Und so gibt es Möglichkeiten, wie wir andere Sequenzelemente haben können, die normalerweise neben dem Anfangsteil des Gens liegen und die Expression des Gens in einem bestimmten Kontext ermöglichen. Und die frühesten Beispiele hierfür stammen von Bakterien, bei denen es Signale gibt, die tatsächlich auf verschiedene Zuckerarten reagieren, sodass die Bakterien bestimmte Stoffwechselenzyme produzieren, die es ihnen ermöglichen, eine Zuckerart gegenüber einer anderen zu verstoffwechseln.
00;10;51;11 – 00;11;00;11
Jesse
Und das wird grundsätzlich durch Proteine gesteuert, die sich direkt neben dem Anfang eines Gens anlagern, ein sogenanntes regulatorisches Element, und die das Gen je nach einem bestimmten Signal an- oder ausschalten.
00;11;00;16 – 00;11;00;28
Nicole
00;11;01;12 – 00;11;22;15
Jesse
und auch bis hin zum Menschen verfügen wir noch immer über regulatorische Elemente, die auf Signale aus unserer Umgebung reagieren. Aber mit der Entwicklung immer komplexerer Körperbaupläne beginnen wir aus irgendeinem Grund damit, die regulatorischen Sequenzen von den Genen wegzubewegen, die sie tatsächlich regulieren.
00;11;22;18 – 00;11;44;15
Jesse
Und während bei Bakterien und vielleicht auch Hefen die meisten regulatorischen Sequenzen direkt am Anfang des Gens liegen, bewegen wir uns immer weiter in diese Richtung, so dass es wie bei Menschen oder anderen Wirbeltierarten Fälle geben kann, wo das regulatorische Element innerhalb eines Gens liegt und weder dieses Gen noch das benachbarte Gen reguliert, sondern ein Gen, das irgendwie weiter entfernt ist als wir alle.
00;11;44;18 – 00;11;46;09
Nicole
Und das scheint irgendwie chaotisch.
00;11;46;10 – 00;12;02;13
Jesse
Ja, es ist so, als ob es auf einer bestimmten Ebene keinen Sinn mehr ergibt. Ich finde es irgendwie sehr seltsam, dass sich unsere Genome so entwickelt haben, dass sie Informationen grundsätzlich an Orten speichern, die nicht in der Nähe des Ziels sind, an dem dieses Element wirken müsste.
00;12;02;15 – 00;12;02;29
Nicole
00;12;04;08 – 00;12;26;24
Jesse
und es gibt tatsächlich ein sehr berühmtes Beispiel dafür, nämlich die Regelsequenz, die an der Steuerung der Entwicklung Ihrer Hand beteiligt ist. Und es können Mutationen auftreten, die zu einem Syndrom namens Pilotaktivität führen. Das bedeutet im Grunde, dass Sie einen zusätzlichen Finger haben. Und das ist bei Katzen und Hühnern tatsächlich nicht ungewöhnlich, in einigen Fällen passiert es auch bei Menschen.
00;12;26;26 – 00;12;48;01
Jesse
Und es gibt tatsächlich diese berühmten Beispiele in Ernest Hemingways Haus in den Florida Keys, wo es von diesen sechszehigen Katzen überrannt wurde. Und man kennt tatsächlich die genaue Mutation, die dazu geführt hat. Sie nennen es eine Art Hemingway-Mutation. Aber das Wilde daran ist, dass das mutierte Sequenzelement etwa 150 Basenpaare lang ist und etwa eine Million Basenpaare von dem Gen entfernt liegt, das es eigentlich ist.
00;12;48;06 – 00;12;49;04
Nicole
Oh Mann.
00;12;49;06 – 00;13;04;28
Jesse
Und ich sage manchmal gerne: Wenn Sie sich das so vorstellen, als ob eine Person 1,80 m groß wäre, dann wäre das Äquivalent dazu, dass sie mit einer anderen Person kommunizieren könnte, die 10 Kilometer entfernt ist. Aber Sie haben kein Handy und können keinen Brief verschicken.
00;13;04;28 – 00;13;21;01
Jesse
Oder wenn Sie ein Sequenzelement sind. Es muss also eine Möglichkeit geben, dass sie tatsächlich physisch miteinander kommunizieren können. Und das ist sozusagen einer der Hauptantriebsfaktoren für einen Großteil unserer Arbeit: Wir versuchen zu verstehen, wann man beginnt, diese regulatorischen Sequenzen immer weiter von den Genen wegzubewegen.
00;13;21;03 – 00;13;32;06
Jesse
Wie ist es möglich, dass sie diese Gene überhaupt finden? Wie können sie mit ihnen kommunizieren und Informationen weitergeben? Und wie kann dieser Prozess grundsätzlich schiefgehen? Kennen Sie verschiedene menschliche Krankheiten?
00;13;32;08 – 00;13;40;13
Nicole
Es klingt, als käme das teilweise von einzigartigen Formen der Genomstruktur. Können Sie uns ein wenig darüber erzählen?
00;13;40;14 – 00;14;00;17
Jesse
Ja. Die Idee ist also, wenn diese Sequenzelemente und Gene wirklich weit voneinander entfernt sind, muss es eine Art biophysikalischen Mechanismus geben, der die Übertragung dieser Informationen ermöglicht. Und das scheint im Wesentlichen dadurch zu passieren, dass man die Elemente tatsächlich in die Nähe der Gene bringt, die sie regulieren.
00;14;00;19 – 00;14;14;17
Jesse
und so könnte man tatsächlich Proteine haben, die sich an das regulatorische Element binden, und Proteine, die sich an das Gen binden, und sie könnten tatsächlich zusammenkommen und physisch miteinander interagieren. Und das könnte dann die Transkription oder die Expression dieser Gene erleichtern.
00;14;14;19 – 00;14;36;21
Nicole
Wenn Sie also einen Teil einer Zeichenfolge haben, der mit einem anderen Teil einer Zeichenfolge kommunizieren muss, erstellen Sie eine Art Schleife in der Zeichenfolge, um diese beiden Teile zusammenzuführen. Und obwohl sie nun entlang der Zeichenfolge im physischen Raum wirklich weit voneinander entfernt sind, haben Sie sie näher aneinander geschoben, aber jetzt haben Sie diese Schleife oder diese, wissen Sie, neue Struktur der Zeichenfolge insgesamt.
00;14;36;21 – 00;14;39;07
Nicole
Und genau das passiert in unserem Genom.
00;14;39;07 – 00;15;01;16
Jesse
Ich denke, das ist 100 % richtig. Und ich denke, einer der Wege, auf denen wir uns überhaupt damit befasst haben, war der Versuch zu sagen, ob wir eine Karte erstellen können, die zeigt, wie verschiedene Elemente und verschiedene Gene tatsächlich im dreidimensionalen Raum miteinander in Beziehung stehen oder verknüpft sind. Das klingt …
00;15;01;18 – 00;15;34;13
VO
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00;15;34;15 – 00;15;50;14
Nicole
Sie erstellen diese Karte aller dieser verschiedenen Faltungen in der DNA, und wissen Sie, wie das diesen regulatorischen Elementen hilft, zu den Genen zu gelangen, die sie regulieren wollen? Sind diese Strukturen, sind diese Faltungen bei jedem gleich?
00;15;50;16 – 00;16;12;05
Jesse
Ich würde sagen, größtenteils ja. Wenn wir uns eine normale Zelle eines Individuums und eines anderen ansehen, werden sie in Bezug auf die Faltungsmuster sehr ähnlich aussehen. Wenn Sie sich verschiedene Zellen ansehen, können Unterschiede auftreten, die mit funktionalen Unterschieden zwischen einem Zelltyp und einem anderen zusammenhängen könnten, dass Sie möglicherweise einige Elemente haben, die näher an einem Gen liegen.
00;16;12;05 – 00;16;29;27
Jesse
Und das könnte ein Teil davon sein, wie man dieses Gen tatsächlich regulieren kann. Der Grund, warum es in einem Zelltyp aktiviert ist und nicht in einem anderen, liegt im Wesentlichen darin, dass man das Element in der Nähe des Zelltyps platziert hat, in dem es tatsächlich exprimiert wird, während es in einem Zelltyp, in dem man es nicht exprimieren möchte, sozusagen getrennt bleibt.
00;16;29;28 – 00;16;51;14
Nicole
Verstanden. Wenn Sie also ein Gen haben, das dabei hilft, eine Herzzelle zu einer Herzzelle zu machen, dann möchten Sie, dass die regulatorischen Elemente, die dieses Gen aktivieren, in der Nähe dieses Gens sind. Und die DNA muss so gefaltet sein, dass dies in einer Herzzelle gefördert wird. Aber Sie brauchen diese Schleife nicht unbedingt, sagen wir, in einer Leberzelle, wo Sie nicht möchten, dass dieses Herzgen so exprimiert wird.
00;16;51;16 – 00;16;58;10
Jesse
Also ja, eine Komponente davon ist vorhanden. Das stimmt. Wir können auch sehen, dass es andere Teile gibt, die in vielen verschiedenen Zelltypen tatsächlich ziemlich gut konserviert sind.
00;16;58;13 – 00;17;02;25
Nicole
Sicher. Ich meine, alle unsere Zellen müssen zellenübergreifend ähnliche Dinge tun.
00;17;02;26 – 00;17;29;11
Jesse
Ja. Und das war tatsächlich eines der Dinge, die wir entdeckten, als ich Doktorand war. Wir erstellten im Wesentlichen Karten, wie das Genom organisiert ist. Wir konnten bestimmte Muster erkennen, wo es einen Abschnitt des Genoms gab, wo es aussah, als lägen viele Gene und regulatorische Elemente auf engem Raum, und dann eine Art benachbarte Region, wo viele Elemente auf engem Raum lagen.
00;17;29;13 – 00;17;49;11
Jesse
aber die beiden wären irgendwie voneinander getrennt. Und so nennen wir diese Domänen oder wir nennen diese topologisch verknüpften Domänen. Es ist fast wie eine Nachbarschaft. Es ist wie, wen Sie sehen, mit wem Sie an einem bestimmten Tag interagieren. Und größtenteils können wir tatsächlich sehen, dass viele dieser Domänenmuster zwischen verschiedenen Zelltypen relativ gut konserviert sind.
00;17;49;13 – 00;18;07;26
Jesse
Es gibt Fälle, in denen sie sich definitiv ändern, aber es gibt viele Ähnlichkeiten. Aber ich denke, dass man darin tatsächlich viel mehr dynamische Änderungen von einem Zelltyp zum anderen sehen kann. Ich denke, dass diese wichtiger sind, um diese spezifischen Effekte zu vermitteln, wenn das Gen aktiviert ist oder nicht.
00;18;07;26 – 00;18;10;23
Jesse
Diese Unterschiede gibt es in den Schleifen, die sich bilden.
00;18;10;24 – 00;18;31;01
Nicole
Sicher, sicher. Von Zelle zu Zelle gibt es eine ähnliche Stadtorganisation, ähnliche Nachbarschaften. Aber es wird immer kleine Unterschiede in den Straßen und so geben. Ja, das ist von Zelltyp zu Zelltyp unterschiedlich. Sie sagten, bei verschiedenen Individuen sieht das größtenteils ähnlich aus. Was passiert in den Fällen, in denen das nicht der Fall ist?
00;18;31;07 – 00;18;53;12
Jesse
Ja. Der offensichtlichste Fall, in dem das nicht der Fall ist, ist der im Zusammenhang mit Krebsgenomen, denn bei Krebs treten Mutationen auf, die nicht nur eine Base durch eine andere ersetzen, sondern tatsächlich ganze Chromosomen auseinanderbrechen und sie im Wesentlichen auf eine Weise wieder zusammenfügen, die nicht widerspiegelt, was in jedem anderen Zelltyp vor sich geht.
00;18;53;12 – 00;19;28;08
Jesse
Krebschromosomen sehen fast aus wie ein Mosaik aus normalen Chromosomen. Und da die DNA grundlegend zerstört und neu angeordnet wird, ändert sich quasi per Definition die Faltung der Chromosomen. Da ich im Grunde genommen zum Sortieren gekommen bin, ist das zu einem wirklich wichtigen Schwerpunkt des Labors geworden. Es geht darum zu verstehen, wie diese Art von Mutationen, die Chromosomen zerstören und neu anordnen, die Chromosomenfaltung tatsächlich verändern, wie dies zu einer unangemessenen Expression führen kann und warum dies möglicherweise dazu beitragen könnte, dass die Krebszelle zu einer Krebszelle wird.
00;19;28;10 – 00;19;49;04
Nicole
Wenn bei einer bestimmten Person eine Mutation vorliegt, die die DNA auf eine bestimmte Weise zerstört und sie dann auf abnormale Weise neu angeordnet wird, werden diese regulatorischen Elemente nicht in Richtung der Gene gefaltet, die sie normalerweise regulieren würden. Es liegt eine Art seltsame Fehlpaarung vor. Ich kann Sie also verstehen. Ja. Wie das dann zu Problemen führen würde.
00;19;49;04 – 00;19;52;26
Nicole
Aber wie führt es direkt zu Krebs? Ja.
00;19;52;26 – 00;20;15;08
Jesse
Lymphome sind also einer der allerersten Fälle, bei denen solche Umstrukturierungen auftreten können, bei denen sich ein regulatorisches Element nun in der Nähe eines Gens befindet, das es sonst in der Evolution nicht gesehen hätte. Und es steuert nun die Expression dieses Gens. Lymphome sind also Krebserkrankungen des Immunsystems. Sie können entweder im Wesentlichen von B-Zellen oder von T-Zellen abstammen.
00;20;15;11 – 00;20;21;11
Jesse
B-Zellen sind die Zellen Ihres Immunsystems, die als Reaktion auf eine Infektion Antikörper produzieren.
00;20;21;14 – 00;20;22;03
Nicole
00;20;22;06 – 00;20;45;05
Jesse
Und bei diesen Lymphomen kommt es sehr häufig zu solchen Umstrukturierungen der DNA. Dabei handelt es sich um die DNA-Regionen, die die Gene zur Herstellung von Antikörpern kodieren, also die regulatorischen Sequenzen, die diesen Antikörpern normalerweise sagen: „Hey, wir müssen viele Antikörper herstellen, denn das ist unsere Aufgabe als B-Zelle. Und wir müssen Infektionen bekämpfen und so weiter.“
00;20;45;07 – 00;21;13;15
Jesse
Diese regulatorischen Elemente werden im Wesentlichen zerstört und ausgetauscht und in die Nähe von Genen gebracht, die möglicherweise das Zellwachstum regulieren. Die Idee ist, dass die Zelle glaubt, sie versuche, von diesen regulatorischen Elementen ein Signal an die Gene zu senden, um zu sagen: „Lasst uns viele Antikörper produzieren.“ Aber stattdessen sendet sie ein Signal von diesen regulatorischen Elementen an ein Gen, das der Zelle nun sagt, sie solle unkontrolliert wachsen.
00;21;13;17 – 00;21;14;10
Nicole
Ja.
00;21;14;12 – 00;21;30;15
Jesse
und die Tatsache, dass Sie dies jetzt im Wesentlichen neu arrangieren, ermöglicht es tatsächlich, dass diese Art unangemessener Kommunikation stattfindet, und das ist wirklich so etwas wie, zumindest bei diesen Lymphomtypen, wirklich so etwas wie einer der kausalen Gründe, warum diese tatsächlich zu Tumoren werden.
00;21;30;15 – 00;21;49;24
Nicole
In diesem Fall sieht die Zelle, die B-Zelle, einen Krankheitserreger und möchte Antikörper bilden. Sie glaubt, dass sie diesem regulatorischen Element sagt, es soll Antikörper bilden. Aber indem sie dieses regulatorische Element aktiviert, weil es sich jetzt an der falschen Stelle befindet, sagt es nicht dem Antikörpergen, es soll losgehen. Es sagt dem Zellwachstumsgen, es soll losgehen.
00;21;49;24 – 00;21;59;28
Nicole
Und so macht sich die B-Zelle versehentlich selbst krebsartig. Ja, okay. Das ist hart. Und.
00;22;00;03 – 00;22;23;26
Nicole
In Ihrem Labor beginnen Sie also mit diesen Genomsequenzen, die Sie entweder aus Geweben gewonnen haben, die Sie für Ihr Labor interessieren, oder aus öffentlich zugänglichen Patientendatenbanken. Und dann verwenden Sie diese Computertools, um diese Muster in der Genomsequenz und -struktur zu identifizieren. Was ist die Hauptfrage, die Sie stellen? Oder, wissen Sie, das Hauptziel Ihres Labors.
00;22;23;29 – 00;23;00;22
Jesse
Ja. Wenn Sie also die Regeln lernen können, wenn diese regulatorischen Sequenzen Gene steuern, die sie sonst nicht steuern sollten, können diese in vielen Fällen möglicherweise eine Art ursächliche oder wesentliche Mutation für das Wachstum dieses Tumors sein. Und das bietet verschiedene Möglichkeiten. Und eine davon ist, wenn Sie wissen, welche Ereignisse bei einem Individuum tatsächlich wichtig sind, und Sie möglicherweise ein Gen haben, für das es möglicherweise ein Medikament gibt, mit dem Sie es gezielt angreifen könnten, dann ist das möglicherweise eine Gelegenheit, über solche Strategien für die personalisierte Medizin nachzudenken.
00;23;00;24 – 00;23;37;11
Jesse
der andere Grund ist, dass es, wissen Sie, eher selten vorkommt, dass eine Mutation tatsächlich zu diesen veränderten Expressionsmustern führt. Wir sind wirklich daran interessiert zu verstehen, was die Art von biophysikalischen Mechanismen ist, die diese Art von unangemessener Kommunikation ermöglichen, denn das wäre, zumindest meiner Meinung nach, eine sehr interessante oder fruchtbare Überlegung bei der Entwicklung von Therapien für Krebserkrankungen. Wenn man Fälle dieser Art von unangemessener Kommunikation im Wesentlichen eliminieren könnte, wäre das wirklich etwas, das die Expression und das Wachstum einer Krebszelle viel selektiver beeinflussen könnte als eine normale
00;23;37;11 – 00;23;38;05
Jesse
Verkaufe deinen Körper.
00;23;38;06 – 00;24;06;00
Nicole
Ich kann das also nachvollziehen, denn es wird immer üblicher, genetische Analysen von Menschen und deren Tumoren durchzuführen. Aber aus dieser Sequenz ist nicht immer klar, was dabei herauskommen wird, was tatsächlich schiefgehen wird. Man entwickelt also sozusagen dieses Computermodell oder Computertool, um herauszufinden, welche Regeln gelten. Und dann, was in diesen Fällen tatsächlich passieren wird und wie man das nutzen kann, um den Krebs dieser Person zu verstehen, um herauszufinden, wie diese Person am besten behandelt werden könnte.
00;24;06;02 – 00;24;13;03
Jesse
Ich meine, das stimmt. Das ist der Traum.
00;24;13;05 – 00;24;24;13
Nicole
Ich möchte das noch einmal hervorheben. Sie wurden kürzlich zum Pew Biomedical Scholar ernannt. Können Sie uns etwas über diese Auszeichnung erzählen? Und was bedeutet sie für Sie und Ihr Labor?
00;24;24;16 – 00;24;34;21
Jesse
Ja. PUE gilt als eine Art prestigeträchtige Auszeichnung für junge oder Nachwuchsdozenten. Und auf einer gewissen Ebene ist es sehr schön, auf diese Weise geehrt zu werden.
00;24;34;24 – 00;24;37;06
Nicole
Natürlich ist das eine große Sache. Ja.
00;24;37;09 – 00;24;53;04
Jesse
Christy Towers war eigentlich eine Kirchenbank, die man „Pew Stewart“ nennt, und es ist, wissen Sie, eine sehr coole Sache, wenn die Leute sagen, dass ihnen die Arbeit gefällt, die Sie in der Vergangenheit geleistet haben und die Sie, wissen Sie, in Zukunft tun möchten. Ich denke auch, dass es, wissen Sie, das Labor unterstützt, was auch fantastisch ist.
00;24;53;04 – 00;25;22;10
Jesse
Und wir möchten wirklich versuchen, einen Teil der Unterstützung zu nutzen, um tatsächlich mit der Entwicklung von Systemen zu beginnen, mit denen wir diese Art von Auswirkungen von Mutationen, die wir sehen können, in viel größerem Maßstab testen können. Und ich denke, vielleicht geben sie dem ein bisschen mehr Kontext. Wir verwenden diese CRISPR-Cas9-Genomtechnik, um einige dieser Brüche und Neuanordnungen von Chromosomen einzuführen, aber man ist im Grunde darauf beschränkt, dies jeweils nur ein Ereignis nach dem anderen zu tun.
00;25;22;10 – 00;25;31;02
Jesse
Und das ist eine Herausforderung. Es dauert ein paar Monate, eine einzelne Zelllinie herzustellen. Wenn Sie also eine Menge davon herstellen möchten, um eine Menge verschiedener Gene zu untersuchen, ist das eine Menge Zeit.
00;25;31;05 – 00;25;41;05
Nicole
und das ist also wieder so, dass Sie sozusagen eine Mutation einführen, um zu sehen, wie sie das Genom beeinflusst. Okay. Verstanden. Ja. Das einzeln zu machen wäre also langsam.
00;25;41;08 – 00;25;57;11
Jesse
Ja. Und deshalb denke ich, dass wir unbedingt Wege finden wollen, dies zu erreichen, beispielsweise mit einem viel höheren Durchsatz und der Möglichkeit, immer mehr Mutationen gleichzeitig einzuführen, damit wir diese verschiedenen Muster der Ultraexpression, die wir in Krebsgenomen sehen, wirklich verstehen können.
00;25;57;13 – 00;26;21;10
Nicole
Anstatt einfach darauf zu warten, Patientenproben zu erhalten, die zufällig unterschiedliche Mutationen aufweisen, und diese dann zu verwenden, um herauszufinden, was los ist, können Sie das System selbst optimieren, indem Sie beispielsweise immer wieder diese kleinen Brüche oder Mutationen erzeugen und beobachten, wie das Genom und die Genexpression darauf reagieren. Und je mehr dieser Informationen Sie sammeln, desto besser können Sie Ihr Modell erstellen.
00;26;21;10 – 00;26;53;29
Jesse
Ja. Ja. Ich meine, ich denke, das war und ist letztendlich so, wenn man sich beispielsweise den Tumor eines Patienten ansieht, kann man sehen, wo die Mutationen sind, man kann sehen, welche Gene exprimiert werden. Und ich denke, es gibt einige Tricks, mit denen man versuchen kann, diese miteinander in Beziehung zu setzen. Aber von einem wirklich kausalen Standpunkt aus, wie zum Beispiel die Fähigkeit, die Mutation tatsächlich de novo in eine Zelle im Labor einzuführen, ist die klarste Art, tatsächlich zu sagen, was die Folge oder was die Wirkung ist.
00;26;54;01 – 00;27;13;28
Jesse
Sicher. Und genau darauf konzentrieren sich viele der Vorhersagemodelle, die wir zu entwickeln versuchen: Wenn wir diese Ereignisse tatsächlich manipulieren, können wir dann vorhersagen, wie das Ergebnis ausfällt, welches Gen sich verändern wird, ob es sich verändern wird? Wir können das als System nutzen, um sowohl die Grundlagen des Systems zu erlernen, als auch als Werkzeug für prädiktive Modelle.
00;27;13;28 – 00;27;38;06
Nicole
Je mehr Sie also mit dem System spielen, seine Regeln verstehen und mit Ihren Modellen definieren, desto besser können Sie im Falle einer neuen Mutation die Sprache und Logik dahinter vorhersagen, um vorhersagen zu können, wie sich eine neue Mutation verändert, wie sich die Struktur, die Genexpression und die Zellfunktion ändern und ob es möglicherweise zu einer Krankheit kommt oder nicht.
00;27;38;08 – 00;27;45;01
Nicole
Ja, das habe ich verstanden. Wie sehen Sie die Entwicklung in den nächsten fünf, zehn, 15 Jahren?
00;27;45;03 – 00;28;05;29
Jesse
Ich meine, wenn wir in der Lage sind, die Leistung und den Durchsatz bei der Generierung dieser Art von Mutationen wirklich zu steigern, sodass wir dies auf Vorhersagen ausweiten können, wäre das meiner Meinung nach ein wirklich wichtiger Schritt. Ich denke, was aus der Sicht dieser Vorhersagemodelle tatsächlich sehr hilfreich ist, sind Deep Learning und KI-Methoden.
00;28;06;01 – 00;28;26;13
Jesse
es gibt tatsächlich einige sehr, sehr coole Arbeiten, die in den letzten Jahren erschienen sind und die wir ein wenig genutzt haben, um die Faltung des Genoms allein anhand der Sequenz vorherzusagen. Wenn Sie also das Muster der Mutation kennen, die Sie möglicherweise aus einer vollständigen Genomsequenzierung des Tumors haben, können Sie daraus schließen, welche dreidimensionalen Strukturänderungen als Folge davon auftreten.
00;28;26;15 – 00;28;43;00
Jesse
und ich glaube tatsächlich, dass diese Art von KI-Methoden auch in Zukunft sehr hilfreich sein werden, um diese Effekte zu verstehen. Und.
00;28;43;02 – 00;28;52;04
Nicole
Ich weiß, dass Sie mit einigen anderen Leuten bei Soc2 zusammenarbeiten. Wie verwenden Sie diese Tools dabei? Ja. Sie wissen schon, Computermodelle, die auf andere Fragen angewendet werden.
00;28;52;04 – 00;29;13;09
Jesse
Ich denke, das liegt zum großen Teil daran, dass viele der Dinge, die uns interessieren, sehr grundlegend sind. Es geht darum, wie Ihr Genom im Raum organisiert ist und wie dies es verschiedenen Elementen im Genom ermöglicht, miteinander zu kommunizieren und funktionale Beziehungen einzugehen. Und ich denke, das war ein großer Teil dessen, was mich zu Salk gebracht hat, oder warum ich dachte, es wäre interessant und unterhaltsam, hier zu sein.
00;29;13;09 – 00;29;44;07
Jesse
Das Institut bietet eine recht große wissenschaftliche Vielfalt, würde ich sagen. Es gibt Leute, die sich mit Pflanzenbiologie beschäftigen, oder Leute, die sich mit Neurowissenschaften oder Krebsbiologie beschäftigen. Einige der Werkzeuge und Fragen, die uns interessieren, lassen sich in einer Vielzahl unterschiedlicher Kontexte anwenden. Wir haben beispielsweise mit Changs Labor zusammengearbeitet, das sich mit T-Zellen beschäftigt und untersucht, wie sich die Genomorganisation in verschiedenen T-Zellklassen unterscheidet und wie das mit unterschiedlichen Funktionszuständen von T-Zellen zusammenhängen könnte.
00;29;44;09 – 00;30;08;29
Jesse
Wir arbeiten mit Joe Ecker zusammen, wo wir die Genomorganisation und Gehirnzellen untersuchen und wie sich diese zwischen verschiedenen Arten von Gehirnzellen und Neuronen im Vergleich zu denen in ihren eigenen Zellen unterscheidet. Und dann arbeiten wir auch noch mit Julie Lau zusammen, wo wir die Genomorganisation und Pflanzen untersuchen. Das ist, glaube ich, wirklich interessant, zum Teil weil Pflanzen nicht wirklich die gleichen Muster dieser Elemente haben.
00;30;08;29 – 00;30;26;26
Jesse
Jetzt bewegen wir uns immer weiter weg von den regulierenden Genen. Sie halten also viele der regulierenden Elemente ziemlich nah beieinander. Aber wir sehen, dass es einige Fälle gibt, in denen diese Kommunikation über größere Entfernungen stattfindet, und versuchen zu verstehen, warum das passiert und was die Zellen dadurch wirklich tun können.
00;30;26;29 – 00;30;55;11
Nicole
Richtig. Denn jeder dieser anderen Wissenschaftler kommt vielleicht an einen Punkt, an dem er eine Mutation sieht, aber er versteht dann nicht wirklich, wie sie diese genomischen Regeln verletzt. Und so kann man rechnergestützte Ansätze verwenden, um diese Regeln besser zu verstehen. Und dann kann man diese Werkzeuge, diese Methoden, seine Denkweise auf alle möglichen Fragen anwenden und ihnen irgendwie helfen zu verstehen, was das Ergebnis in einem Neuron, in einer Immunzelle, sogar in Pflanzen ist.
00;30;55;11 – 00;31;14;12
Nicole
Das ist ziemlich cool. Ja, ja, wir sind gespannt, dir dabei zuzusehen. Wenn du also zuhörst und mehr über Jesse Dixons Arbeit erfahren möchtest, besuche die Website des Salk Institute unter Salk Edu. Und ja, sieh dir die zukünftigen Ausgaben des Inside Salk-Magazins an, in denen wir vielleicht mehr über seine Arbeit erfahren. Nochmals vielen Dank, Jesse, für das Gespräch mit uns und vielen Dank an alle fürs Zuhören.
00;31;14;19 – 00;31;15;23
Nicole
Wir sehen uns beim nächsten Mal.
00;31;15;25 – 00;31;31;25
Jesse
Danke für die Einladung.
00;31;31;27 – 00;32;02;14
VO
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