Veröffentlichungen – Salk Institute for Biological Studies

ausgewählte Publikationen

Schafer, ST, Mansour, AA, Schlachetzki, JCM, Pena, M., Ghassemzadeh, S., Mitchell, L., Mar, A., Quang, D., Stumpf, S., Ortiz, IS, Lana, AJ, Baek, C., Zaghal, R., Glass, CK, Nimmerjahn, A., Gage, FH Ein in vivo neuroimmunes Organoidmodell zur Untersuchung menschlicher Mikroglia-Phänotypen. (2023) Zelle 186(10):2111-2126.e20. DOI: 10.1016/j.cell.2023.04.022

+ Zusammenfassung erweitern

Herdy, JR, Traxler, L., Agarwal, RK, Karbacher, L., Schlachetzki, JCM, Boehnke, L., Zangwill, D., Galasko, D., Glass, CK, Mertens, J., Gage, FH Eine erhöhte postmitotische Seneszenz in gealterten menschlichen Neuronen ist ein pathologisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit. (2022) Cell Stammzelle. 29(12):1637-1652.e6. DOI: 10.1016/j.stem.2022.11.010

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Adulte Neurogenese bei Säugetieren. (2019) Science. 364(6443):827-828. DOI: 10.1126/science.aav6885

Marchetto, MC, Hrvoj-Mihic, B., Kerman, BE, Yu, DX, Vadodaria, KC, Linker, SB, Narvaiza, I., Santos, R., Denli, AM, Mendes, AP, Oefner, R., Cook, J., McHenry, L., Grasmick, JM, Heard, K., Fredlender, C., Randolph-Moore, L., Kshirsagar, R., Xenitopoulos, R., Chou, G., Hah, N. , Muotri, AR, Padmanabhan, K., Semendeferi, K., Gage, FH Speziesspezifische Reifungsprofile von Nervenzellen von Menschen, Schimpansen und Bonobos. (2019) Elife. 8. DOI: 10.7554/eLife.37527

+ Zusammenfassung erweitern

Franks, TM, Benner, C., Narvaiza, I., Marchetto, MC, Young, JM, Malik, HS, Gage, FH, Hetzer, MW Entwicklung eines Transkriptionsregulators aus einem Transmembran-Nucleoporin. (2016) Gene & Entwicklung. 30(10):1155-71. DOI: 10.1101/gad.280941.116

+ Zusammenfassung erweitern

alle Veröffentlichungen

Doludda, B., Barde, W., D'Egidio, F., Fitzsimons, CP, Frisén, J., Gage, FH, Jessberger, S., Lazarov, O., Lie, DC, Lucassen, PJ, de Lucia, C., Salta, E., Song, H., Song, J., Thuret, S., Toda, T., Kempermann, G. Neurogenese im Erwachsenenalter: Neue Neuronen, neue Möglichkeiten. (2026) Cell Stammzelle. 33(3):382-392. DOI: 10.1016/j.stem.2026.01.014

+ Zusammenfassung erweitern

Kelsey, MMG, Chongtham, A., LaCava, J., Taylor, MS, Boeke, JD, Gage, FH, Seluanov, A., Gorbunova, V., Pereira, AC, Sedivy, JM Retrotransposon-Aktivierung im Gehirn von gealterten Menschen und Alzheimer-Patienten, untersucht mittels Nanoporen-Langsequenzierung von DNA. (2025) bioRxiv. DOI: 10.64898 / 2025.12.12.693943

+ Zusammenfassung erweitern

Pașca, SP, Arlotta, P., Campbell, P., Charo, A., Evans, JH, Farahany, N., Gage, FH, Godfrey-Smith, P., Hyun, I., Kriegstein, AR, Melloni, L., Ming, GL, Moreno, JD, Sugarman, J., Temple, S., Testa, G., Greely, HT Die Notwendigkeit globaler Anstrengungen zur Erforschung menschlicher neuronaler Organoide und Assembloide. (2025) Science. 390(6773):574-577. DOI: 10.1126/science.aeb1510

+ Zusammenfassung erweitern

Farsheed, AC, Makhoul, JT, Chew-Martinez, D., Maldonado, E., Liu, J., Yu, LT, Gorostieta-Salas, E., Jones, JR, Gage, FHHartgerink, JD Omnidirektionaler 3D-Druck von anisotropen nanofibrösen Peptidhydrogelen. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2025.11.06.687046

+ Zusammenfassung erweitern

Esparza-Moltó, PB, Goswami, AV, Bozkurt, S., Münch, C., Newman, LE, Moyzis, AG, Rojas, GR, Guan, D., Jones, JR, Gage, FH, Shadel, GS ROS-abhängige Lokalisierung von Glykolyseenzymen in Mitochondrien. (2025) Redox-Biol. 86:103812. DOI: 10.1016/j.redox.2025.103812

+ Zusammenfassung erweitern

Mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (mtROS) regulieren zelluläre Signalwege, verursachen aber auch oxidativen Stress, wenn sie während des Alterns und pathologischer Zustände wie neurodegenerativen Erkrankungen dereguliert werden. Die dynamische Umverteilung von Proteinen zwischen Zellkompartimenten ist ein gängiger Mechanismus zur Kontrolle ihrer Stabilität und biologischen Aktivität. Durch gezielte Aktivierung der BirA∗-Biotinligase auf die äußere Mitochondrienmembran in HEK293-Zellen identifizierten wir Proteine, deren Markierung als Reaktion auf die Behandlung mit Menadion zunahm oder abnahm, was mit einer dynamischen Änderung ihrer mitochondrialen Lokalisierung als Reaktion auf eine erhöhte mtROS-Produktion übereinstimmt. Diese Proteine stellen potenzielle Kandidaten für zukünftige Studien zur mitochondrialen Signalgebung bei oxidativem Stress dar. Bei diesem Screening wurde eine Untergruppe glykolytischer Enzyme gefunden und durch mitochondriale Fraktionierung und Bildgebung bestätigt, dass sie als Reaktion auf Menadion ihre Lokalisierung in Mitochondrien erhöht, obwohl sich ihre Gesamthäufigkeit nicht änderte. Studien zur submitochondrialen Fraktionierung deuten auf den Import eines Pools dieser Enzyme in den mitochondrialen Intermembranraum hin. Die Lokalisierung glykolytischer Enzyme in Mitochondrien war zudem in Zellen erhöht, die unter Hypoxie wuchsen oder eine mitochondrienspezifische D-Aminosäureoxidase exprimierten (Bedingungen, die eine erhöhte mtROS-Produktion induzieren) und wurde unter normalen Wachstumsbedingungen durch das mitochondriale Antioxidans MnTBAP basal gehemmt. Schließlich wiesen auch primäre Alzheimer-Fibroblasten mitochondrial assoziierte glykolytische Enzyme auf, die durch Antioxidantien reduziert wurden, was mit einer erhöhten mtROS-Konzentration übereinstimmt, die ihre relative Verteilung zwischen Zytoplasma und Mitochondrien verändert. Wir vermuten, dass die erhöhte mitochondriale Lokalisierung von Glykolyseenzymen eine adaptive Reaktion auf mtROS ist, die den Glukosefluss in Richtung des antioxidativen Pentosephosphatwegs verändert, unterschiedliche regulatorische Pools mitochondrialer Metabolite oder neue Stoffwechselkreisläufe schafft und/oder über Nebenfunktionen, die nichts mit ihrer enzymatischen Aktivität zu tun haben, für Zytoprotektion oder andere adaptive Reaktionen sorgt.

Baek, GH, Kim, D., Son, G., Do, H., Yeon, GB, Lee, MJ, Ji, M., Son, JH, Ju, M., Ahn, I., Kang, CS, Lee, H., Choi, S., Suh, JM, Seo, J., Gage, FH, Paik, MJ, Park, Y., Kim, DS, Han, J. Unterschiedliche Auswirkungen von Lithium auf Stoffwechselstörungen in Astrozyten von Patienten mit bipolarer Störung. (2025) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-025--03176-w

+ Zusammenfassung erweitern

Im Gehirn von Patienten mit bipolarer Störung (BD), einer neuropsychiatrischen Erkrankung, die durch abwechselnde Episoden von Manie und Depression gekennzeichnet ist, wurden Stoffwechselveränderungen beobachtet. Der genaue Beitrag der Gliazellen zu diesen Stoffwechselveränderungen ist jedoch weitgehend unbekannt. Hier untersuchen wir die Stoffwechseleigenschaften induzierter Astrozyten (iAstrozyten), die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von BD-Patienten – klassifiziert nach ihrer Lithium-Reaktivität – und gesunden Kontrollpersonen gewonnen wurden. Transkriptomische Analysen enthüllten eine dysregulierte Expression von Genen, die mit Stoffwechselerkrankungen in Zusammenhang stehen, in BD-iAstrozyten. Im Vergleich zu Kontroll-iAstrozyten zeigten BD-iAstrozyten eine verringerte mitochondriale Atmung, erhöhte Glykolyse und erhöhte Laktatsekretion, was auf eine beeinträchtigte mitochondriale Funktion hindeutet. Diese Defekte wurden durch eine Herunterregulierung von Proteinen des oxidativen Phosphorylierungskomplexes und verringerte Werte reaktiver Sauerstoffspezies zusätzlich unterstützt. Insbesondere zeigten BD-iAstrozyten eine erhebliche Ansammlung von Lipidtröpfchen (LD), möglicherweise als Folge einer gestörten metabolischen Homöostase. Die Lithiumbehandlung senkte den LD-Spiegel in lithiumreaktiven (Li-R) iAstrozyten, konnte jedoch weder die mitochondriale Atmung wiederherstellen noch die Laktatsekretion normalisieren. In Kokultur mit menschlichen Neuronen zeigten lithiumnichtreaktive (Li-NR) iAstrozyten eine erhöhte Aufnahme von neuronenabgeleiteten Lipiden und eine selektiv erhöhte neuronale Erregbarkeit. Metabolomisches Profiling ergab unterschiedliche Metabolitensignaturen zwischen Li-R- und Li-NR-iAstrozyten, was auf die Lithiumreaktivität als Schlüsselachse der metabolischen Heterogenität hindeutet. Zusammengenommen identifizieren unsere Ergebnisse eine astrozytenspezifische metabolische Dysfunktion als Kennzeichen von BD und enthüllen unterschiedliche Rollen von Li-R- und Li-NR-iAstrozyten bei der Modulation der neuronalen Funktion. Die LD-Akkumulation in Li-NR-iAstrozyten kann als funktionelles Ergebnis für das Arzneimittelscreening dienen, um alternative Behandlungen für Patienten zu identifizieren, die nicht auf Lithium ansprechen.

Da Silva, IIN, Ramirez, D., Parylak, SL, Wallace, LA, Tucker, JK, Erberich, JM, Katariya, R., McDonald, AH, Gallina, IS, Tucker, AL, Burgado, J., Jaeger, BN, Barron, JJ, Pratt, JM, Pena, M., Racha, V., Lim, CK, Fernandes, S., Benassi, S., Randolph-Moore, L., Vadodaria, KC, Marchetto, MC, Allen, NJ, Gage, FH Die Hemmung von CK2 unterdrückt die Glialentzündung im Gehirn. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2025.08.05.668554

+ Zusammenfassung erweitern

Liu, YN, Wang, QW, Lu, SY, Shen, W., Guo, C., Xing, Z., Li, C., Sun, S., Sui, SF, Mi, S., Gage, FH, Yao, J. Ein Mangel an Synaptotagmin-7 verursacht eine Insulinhypoaktivität und trägt zu Verhaltensänderungen bei Mäusen bei. (2025) iWissenschaft. 28(5):112354. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112354

+ Zusammenfassung erweitern

Tucker, JK, Da Silva, IIN, Gage, FH Gerüstsprünge und Seitenkettenmodifikationen von einem Flavongerüst führten zur Entdeckung wirksamer, selektiver CK2A2-Inhibitoren mit günstigen Eigenschaften für die ZNS-Aktivität. (2025) Bioorganische & Medizinische Chemie. 127:118196. DOI: 10.1016/j.bmc.2025.118196

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Im Gehirn erwachsener Menschen entstehen neue Neuronen. (2025) Nature Medicine. DOI: 10.1038 / s41591-025-03497-x

Gage, FH Adulte Neurogenese im menschlichen Gyrus dentatus. (2025) Hippocampus. 35(1):e23655. DOI: 10.1002/hipo.23655

+ Zusammenfassung erweitern

Pașca, SP, Arlotta, P., Bateup, HS, Camp, JG, Cappello, S., Gage, FH, Knoblich, JA, Kriegstein, AR, Lancaster, MA, Ming, GL, Novarino, G., Okano, H., Parmar, M., Park, IH, Reiner, O., Song, H., Studer, L., Takahashi, J., Temple, S., Testa, G., Treutlein, B., Vaccarino, FM, Vanderhaeghen, P., Young-Pearse, T. Ein Rahmen für neuronale Organoide, Assembloide und Transplantationsstudien. (2024) Natur. DOI: 10.1038/s41586-024-08487-6

+ Zusammenfassung erweitern

Son, G., Na, Y., Kim, Y., Son, JH, Clemenson, GD, Schafer, ST, Yoo, JY, Parylak, SL, Paquola, A., Do, H., Kim, D., Ahn, I., Ju, M., Kang, CS, Ju, Y., Jung, E., McDonald, AH, Park, Y., Kim, G., Paik, SB, Hur, J., Kim, J ., Han, YM, Lee, SH, Gage, FH, Kim, JS, Han, J. miR-124 koordiniert Stoffwechselregulatoren, die in frühen Stadien der menschlichen Neurogenese wirken. (2024) Kommunikationsbiologie. 7(1):1393. DOI: 10.1038/s42003-024-07089-2

+ Zusammenfassung erweitern

Fernandes, S., Revanna, J., Pratt, J., Hayes, N., Marchetto, MC, Gage, FH Modellierung der Alzheimer-Krankheit mithilfe von aus menschlichen Zellen gewonnenen Gehirn-Organoiden und 3D-Modellen. (2024) Grenzen in den Neurowissenschaften. 18:1434945. DOI: 10.3389/fnins.2024.1434945

+ Zusammenfassung erweitern

Minhas, PS, Jones, JR, Latif-Hernandez, A., Sugiura, Y., Durairaj, AS, Wang, Q., Mhatre, SD, Uenaka, T., Crapser, J., Conley, T., Ennerfelt, H., Jung, YJ, Liu, L., Prasad, P., Jenkins, BC, Ay, YA, Matrongolo, M., Goodman, R., Newmeyer, T., Heard, K., Kang, A., Wilson, EN, Yang, T., Ullian, EM, Serrano, GE, Beach, TG, Wernig, M., Rabinowitz, JD, Suematsu, M., Longo, FM, McReynolds, MR, Gage, FH, Andreasson, KI Die Wiederherstellung des Glukosestoffwechsels im Hippocampus rettet die kognitiven Fähigkeiten bei allen Pathologien der Alzheimer-Krankheit. (2024) Science. 385(6711):eabm6131. DOI: 10.1126/science.abm6131

+ Zusammenfassung erweitern

Perez Garcia, G., Bicak, M., Buros, J., Haure-Mirande, JV, Perez, GM, Otero-Pagan, A., Gama Sosa, MA, De Gasperi, R., Sano, M., Gage, FH, Barlow, C., Dudley, JT, Glicksberg, BS, Wang, Y., Readhead, B., Ehrlich, ME, Elder, GA, Gandy, S. Positive Auswirkungen von körperlicher Bewegung und einem oral aktiven mGluR2/3-Antagonisten-Prodrug auf Neurogenese und Verhalten in einem Alzheimer-Amyloidose-Modell. (2024) Vorderes Dement. 2:1198006. DOI: 10.3389/frdem.2023.1198006

+ Zusammenfassung erweitern

Schmidt, TT, Tyer, C., Rughani, P., Haggblom, C., Jones, JR, Dai, X., Frazer, KA, Gage, FH, Juul, S., Hickey, S., Karlseder, J. Die hochauflösende Sequenzierung langer Telomere enthüllt dynamische Mechanismen der Alterung und der Krebsentstehung. (2024) Nature Communications. 15(1):5149. DOI: 10.1038/s41467-024-48917-7

+ Zusammenfassung erweitern

Phang, HJ, Heimler, SR, Scandalis, LM, Wing, D., Moran, R., Nichols, JF, Moreno, D., Shadel, GS, Gage, FH, Molina, AJA Protokoll für die klinische Kohorte des San Diego Nathan Shock Center: eine neue Ressource für Studien zur menschlichen Alterung. (2024) BMJ Open. 14(6):e082659. DOI: 10.1136/bmjopen-2023-082659

+ Zusammenfassung erweitern

Herdy, JR, Mertens, J., Gage, FH Neuronale Seneszenz kann die Alterung des Gehirns vorantreiben. LINK ZUM KOSTENLOSEN VOLLSTÄNDIGEN TEXT https://www.science.org/stoken/author-tokens/ST-1962/full [Veröffentlicht] (2024) Science. 384(6703):1404-1406. DOI: 10.1126/science.adi3450

+ Zusammenfassung erweitern

Minhas, PS, Jones, JR, Latif-Hernandez, A., Sugiura, Y., Durairaj, AS, Uenaka, T., Wang, Q., Mhatre, SD, Liu, L., Conley, T., Ennerfelt, H., Jung, YJ, Prasad, P., Jenkins, BC, Goodman, R., Newmeyer, T., Heard, K., Kang, A., Wilson, EN, Ullian, EM, Serrano, GE, Beach, TG, Rabinowitz, JD, Wernig, M., Suematsu, M., Longo, FM, McReynolds, MR, Gage, FH, Andreasson, KI Die Wiederherstellung des Glukosestoffwechsels im Hippocampus rettet die kognitiven Fähigkeiten bei allen Pathologien der Alzheimer-Krankheit. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.06.23.598940

+ Zusammenfassung erweitern

Ein gestörter zerebraler Glukosestoffwechsel ist ein pathologisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit (AD), und aktuelle proteomische Studien zeigen, dass mit Fortschreiten der Krankheit eine Störung des glialen Kohlenhydratstoffwechsels auftritt. Hier berichten wir, dass die Hemmung der Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO1), die im ersten Schritt des Kynurenin-Stoffwechselwegs Tryptophan zu Kynurenin (KYN) verstoffwechselt, die hippocampale Gedächtnisfunktion und Plastizität in präklinischen Modellen der Amyloid- und Tau-Pathologie rettet, indem sie die astrozytische metabolische Unterstützung von Neuronen wiederherstellt. Die Aktivierung von IDO1 in Astrozyten durch Amyloid-Beta und Tau-Oligomere, zwei wichtige pathologische Effektoren bei AD, erhöht KYN und unterdrückt die Glykolyse auf AhR-abhängige Weise. Umgekehrt stellt die pharmakologische IDO1-Hemmung die Glykolyse und die Laktatproduktion wieder her. Bei Amyloid-produzierenden und 5XFAD-Mäusen sowie bei Tau-produzierenden P301S-Mäusen stellt die IDO1-Hemmung das räumliche Gedächtnis wieder her und verbessert den hippocampalen Glukosestoffwechsel durch metabolomische und MALDI-MS-Analysen. Die IDO1-Blockade rettet auch die hippocampale Langzeitpotenzierung (LTP) in einer vom Monocarboxylattransporter (MCT) abhängigen Weise, was darauf hindeutet, dass die IDO1-Aktivität die astrozytische metabolische Unterstützung von Neuronen stört. Tatsächlich zeigt die Massenmarkierung menschlicher Astrozyten in vitro, dass IDO1 die Astrozytenproduktion von Laktat reguliert, das dann von menschlichen Neuronen aufgenommen wird. In Co-Kulturen von Astrozyten und Neuronen von AD-Patienten wurde der mangelhafte Laktattransfer von Astrozyten zu Neuronen durch IDO1-Hemmung korrigiert, was zu einem verbesserten neuronalen Glukosestoffwechsel führte. Somit stört die IDO1-Aktivität die astrozytäre metabolische Unterstützung von Neuronen sowohl bei Amyloid- als auch bei Tau-Pathologien und in einem Modell von AD-iPSC-abgeleiteten Neuronen. Diese Erkenntnisse legen auch nahe, dass IDO1-Inhibitoren, die für die Begleittherapie bei Krebs entwickelt wurden, für die Behandlung von Amyloid- und Tau-vermittelten neurodegenerativen Erkrankungen umfunktioniert werden könnten.

Stern, S., Zhang, L., Wang, M., Wright, R., Rosh, I., Hussein, Y., Stern, T., Choudhary, A., Tripathi, U., Reed, P., Sadis, H., Nayak, R., Shemen, A., Agarwal, K., Cordeiro, D., Peles, D., Hang, Y., Mendes, APD, Baul, TD, Roth, JG, Coorapati, S ., Boks, MP, McCombie, WR, Hulshoff Pol, H., Brennand, KJ, Réthelyi, JM, Kahn, RS, Marchetto, MC, Gage, FH Eineiige Zwillinge, die aufgrund einer Schizophrenie nicht übereinstimmen, unterscheiden sich in der Reifung und der synaptischen Übertragung. (2024) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-024-02561-1

+ Zusammenfassung erweitern

Etwa 1 % der Weltbevölkerung ist von Schizophrenie betroffen. Es ist bekannt, dass Genetik, Epigenetik und Umweltfaktoren bei dieser psychiatrischen Störung eine Rolle spielen. Während es bei eineiigen Zwillingen eine hohe Konkordanz gibt, weist etwa die Hälfte der Zwillingspaare keine Schizophrenie auf. Um die Frage zu beantworten, wie und wann Konkordanz bei eineiigen Zwillingen auftritt, haben wir Fibroblasten von zwei Paaren schizophrener, diskordanter Zwillinge (ein Geschwister mit Schizophrenie, während das zweite nicht von Schizophrenie betroffen ist) und drei Paaren gesunder Zwillinge (beide Geschwister) erhalten sind gesund). Wir haben iPSC-Modelle für diese drei Gruppen von Patienten mit Schizophrenie, nicht betroffene Zwillinge und gesunde Zwillinge erstellt. Zu Beginn der Studie galten die Zwillinge als gesund und nicht betroffen, doch später wurde bei beiden Zwillingen eine depressive Störung diagnostiziert. Die umprogrammierten iPSCs wurden in Hippocampus-Neuronen differenziert, um die neurophysiologischen Anomalien bei den Patienten zu messen. Wir fanden heraus, dass die von den Schizophreniepatienten stammenden Neuronen weniger verzweigt waren, untererregbar waren und unreife Spike-Merkmale aufwiesen und eine signifikante Verringerung der synaptischen Aktivität mit einer Dysregulation synapsenbezogener Gene aufwiesen. Interessanterweise bildeten die Neuronen, die von Zwillingsgeschwistern stammten, die nicht an Schizophrenie litten, eine weitere eigenständige Gruppe, die sich von den Neuronen in der Gruppe der betroffenen Zwillingsgeschwister, aber auch von den Neuronen in der Gruppe der Kontrollzwillinge unterschied. Wichtig ist, dass ihre synaptische Aktivität nicht beeinträchtigt wurde. Unsere Messungen, die an Schizophreniepatienten und ihren eineiigen Zwillingen durchgeführt und auch mit gesunden Kontrollzwillingen verglichen wurden, deuten darauf hin, dass synaptische Defizite im Hippocampus ein zentraler Mechanismus bei Schizophrenie sind.

Tripathi, U., Rosh, I., Ben Ezer, R., Nayak, R., Hussein, Y., Choudhary, A., Djamus, J., Manole, A., Houlden, H., Gage, FH, Stern, S. Hochregulierte ECM-Gene und erhöhte synaptische Aktivität in menschlichen DA-Neuronen der Parkinson-Krankheit mit PINK1/PRKN-Mutationen. (2024) NPJ Parkinsons Dis. 10(1):103. DOI: 10.1038/s41531-024-00715-0

+ Zusammenfassung erweitern

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Primäre Symptome der Parkinson-Krankheit treten mit dem Verlust dopaminerger (DA) Neuronen in der Substantia Nigra Pars Compacta auf, doch die Parkinson-Krankheit betrifft auch den Hippocampus und den Kortex, meist in einem späteren Stadium. Ungefähr 15 % der PD-Fälle sind familiär bedingt und weisen eine genetische Mutation auf. Zwei der am häufigsten mit der früh einsetzenden familiären Parkinson-Krankheit assoziierten Gene sind PINK1 und PRKN. In-vitro-Studien dieser genetischen Mutationen sind erforderlich, um die neurophysiologischen Veränderungen in den Neuronen von Patienten zu verstehen, die zur Neurodegeneration beitragen können. In dieser Arbeit haben wir DA- und Hippocampus-Neuronen aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) generiert und differenziert, die von zwei Patienten mit einer Doppelmutation in ihren PINK1- und PRKN-Genen (ein homozygotes und ein heterozygotes) stammen, und ihre Neurophysiologie im Vergleich zu zwei gesunden untersucht Kontrollen. Wir haben gezeigt, dass die synaptische Aktivität von PD-Neuronen, die von Patienten mit den PINK1- und PRKN-Mutationen erzeugt werden, im Hippocampus und in dopaminergen Neuronen beeinträchtigt ist. Mutierte dopaminerge Neuronen hatten eine erhöhte erregende postsynaptische Aktivität. Darüber hinaus zeigten DA-Neuronen mit der homozygoten Mutation von PINK1 im Vergleich zu den Kontrollneuronen ausgeprägtere elektrophysiologische Unterschiede. Die Signalnetzwerkanalyse der RNA-Sequenzierungsergebnisse ergab, dass die fokale Adhäsion und der ECM-Rezeptor-Signalweg die beiden am häufigsten hochregulierten Signalwege in den mutierten PD-Neuronen waren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich die mit PINK1- und PRKN-Mutationen verbundenen Phänotypen von denen anderer PD-Mutationen unterscheiden, was auf ein einzigartiges Zusammenspiel dieser beiden Mutationen schließen lässt, das unterschiedliche PD-Mechanismen auslöst.

Zocher, S., McCloskey, A., Karasinsky, A., Schulte, R., Friedrich, U., Lesche, M., Rund, N., Gage, FH, Hetzer, MW, Toda, T. Lebenslange Persistenz nuklearer RNAs im Gehirn von Mäusen. (2024) Science. 384(6691):53-59. DOI: 10.1126/science.adf3481

+ Zusammenfassung erweitern

Podvin, S., Jones, J., Kang, A., Goodman, R., Reed, P., Lietz, CB, Then, J., Lee, KC, Eyler, LT, Jeste, DV, Gage, FH, Hook, V. Das humane iN-Neuronenmodell der Schizophrenie zeigt eine Fehlregulation von Chromogranin B und verwandten Neuropeptidtransmittersignaturen. (2024) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038 / s41380-024-02422-x

+ Zusammenfassung erweitern

Schizophrenie (SZ) ist eine schwere psychische Erkrankung und neuropsychiatrische Hirnstörung mit Verhaltenssymptomen wie Halluzinationen, Wahnvorstellungen, desorganisiertem Verhalten und kognitiven Beeinträchtigungen. Die Regulierung solcher Verhaltensweisen erfordert die Nutzung freigesetzter Neurotransmitter zur Vermittlung der Zell-Zell-Kommunikation, die für die Gehirnfunktionen bei Gesundheit und Krankheit unerlässlich sind. Wir stellten die Hypothese auf, dass SZ eine Fehlregulation von Neurotransmittern beinhalten könnte, die von Neuronen abgesondert werden. Um ein Verständnis der menschlichen SZ zu erlangen, wurden induzierte Neuronen (iNs) von SZ-Patienten und gesunden Kontrollpersonen abgeleitet, um Peptid-Neurotransmitter, sogenannte Neuropeptide, zu untersuchen, die die Hauptklasse der Sender darstellen. Die iNs wurden einer Depolarisation durch hohen KCl-Gehalt im Kulturmedium unterzogen und die sekretierten Neuropeptide wurden durch Nano-LC-MS/MS-Tandem-Massenspektrometrie identifiziert und quantifiziert. Mehrere Neuropeptide wurden aus Neuronen von Schizophreniepatienten identifiziert, darunter Chromogranin B (CHGB), Neurotensin und natriuretisches Peptid. Die Ergebnisse konzentrierten sich auf die wichtigsten sezernierten CHGB-Neuronen und zeigten Unterschiede bei SZ-iNs im Vergleich zu Kontroll-iN-Neuronen. Im SZ-Sekretionsmedium wurde im Vergleich zu den Kontrollen eine geringere Anzahl unterschiedlicher CHGB-Peptide gefunden. Die Zuordnung der Peptide zum CHGB-Vorläufer ergab Peptide, die entweder für SZ oder die Kontrolle einzigartig sind, und Peptide, die beiden Erkrankungen gemeinsam sind. Außerdem sekretierten die iNs Neuropeptide sowohl unter KCl- als auch unter basalen (kein KCl) Bedingungen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Berichten, dass die Chromogranin-B-Spiegel in der Liquor cerebrospinalis und in bestimmten Gehirnregionen von SZ-Patienten verringert sind. Diese Ergebnisse legen nahe, dass von SZ-Patienten stammende iNs die bei menschlichen SZ beobachteten verringerten CHGB-Neuropeptide modellieren können.

Toda, T., Bedrosian, TA, Schafer, ST, Cuoco, MS, Linker, SB, Ghassemzadeh, S., Mitchell, L., Whiteley, JT, Novaresi, N., McDonald, AH, Gallina, IS, Yoon, H., Hester, ME, Pena, M., Lim, C., Suljic, E., AlFatah Mansour, A., Boulard, M., Parylak, SL, Gage, FH Lange eingestreute Kernelemente schützen neuronale Vorläufer vor einer vorzeitigen Differenzierung. (2024) Zellenberichte 43(2):113774. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113774

+ Zusammenfassung erweitern

Rosh, I., Tripathi, U., Hussein, Y., Rike, WA, Djamus, J., Shklyar, B., Manole, A., Houlden, H., Winkler, J., Gage, FH, Stern, S. Synaptische Dysfunktion und extrazelluläre Matrix-Dysregulation in dopaminergen Neuronen von sporadischen und E326K-GBA1-Parkinson-Patienten. (2024) NPJ Parkinsons Dis. 10(1):38. DOI: 10.1038/s41531-024-00653-x

+ Zusammenfassung erweitern

Miao, S., Fourgeaud, L., Burrola, PG, Stern, S., Zhang, Y., Happonen, KE, Novak, SW, Gage, FH, Lemke, G. Tyro3 fördert die Reifung glutamaterger Synapsen. (2024) Grenzen in den Neurowissenschaften. 18:1327423. DOI: 10.3389/fnins.2024.1327423

+ Zusammenfassung erweitern

Wang, M., Zhang, L., Novak, SW, Yu, J., Gallina, IS, Xu, LL, Lim, CK, Fernandes, S., Shokhirev, MN, Williams, AE, Saxena, MD, Coorapati, S., Parylak, SL, Quintero, C., Molina, E., Andrade, LR, Manor, U., Gage, FH Morphologische Diversifizierung und funktionelle Reifung menschlicher Astrozyten in mit Glia angereicherten kortikalen Organoiden, die in das Gehirn von Mäusen transplantiert wurden. (2024) Naturbiotechnologie. DOI: 10.1038/s41587-024-02157-8

+ Zusammenfassung erweitern

Garrison, MA, Jang, Y., Bae, T., Cherskov, A., Emery, SB, Fasching, L., Jones, A., Moldovan, JB, Molitor, C., Pochareddy, S., Peters, MA , Shin, JH, Wang, Y., Yang, X., Akbarian, S., Chess, A., Gage, FH, Gleeson, JG, Kidd, JM, McConnell, M., Mills, RE, Moran, JV, Park, PJ, Sestan, N., Urban, AE, Vaccarino, FM, Walsh, CA, Weinberger, DR, Wheelan, SJ , Abyzov, A. Genomische Datenressourcen des Brain Somatic Mosaism Network für neuropsychiatrische Erkrankungen. (2023) Sci-Daten. 10(1):813. DOI: 10.1038/s41597-023-02645-7

+ Zusammenfassung erweitern

Manole, A., Wong, T., Rhee, A., Novak, S., Chin, SM, Tsimring, K., Paucar, A., Williams, A., Newmeyer, TF, Schafer, ST, Rosh, I ., Kaushik, S., Hoffman, R., Chen, S., Wang, G., Snyder, M., Cuervo, AM, Andrade, L., Manor, U., Lee, K., Jones, JR, Stern, S., Marchetto, MC, Gage, FH NGLY1-Mutationen verursachen eine Proteinaggregation in menschlichen Neuronen. (2023) Zellenberichte 42(12):113466. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113466

+ Zusammenfassung erweitern

Mizrahi, L., Choudhary, A., Ofer, P., Goldberg, G., Milanesi, E., Kelsoe, JR, Gurwitz, D., Alda, M., Gage, FH, Stern, S. In lymphoblastoiden Zelllinien exprimierte Immunglobulingene erkennen und prognostizieren die Lithiumreaktion bei Patienten mit bipolarer Störung. (2023) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038 / s41380-023-02183-z

+ Zusammenfassung erweitern

Traxler, L., Lucciola, R., Herdy, JR, Jones, JR, Mertens, J., Gage, FH Veränderungen des Zustands neuronaler Zellen und Schicksalsverlust im Alter und bei altersbedingten Krankheiten. (2023) Nat Rev. Neurol. DOI: 10.1038/s41582-023-00815-0

+ Zusammenfassung erweitern

Arlotta, P., Gage, FH Neuronale Organoide und die Suche nach dem Verständnis und der Behandlung psychiatrischer Erkrankungen. (2023) Biologische Psychiatrie. 93(7):588-589. DOI: 10.1016/j.biopsych.2023.01.021

Mishra, HK, Wei, H., Rohr, KE, Ko, I., Nievergelt, CM, Maihofer, AX, Shilling, PD, Alda, M., Berrettini, WH, Brennand, KJ, Calabrese, JR, Coryell, WH , Frye, M., Gage, F., Gershon, E., McInnis, MG, Nurnberger, J., Oedegaard, KJ, Zandi, PP, Kelsoe, JR, McCarthy, MJ Beiträge zirkadianer Uhrgene zum Zellüberleben in Fibroblastenmodellen einer auf Lithium reagierenden bipolaren Störung. (2023) Eur Neuropsychopharmacol. 74:1-14. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2023.04.009

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., Song, H., Gage, FH Adulte Neurogenese im Hippocampus. (2023) Hippocampus. DOI: 10.1002/hipo.23525

Niemsiri, V., Rosenthal, SB, Nievergelt, CM, Maihofer, AX, Marchetto, MC, Santos, R., Shekhtman, T., Alliey-Rodriguez, N., Anand, A., Balaraman, Y., Berrettini, WH, Bertram, H., Burdick, KE, Calabrese, JR, Calkin, CV, Conroy, C., Coryell, WH, DeModena, A., Eyler, LT, Feeder, S., Fisher, C., Frazier, N ., Frye, MA, Gao, K., Garnham, J., Gershon, ES, Goes, FS, Goto, T., Harrington, GJ, Jakobsen, P., Kamali, M., Kelly, M., Leckband, SG, Lohoff, FW, McCarthy, MJ, McInnis, MG, Craig, D., Millett, CE, Mondimore, F., Morken, G., Nurnberger, JI, Donovan, CO, Øedegaard, KJ, Ryan, K., Schinagle, M., Shilling, PD, Slaney, C., Stapp, EK, Stautland, A., Tarwater, B., Zandi, PP, Alda, M., Fisch, KM, Gage, FH, Kelsoe, JR Fokale Adhäsion ist mit der Lithiumreaktion bei bipolarer Störung verbunden: Beweise aus einer netzwerkbasierten Multi-Omics-Analyse. (2023) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-022-01909-9

+ Zusammenfassung erweitern

Parylak, SL, Qiu, F., Linker, SB, Gallina, IS, Lim, CK, Preciado, D., McDonald, AH, Zhou, X., Gage, FH Die mit der neuronalen Aktivität in Zusammenhang stehende Transkription ist in unreifen Zellen im Vergleich zu reifen dentatalen Körnerzellen abgeschwächt. (2023) Hippocampus. DOI: 10.1002/hipo.23515

+ Zusammenfassung erweitern

Bermperidis, T., Schafer, S., Gage, FH, Sejnowski, T., Torres, EB Dynamische Abfrage stochastischer Transkriptom-Trajektorien unter Verwendung krankheitsassoziierter Gene enthüllt eindeutige Ursprünge neurologischer und psychiatrischer Störungen. (2023) Grenzen in den Neurowissenschaften. 16:884707. DOI: 10.3389/fnins.2022.884707

+ Zusammenfassung erweitern

Das Aufkommen des offenen Zugangs zu Genomdaten bietet neue Möglichkeiten, alte klinische Debatten erneut aufzugreifen und sie aus einem anderen Blickwinkel zu betrachten. Wir untersuchen erneut die Frage, ob sich psychiatrische und neurologische Störungen voneinander unterscheiden, indem wir den Pool von Genen bewerten, die mit Störungen assoziiert sind, die als psychiatrisch oder als neurologisch verstanden werden. Wir tun dies im Zusammenhang mit Transkriptomdaten, die verfolgen, wie sich menschliche embryonale Stammzellen differenzieren und zu Neuronen werden. Aufbauend auf probabilistischen Schichten zunehmender Komplexität beschreiben wir die Dynamik und stochastischen Trajektorien des gesamten Transkriptoms und der eingebetteten Gene, die mit psychiatrischen und/oder neurologischen Störungen verbunden sind. Von marginalen Verteilungen der Expression eines Gens über Hunderte von Zellen bis hin zu globalen gemeinsamen Interaktionen zur Bestimmung des Ausmaßes der paarweisen Abhängigkeit und zu Netzwerken, die aus probabilistischen Diagrammen entlang maximal aufspannender Bäume abgeleitet wurden, haben wir zwei grundlegend unterschiedliche Klassen von Genen entdeckt, die diesen Störungen zugrunde liegen und sie unterscheiden . Eine Klasse von Genen zeichnet sich durch eine höhere Expressionsvariabilität und geringere Abhängigkeiten aus (High Expression Variability-HEV-Gene); das andere weist eine geringere Variabilität und höhere Abhängigkeiten auf (Low Expression Variability-LEV-Gene). Sie führen zu unterschiedlichen Netzwerkarchitekturen und unterschiedlichen Übergangszuständen. HEV-Gene haben große Hubs und eine fragile Topologie, wohingegen LEV-Gene während der Reifung zum neuronalen Zustand einen stärker verteilten Code aufweisen. LEV-Gene fördern die Differenzierung zwischen psychiatrischen und neurologischen Störungen auch auf der Gewebeebene von Gehirn, Rückenmark und Drüsen. Diese Gene mit ihrer geringen Variabilität und ihren asynchronen EIN/AUS-Zuständen, die als grobe Daten behandelt und von herkömmlichen Analysen ausgeschlossen wurden, helfen uns, dieses alte Argument auf mehr als einer Untersuchungsebene beizulegen.

Perez-Garcia, G., Bicak, M., Haure-Mirande, JV, Perez, GM, Otero-Pagan, A., Gama Sosa, MA, De Gasperi, R., Sano, M., Barlow, C., Gage, FH, Readhead, B., Ehrlich, ME, Gandy, S., Elder, GA BCI-838, ein oral aktives mGluR2/3-Rezeptorantagonist-Prodrug, behebt Lernverhaltensdefizite im PS19 MAPT-Mausmodell der Tauopathie. (2023) Neurosci Lett.:137080 DOI: 10.1016/j.neulet.2023.137080

+ Zusammenfassung erweitern

Wang, M., Gage, FH, Schäfer, ST Transplantationsstrategien zur Verbesserung der Reife und Zellkomplexität in Gehirnorganoiden. (2023) Biologische Psychiatrie. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2023.01.004

+ Zusammenfassung erweitern

Fu, C., Ngo, J., Zhang, S., Lu, L., Miron, A., Schafer, S., Gage, FH, Jin, F., Schumacher, FR, Wynshaw-Boris, A. Neuartige Korrelationsanalyse identifiziert mehrere genomische Variationen, die ASD mit Makrozephalie beeinflussen. (2022) Humane Molekulargenetik. DOI: 10.1093/hmg/ddac300

+ Zusammenfassung erweitern

Wilson, MN, Thunemann, M., Liu, X., Lu, Y., Puppo, F., Adams, JW, Kim, JH, Ramezani, M., Pizzo, DP, Djurovic, S., Andreassen, OA, Mansour, AA, Gage, FH, Muotri, AR, Devor, A., Kuzum, D. Multimodale Überwachung menschlicher kortikaler Organoide, die Mäusen implantiert wurden, zeigt funktionellen Zusammenhang mit dem visuellen Kortex. (2022) Nature Communications. 13(1):7945. DOI: 10.1038/s41467-022-35536-3

+ Zusammenfassung erweitern

Linker, SB, Narvaiza, I., Hsu, JY, Wang, M., Qiu, F., Mendes, APD, Oefner, R., Kottilil, K., Sharma, A., Randolph-Moore, L., Mejia , E., Santos, R., Marchetto, MC, Gage, FH Menschenspezifische Regulierung der neuralen Reifung, identifiziert durch Cross-Primaten-Transkriptomik. (2022) Aktuelle Biologie DOI: 10.1016/j.cub.2022.09.028

+ Zusammenfassung erweitern

van den Hurk, M., Lau, S., Marchetto, MC, Mertens, J., Stern, S., Corti, O., Brice, A., Winner, B., Winkler, J., Gage, FH, Bardy, C. Mit Medikamenten behandelbare transkriptomische Wege, die in von Parkinson-Patienten stammenden Mittelhirnneuronen entdeckt wurden. (2022) NPJ Parkinsons Dis. 8(1):134. DOI: 10.1038/s41531-022-00400-0

+ Zusammenfassung erweitern

Komplexe genetische Veranlagungen beschleunigen die chronische Degeneration von Neuronen der Substantia nigra im Mittelhirn bei der Parkinson-Krankheit (PD). Die Entschlüsselung des menschlichen molekularen Aufbaus der PD-Pathophysiologie kann die Entdeckung von Therapeutika zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufs unterstützen. Erkenntnisse aus postmortalen Gehirnstudien am Menschen schildern jedoch nur die späteren Stadien der Parkinson-Krankheit, und es mangelt an Daten zu molekularen Ereignissen, die dem neuronalen Verlust bei Patienten vorausgehen. Wir schließen diese Lücke, indem wir die Gendysregulation lebender Mittelhirnneuronen identifizieren, die in vitro aus den Hautzellen von 42 Personen, darunter sporadische und familiäre Parkinson-Patienten und entsprechende gesunde Kontrollpersonen, umprogrammiert wurden. Um Verzerrungen aufgrund neuronaler Reprogrammierung und RNA-seq-Methoden zu minimieren, haben wir eine Analysepipeline entwickelt, die PD-Transkriptome aus verschiedenen RNA-seq-Datensätzen (unsortierte und sortierte Massen vs. Einzelzellen und Patch-seq) und Reprogrammierungsstrategien (induzierte Pluripotenz vs. direkte Konvertierung). Das Transkriptom dieser PD-Kohorte ist mit menschlichen Genen angereichert, die mit bekannten klinischen Phänotypen der Parkinson-Krankheit, der Regulierung der Fortbewegung, Bradykinesie und Rigidität assoziiert sind. Eine fehlregulierte Genexpression tritt am stärksten in Signalwegen auf, die der synaptischen Übertragung, dem Stoffwechsel, dem intrazellulären Transport, der neuronalen Morphogenese und zellulären Stress-/Immunreaktionen zugrunde liegen. Wir bestätigten eine synaptische Beeinträchtigung durch Patch-Clamping und identifizierten Pestizide und endoplasmatische Retikulum-Stressoren als die bedeutendsten genchemischen Wechselwirkungen bei Parkinson. Anschließend verknüpften wir das transkriptomische PD-Profil mit Arzneimittelkandidaten in einer großen Datenbank und einem Register aktueller klinischer Studien. Diese Studie beleuchtet menschliche transkriptomische Pfade, die vor dem irreversiblen neuronalen Verlust therapeutisch angesteuert werden können. Darüber hinaus zeigt es die präklinische Relevanz unvoreingenommener großer transkriptomischer Tests umprogrammierter Patientenneuronen.

Pașca, SP, Arlotta, P., Bateup, HS, Camp, JG, Cappello, S., Gage, FH, Knoblich, JA, Kriegstein, AR, Lancaster, MA, Ming, GL, Muotri, AR, Park, IH, Reiner, O., Song, H., Studer, L., Temple, S., Testa, G., Treutlein, B., Vaccarino, FM Ein Nomenklaturkonsens für Organoide und Assembloide des Nervensystems. (2022) Natur. 609(7929):907-910. DOI: 10.1038/s41586-022-05219-6

+ Zusammenfassung erweitern

Stern, S., Lau, S., Manole, A., Rosh, I., Percia, MM, Ben Ezer, R., Shokhirev, MN, Qiu, F., Schafer, S., Mansour, AA, Mangan, KP, Stern, T., Ofer, P., Stern, Y., Diniz Mendes, AP, Djamus, J., Moore, LR, Nayak, R., Laufer, SH, Aicher, A., Rhee, A., Wong, TL, Nguyen, T., Linker, SB, Winner, B., Freitas, BC, Jones, E., Sagi, I., Bardy, C., Brice, A., Winkler, J., Marchetto, MC , Gage, FH Reduzierte synaptische Aktivität und fehlregulierte extrazelluläre Matrixbahnen in Mittelhirnneuronen von Parkinson-Patienten. (2022) NPJ Parkinsons Dis. 8(1):103. DOI: 10.1038/s41531-022-00366-z

+ Zusammenfassung erweitern

Im letzten Jahrzehnt wurden mehrere Mutationen identifiziert, die die Parkinson-Krankheit (PD) verursachen. Diese machen 15–25 % der PD-Fälle aus; die übrigen Fälle gelten als sporadisch. Derzeit wird davon ausgegangen, dass es sich bei der Parkinson-Krankheit nicht um eine einzelne monolithische Krankheit handelt, sondern um eine Konstellation von Krankheiten mit einigen gemeinsamen Phänotypen. Während für einige der PD-verursachenden Mutationen Nagetiermodelle existieren, hinkt die Forschung zu den sporadischen Formen der Parkinson-Krankheit aufgrund fehlender zellulärer Modelle hinterher. In unserer Studie unterschieden wir von PD-Patienten stammende dopaminerge (DA) Neuronen von den induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) mehrerer PD-verursachender Mutationen sowie von sporadischen PD-Patienten. Bemerkenswerterweise beobachteten wir einen gemeinsamen neurophysiologischen Phänotyp: Neuronen, die von Parkinson-Patienten stammten, wiesen im Vergleich zu Neuronen, die von gesunden Kontrollpersonen stammten, eine starke Verringerung der Rate synaptischer Ströme auf. Während der Zusammenhang zwischen Mutationen in Genen wie SNCA und LRRK2 und einer Verringerung der synaptischen Übertragung bereits zuvor untersucht wurde, zeigen wir hier Hinweise darauf, dass die Pathogenese der Synapsen in Neuronen ein allgemeiner Phänotyp bei Parkinson ist. Die Analyse der RNA-Sequenzierungsergebnisse zeigte Veränderungen in der Genexpression in verschiedenen synaptischen Mechanismen sowie in anderen betroffenen Signalwegen, wie z. B. Signalwegen im Zusammenhang mit der extrazellulären Matrix. Einige dieser fehlregulierten Signalwege sind bei allen PD-Patienten (monogen oder idiopathisch) gemeinsam. Unsere Daten zeigen daher Veränderungen, die zentral und konvergent für die Parkinson-Krankheit sind und auf eine starke Beteiligung der tetrapartiten Synapse an der Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit schließen lassen.

Traxler, L., Herdy, JR, Stefanoni, D., Eichhorner, S., Pelucchi, S., Szücs, A., Santagostino, A., Kim, Y., Agarwal, RK, Schlachetzki, JCM, Glass, CK , Lagerwall, J., Galasko, D., Gage, FH, D'Alessandro, A., Mertens, J. Eine Warburg-ähnliche Stoffwechseltransformation liegt der neuronalen Degeneration bei sporadischer Alzheimer-Krankheit zugrunde. (2022) Zellstoffwechsel DOI: 10.1016 / j.cmet.2022.07.014

+ Zusammenfassung erweitern

van Niekerk, EA, Kawaguchi, R., Marques de Freria, C., Groeniger, K., Marchetto, MC, Dupraz, S., Bradke, F., Geschwind, DH, Gage, FH, Tuszynski, MH Methoden zur Kultivierung erwachsener ZNS-Neuronen zeigen einen ZNS-Konditionierungseffekt. (2022) Cell Rep-Methoden. 2(7):100255. DOI: 10.1016/j.crmeth.2022.100255

+ Zusammenfassung erweitern

Bae, T., Fasching, L., Wang, Y., Shin, JH, Suvakov, M., Jang, Y., Norton, S., Dias, C., Mariani, J., Jourdon, A., Wu , F., Panda, A., Pattni, R., Chahine, Y., Yeh, R., Roberts, RC, Huttner, A., Kleinman, JE, Hyde, TM, Straub, RE, Walsh, CA, , Urban, AE, Leckman, JF, Weinberger, DR, Vaccarino, FM, Abyzov, A., Walsh, CA, Park, PJ, Sestan, N., Weinberger, D., Moran, JV, Gage, FH, Vaccarino, FM, Gleeson, J., Mathern, G., Courchesne, E., Roy, S., Chess, AJ, Akbarian, S., Bizzotto, S., Coulter, M., Dias, C., D „Gama, A., Ganz, J., Hill, R., Huang, AY, Khoshkhoo, S., Kim, S., Lee, A., Lodato, M., Maury, EA, Miller, M., Borges -Monroy, R., Rodin, R., Zhou, Z., Bohrson, C., Chu, C., Cortes-Ciriano, I., Dou, Y., Galor, A., Gulhan, D., Kwon, M., Luquette, J., Sherman, M., Viswanadham, V., Jones, A., Rosenbluh, C., Cho, S., Langmead, B., Thorpe, J., Erwin, J., Jaffe, A., McConnell, M., Narurkar, R., Paquola, A., Shin, J., Straub, R., Abyzov, A., Bae, T., Jang, Y., Wang, Y., Molitor, C., Peters, M., Linker, S., Reed, P., Wang, M., Urban, A., Zhou, B., Zhu, X., Pattni, R., Serres Amero, A., Juan , D., Lobon, I., Marques-Bonet, T., Solis Moruno, M., Garcia Perez, R., Povolotskaya, I., Soriano, E., Antaki, D., Averbuj, D., Ball, L., Breuss, M., Yang, X., Chung, C., Emery, SB, Flasch, DA, Kidd, JM, Kopera, HC, Kwan, KY, Mills, RE, Moldovan, JB, Sun, C. , Zhao, X., Zhou, W., Frisbie, TJ, Cherskov, A., Fasching, L., Jourdon, A., Pochareddy, S., Scuderi, S. Die Analyse somatischer Mutationen in 131 menschlichen Gehirnen zeigt altersbedingte Hypermutabilität. (2022) Science. 377(6605):511-517. DOI: 10.1126/science.abm6222

+ Zusammenfassung erweitern

Shi, Y., Evans, RM, Gage, FH Ölsäure reguliert als TLX-Ligand die Neurogenese des Hippocampus. (2022) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 119(15):e2203038119. DOI: 10.1073/pnas.2203038119

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Adulte Neurogenese bei neurologischen Erkrankungen. [Veröffentlicht] (2021) Science. 374(6571):1049-1050. DOI: 10.1126/science.abm7468

+ Zusammenfassung erweitern

Heard, KJ, Shokhirev, MN, Becronis, C., Fredlender, C., Zahid, N., Le, AT, Ji, Y., Skime, M., Nelson, T., Hall-Flavin, D., Weinshilboum , R., Gage, FH, Vadodaria, KC Chronisches Cortisol wirkt sich unterschiedlich auf aus Stammzellen gewonnene Astrozyten von Patienten mit schwerer Depression aus. (2021) Transl Psychiatrie. 11(1):608. DOI: 10.1038/s41398-021-01733-9

+ Zusammenfassung erweitern

Gorbunova, V., Seluanov, A., Mita, P., McKerrow, W., Fenyö, D., Boeke, JD, Linker, SB, Gage, FH, Kreiling, JA, Petrashen, AP, Woodham, TA, Taylor, JR, Helfand, SL, Sedivy, JM Die Rolle retrotransponierbarer Elemente beim Altern und altersbedingten Krankheiten. https://rdcu.be/ct1i3 Volltext bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt [Veröffentlicht] (2021) Natur. 596(7870):43-53. DOI: 10.1038/s41586-021-03542-y

+ Zusammenfassung erweitern

Shadel, GS, Adams, PD, Berggren, WT, Diedrich, JK, Diffenderfer, KE, Gage, FH, Hah, N., Hansen, M., Hetzer, MW, Molina, AJA, Manor, U., Marek, K., O'Keefe, DD, Pinto, AFM, Sacco, A., Sharpee, TO, Shokriev, MN, Zambetti, S. Das San Diego Nathan Shock Center: Bekämpfung der Heterogenität des Alterns. (2021) Gerowissenschaften. DOI: 10.1007 / s11357-021-00426-x

+ Zusammenfassung erweitern

Das Verständnis der grundlegenden Mechanismen des Alterns ist vielversprechend für die Entwicklung von Interventionen, die gleichzeitig viele altersbedingte Rückgänge und Krankheiten verhindern oder verzögern und so die Gesundheit des Menschen verbessern. Ein wesentlicher Störfaktor in der Alterungsforschung ist jedoch die Heterogenität des Alterungsprozesses selbst. Auf der Ebene des Organismus ist klar, dass das chronologische Alter nicht immer das biologische Alter oder die Anfälligkeit für Gebrechlichkeit oder Pathologie vorhersagt. Während Genetik und Umwelt die Hauptfaktoren für die unterschiedliche Alterungsrate sind, entsteht zusätzliche Komplexität, weil verschiedene Organe, Gewebe und Zelltypen intrinsisch heterogen sind und normalerweise oder als Reaktion auf die Belastungen des Alterungsprozesses (z. B. Schadensanhäufung) unterschiedliche Alterungsverläufe aufweisen. . Die Bewältigung der Heterogenität des Alterns erfordert neue und spezialisierte Werkzeuge (z. B. Einzelzellanalysen, auf Massenspektrometrie basierende Ansätze und fortschrittliche Bildgebung), um neue Signaturen des Alterns über Skalen hinweg zu identifizieren. Anschließend sind hochmoderne Computeransätze erforderlich, um diese unterschiedlichen Datensätze zu integrieren und Netzwerkinteraktionen zwischen bekannten Alterungsmerkmalen aufzuklären. Es besteht auch Bedarf an verbesserten, auf menschlichen Zellen basierenden Modellen des Alterns, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse der Grundlagenforschung für Interventionen im Bereich des menschlichen Alterns und der Gesundheitsspanne relevant sind. Das San Diego Nathan Shock Center (SD-NSC) bietet Zugang zu modernsten wissenschaftlichen Ressourcen, um die Untersuchung der Heterogenität des Alterns im Allgemeinen zu erleichtern und den Einsatz neuartiger menschlicher Zellmodelle des Alterns zu fördern. Das Zentrum verfügt außerdem über einen robusten Forschungsentwicklungskern, der Pilotprojekte zur Heterogenität des Alterns finanziert und innovative Schulungsaktivitäten organisiert, darunter Workshops und ein personalisiertes Mentoring-Programm, um Forschern, die neu auf dem Gebiet des Alterns sind, zum Erfolg zu verhelfen. Schließlich beteiligt sich das SD-NSC an Outreach-Aktivitäten, um die breite Öffentlichkeit über die Bedeutung der Alterungsforschung aufzuklären und insbesondere den Bedarf an grundlegender Biologie der Alterungsforschung zu fördern.

Johnston, S., Parylak, S., Kim, S., Mac, N., Lim, C., Gallina, I., Bloyd, C., Newberry, A., Saavedra, CD, Novak, O., Goncalves , JT, Gage, FH, Shtrahman, M. AAV hemmt die Neurogenese im Hippocampus der erwachsenen Maus. (2021) Elife. 10. DOI: 10.7554/eLife.59291

+ Zusammenfassung erweitern

Tan, K., Kim, ME, Song, HW, Skarbrevik, D., Babajanian, E., Bedrosian, TA, Gage, FH, Wilkinson, MF Der Rhox-Gencluster unterdrückt die Keimbahn-LINE1-Transposition. (2021) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 118(23). DOI: 10.1073/pnas.2024785118

+ Zusammenfassung erweitern

Schäfer, ST, Gage, FH Essen oder nicht essen, das ist hier die Frage: Neuronale Stammzellen entgehen bei Autismus mit Makrozephalie der Phagozytose. (2021) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 118(19). DOI: 10.1073/pnas.2104888118

Dias, GP, Murphy, T., Stangl, D., Ahmet, S., Morisse, B., Nix, A., Aimone, LJ, Aimone, JB, Kuro-O, M., Gage, FH, Thuret, S. Intermittierendes Fasten verbessert die Konsolidierung des Langzeitgedächtnisses, die Neurogenese im adulten Hippocampus und die Expression des Langlebigkeitsgens Klotho. (2021) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-021-01102-4

+ Zusammenfassung erweitern

Reid, DA, Reed, PJ, Schlachetzki, JCM, Nitulescu, II, Chou, G., Tsui, Chandran, S., Jones, JR, Lu, AT, McClain, CA, Ooi, JH, Wang, TW, Lana, Linker, SB, Ricciardulli, AS, Lau, S., Schafer, S., Horvath, S., Dixon, JR, Hah, N., Glass, CK, Gage, FH Der Einbau eines Nukleosidanalogons kartiert Genomreparaturstellen in postmitotischen menschlichen Neuronen. (2021) Science. 372(6537):91-94. DOI: 10.1126/science.abb9032

+ Zusammenfassung erweitern

Mertens, J., Herdy, JR, Traxler, L., Schafer, ST, Schlachetzki, JCM, Böhnke, L., Reid, DA, Lee, H., Zangwill, D., Fernandes, DP, Agarwal, RK, Lucciola , R., Zhou-Yang, L., Karbacher, L., Edenhofer, F., Stern, S., Horvath, S., Paquola, ACM, Glass, CK, Yuan, SH, Ku, M., Szücs, A., Goldstein, LSB, Galasko, D., Gage, FH Altersabhängige Instabilität des Schicksals reifer Neuronen in induzierten Neuronen von Alzheimer-Patienten. (2021) Cell Stammzelle. DOI: 10.1016/j.stem.2021.04.004

+ Zusammenfassung erweitern

Schäfer, ST, Gage, FH Das Wann und Wo: Molekulare und zelluläre Konvergenz bei Autismus. (2021) Biologische Psychiatrie. 89(5):419-420. DOI: 10.1016/j.biopsych.2020.12.016

Mishra, HK, Ying, NM, Luis, A., Wei, H., Nguyen, M., Nakhla, T., Vandenburgh, S., Alda, M., Berrettini, WH, Brennand, KJ, Calabrese, JR, Coryell, WH, Frye, MA, Gage, FH, Gershon, ES, McInnis, MG, Nievergelt, CM, Nurnberger, JI, Shilling, PD, Oedegaard, KJ, Zandi, PP, , Kelsoe, JR, Welsh, DK, McCarthy, MJ Zirkadiane Rhythmen in von Patienten mit bipolarer Störung stammenden Neuronen sagen die Lithiumreaktion voraus: vorläufige Studien. (2021) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-021-01048-7

+ Zusammenfassung erweitern

Die bipolare Störung (BD) ist eine neuropsychiatrische Erkrankung, die durch wiederkehrende Episoden von Manie/Hypomanie, Depression und zirkadianen Rhythmusstörungen gekennzeichnet ist. Lithium ist ein wirksames Medikament gegen BD, aber 30–40 % der Patienten sprechen nicht ausreichend auf die Behandlung an. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass Lithium die Expression von „Uhrgenen“ beeinflusst und dass Lithium-Responder (Li-R) von Non-Respondern (Li-NR) durch Unterschiede im zirkadianen Rhythmus unterschieden werden können. Allerdings wurden zirkadiane Rhythmen in Neuronen von BD-Patienten aus Li-R und Li-NR nicht untersucht. Wir verwendeten induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), um neuronale Vorläuferzellen (NPC) und glutamaterge Neuronen von BD-Patienten zu kultivieren, die für ihre Lithiumreaktivität charakterisiert waren, und dazu passende Kontrollen. Wir identifizierten starke zirkadiane Rhythmen in der Per2-luc-Expression in NPCs und Neuronen von Kontrollen und Li-R, aber NPC-Rhythmen in Li-R hatten eine kürzere zirkadiane Periode. Die Li-NR-Rhythmen hatten eine geringe Amplitude und waren stark abgeschwächt. Bei NPCs und Neuronen war die Expression von PER2 in beiden BD-Gruppen im Vergleich zu den Kontrollen höher. In Neuronen waren die PER2-Proteinspiegel bei BD höher als bei Kontrollen, insbesondere in Li-NR-Proben. In einzelnen Zellen waren die NPC- und Neuronenrhythmen in beiden BD-Gruppen im Vergleich zu den Kontrollen desynchronisiert. Lithium verlängerte die Periode in Li-R und Kontrollneuronen, veränderte jedoch nicht den Rhythmus in Li-NR. Im Gegensatz dazu erhöhte die Temperaturmitnahme die Amplitude in allen Gruppen und stellte die Rhythmen in Li-NR-Neuronen teilweise wieder her. Wir kommen zu dem Schluss, dass neuronale zirkadiane Rhythmusanomalien bei BD vorliegen und bei Li-NR am ausgeprägtesten sind. Rhythmusdefizite bei BD können durch die Stimulation der Entrainment-Pfade teilweise reversibel sein.

Nakatsuka, N., Heard, KJ, Faillétaz, A., Momotenko, D., Vörös, J., Gage, FH, Vadodaria, KC Erkennung von Serotonin, das von menschlichen serotonergen Neuronen ausgeschüttet wird, mithilfe von Aptamer-modifizierten Nanopipetten. (2021) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-021-01066-5

+ Zusammenfassung erweitern

Das serotonerge System im menschlichen Gehirn moduliert mehrere physiologische Prozesse, und eine veränderte serotonerge Neurotransmission wurde mit der Neuropathologie mehrerer psychiatrischer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Untersuchung der serotonergen Neurotransmission in der Psychiatrie war lange Zeit auf Tiermodelle beschränkt, doch Fortschritte in der Zellreprogrammierungstechnologie haben die Erzeugung serotonerger Neuronen aus patienteninduzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) ermöglicht. Während iPSC-abgeleitete menschliche serotonerge Neuronen die Möglichkeit bieten, die Freisetzung und Aufnahme von Serotonin (5-HT) zu untersuchen, insbesondere durch 5-HT-modulierende Medikamente wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), besteht eine große Einschränkung in der Unfähigkeit, zuverlässig zu quantifizieren 5 -HT wird in vitro von Neuronen abgesondert. Hier schließen wir diese technische Lücke durch eine neuartige Sensortechnologie, die 5-HT-spezifische DNA-Aptamer in Nanoporen (Glasnanopipetten) mit Öffnungen von ~10 nm koppelt, um 5-HT in komplexen neuronalen Kulturmedien mit höherer Selektivität und Empfindlichkeit nachzuweisen Stabilität als bestehende Methoden. Die 5-HT-Aptamere unterliegen beim Einfangen des Ziels einer Konformationsumlagerung und dienen als Torwächter des Ionenflusses durch die Nanopipettenöffnung. Wir haben in vitro menschliche serotonerge Neuronen erzeugt und sekretiertes 5-HT mithilfe von Aptamer-beschichteten Nanopipetten im niedrigen nanomolaren Bereich nachgewiesen, mit der Möglichkeit, deutlich niedrigere (pikomolare) Konzentrationen nachzuweisen. Darüber hinaus haben wir als Proof of Concept menschliche serotonerge Neuronen in vitro mit dem SSRI Citalopram behandelt und mithilfe der Aptamer-modifizierten Nanopipetten einen signifikanten Anstieg des extrazellulären 5-HT festgestellt. Wir demonstrieren den Nutzen solcher Methoden für den 5-HT-Nachweis und erhöhen die Möglichkeit einer schnellen Quantifizierung von Neurotransmittern, die aus lebenden neuronalen Zellen des Patienten abgesondert werden.

Bedrosian, TA, Houtman, J., Eguiguren, JS, Ghassemzadeh, S., Rund, N., Novaresi, NM, Hu, L., Parylak, SL, Denli, AM, Randolph-Moore, L., Namba, T ., Gage, FH, Toda, T. Der Rückgang von Lamin B1 liegt dem altersbedingten Verlust der Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen zugrunde. (2021) EMBO-Journal. 40(3):e105819. DOI: 10.15252/embj.2020105819

+ Zusammenfassung erweitern

Fukuda, S., Varshney, A., Fowler, BJ, Wang, SB, Narendran, S., Ambati, K., Yasuma, T., Magagnoli, J., Leung, H., Hirahara, S., Nagasaka, Y., Yasuma, R., Apicella, I., Pereira, F., Makin, RD, Magner, E., Liu, X., Sun, J., Wang, M., Baker, K., Marion, KM , Huang, Tolstonog, GV, Held, U., Erwin, JA, Paquola, ACM, Herdy, JR, Ogura, Y., Terasaki, H., Oshika, T., Darwish, S., Singh, RK, Mozaffari, S., Bhattarai, D., Kim, KB, Hardin, JW, Bennett, CL, Hinton, DR, Hanson, TE, Röver, C., Parang, K., Kerur, N., Liu, J., Werner, BC, Sutton , SS, Sadda, SR, Schumann, GG, Gelfand, BD, Gage, FH, Ambati, J. Zytoplasmatische Synthese endogener komplementärer DNA mittels reverser Transkription und Auswirkungen auf die altersbedingte Makuladegeneration. (2021) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 118(6). DOI: 10.1073/pnas.2022751118

+ Zusammenfassung erweitern

Vadodaria, KC, Mendes, APD, Mei, A., Racha, V., Erikson, G., Shokhirev, MN, Oefner, R., Heard, KJ, McCarthy, MJ, Eyler, L., Kelsoe, JR, Santos , R., Marchetto, MC, Gage, FH Veränderte neuronale Unterstützung und Entzündungsreaktion bei von Patienten mit bipolarer Störung stammenden Astrozyten. (2021) Stammzellberichte. DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.02.004

+ Zusammenfassung erweitern

Santos, R., Linker, SB, Stern, S., Mendes, APD, Shokhirev, MN, Erikson, G., Randolph-Moore, L., Racha, V., Kim, Y., Kelsoe, JR, Bang, AG, Alda, M., Marchetto, MC, Gage, FH Eine mangelhafte LEF1-Expression ist mit Lithiumresistenz und Übererregbarkeit in Neuronen von Patienten mit bipolarer Störung verbunden. (2021) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-020-00981-3

+ Zusammenfassung erweitern

Wang, QW, Lu, SY, Liu, YN, Chen, Y., Wei, H., Shen, W., Chen, YF, Fu, CL, Wang, YH, Dai, A., Huang, X., Gage, FH, Xu, Q., Yao, J. Ein Synaptotagmin-7-Mangel führt durch die Abschwächung der GluN2B-Aktivität zu manieähnlichen Verhaltensstörungen. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.2016416117

+ Zusammenfassung erweitern

Linker, SB, Randolph-Moore, L., Kottilil, K., Qiu, F., Jaeger, BN, Barron, J., Gage, FH Identifizierung der echten B2-SINE-Retrotransposon-Transkription durch Einzelkern-RNA-Sequenz des Maus-Hippocampus. (2020) Genomforschung. DOI: 10.1101/gr.262196.120

+ Zusammenfassung erweitern

Derzeit stützen sich Forscher auf verallgemeinerte Methoden zur Quantifizierung der RNA-Expression transponierbarer Elemente (TE), wie etwa RT-qPCR und RNA-seq, die nicht zwischen TEs unterscheiden, die von ihrem eigenen Promotor exprimiert werden (gutgläubig) und TEs, die von einem benachbarten Promotor transkribiert werden Genpromotor, beispielsweise innerhalb eines Introns oder Exons. Diese Unterscheidung ist aufgrund der unterschiedlichen funktionellen Rollen von TEs wichtig, je nachdem, ob sie unabhängig voneinander transkribiert werden. Hier berichten wir über eine einfache Strategie zur Untersuchung des echten TE-Ausdrucks, genannt BonaFide-TEseq. Dieser Ansatz kann mit jeder Template-Switch-basierten Bibliothek wie Smart-seq2 oder dem Single-Cell-5'-Genexpressionskit von 10x verwendet werden und erweitert seinen Nutzen auf die Einzelzell-RNA-Sequenzierung. Dieser Ansatz erfordert keine TE-spezifische Anreicherung und ermöglicht die gleichzeitige Untersuchung von TEs und proteinkodierenden Genen. Wir zeigen, dass durch BonaFide-TEseq identifizierte TEs von ihrem eigenen Promotor exprimiert werden und nicht als interne Produkte von Genen eingefangen werden. Wir zeigen den Nutzen von BonaFide-TEseq bei der Analyse von Einzelzelldaten und zeigen, dass kurz eingestreute Kernelemente (SINEs) zelltypspezifische Expressionsprofile im Maus-Hippocampus zeigen. Wir zeigen weiterhin, dass als Reaktion auf eine kurze Exposition von Heimkäfigmäusen gegenüber einem neuartigen Reiz SINEs in Neuronen der Zahnkörner in einem Zeitverlauf aktiviert werden, der dem von Protein-kodierenden unmittelbar frühen Genen ähnelt. Diese Arbeit bietet einen einfachen alternativen Ansatz zur Bewertung der echten TE-Transkription bei Einzelzellauflösung und liefert einen Proof-of-Concept mit dieser Methode zur Identifizierung der SINE-Aktivierung in einem Kontext, der für normales Lernen und Gedächtnis relevant ist.

Figueiredo, T., Mendes, APD, Moreira, DP, Goulart, E., Oliveira, D., Kobayashi, GS, Stern, S., Kok, F., Marchetto, MC, Santos, R., Gage, FH, Zatz, M. Die Mutation der Inositolmonophosphatase 1 (IMPA1) bei Patienten mit geistiger Behinderung beeinträchtigt die Neurogenese, nicht jedoch die Gliogenese. (2020) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-020-00862-9

+ Zusammenfassung erweitern

Eine homozygote Mutation im Inositolmonophosphatase-1-Gen (IMPA1) wurde kürzlich bei neun Personen mit schwerer geistiger Behinderung (ID) und störendem Verhalten identifiziert. Diese Personen gehören zur selben Familie aus dem Nordosten Brasiliens, die 28 blutsverwandte Ehen und 59 genotypisierte Familienmitglieder hat. IMPA1 ist für die Erzeugung von freiem Inositol aus der De-novo-Biosynthese und das Recycling aus Inositolpolyphosphaten verantwortlich und beteiligt sich am Phosphatidylinositol-Signalweg. Um die Rolle des IMPA1-Mangels bei der ID zu verstehen, haben wir induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) von Patienten und neurotypischen Kontrollpersonen generiert und diese in Hippocampus-Gyrus-ähnliche Neuronen und Astrozyten differenziert. IMPA1-defiziente neuronale Vorläuferzellen (NPCs) zeigten erhebliche Defizite in der Proliferation und im neurogenen Potenzial. Bei NPCs mit geringer Passage (P1 bis P3) beobachteten wir einen Stillstand des Zellzyklus, Apoptose, eine fortschreitende Veränderung der Glia-Morphologie und eine Verringerung der neuronalen Differenzierung. Diese Beobachtungen wurden durch die Rettung des Phänotyps mit mit Myo-Inositol ergänzten Medien während der Differenzierung von vom Patienten stammenden iPSCs in Neuronen und durch die Reduzierung des neurogenen Potenzials in Kontroll-NPCs, die shIMPA1 exprimieren, bestätigt. Die Transkriptomanalyse zeigte, dass NPCs und Neuronen, die von ID-Patienten stammen, eine weitreichende Deregulierung der Genexpression aufweisen, die sich auf die für die Neurogenese und die Hochregulierung gliogener Gene notwendigen Signalwege auswirkt. Ein IMPA1-Mangel hatte keinen Einfluss auf das Fortschreiten des Zellzyklus oder das Überleben in iPSCs und Glia-Vorläuferzellen oder auf die Differenzierung von Astrozyten. Daher zeigt diese Studie, dass die IMPA1-Mutation speziell das Überleben von NPCs und die neuronale Differenzierung beeinflusst.

Kerman, BE, Genoud, S., Kurt Vatandaslar, B., Denli, AM, Ghosh, SG, Xu, X., Yeo, GW, Aimone, JB, Gage, FH Das Motoneuron-Expressionsprofil identifiziert einen Zusammenhang zwischen einer axonalen Spleißvariante des HDGF-verwandten Proteins 3 und der peripheren Myelinisierung. (2020) Zeitschrift für biologische Chemie. DOI: 10.1074/jbc.RA120.014329

+ Zusammenfassung erweitern

Störungen, die die Myelinbildung während der Entwicklung oder im Erwachsenenalter stören, wie etwa Multiple Sklerose und periphere Neuropathien, führen zu schweren Pathologien und verdeutlichen die entscheidende Rolle von Myelin für die normale Nervenfunktion. Obwohl unser Verständnis der Glia-Biologie zunimmt, sind die Signale, die von Axonen ausgehen und die Myelinisierung regulieren, noch weitgehend unbekannt. Um die Kernkomponenten des Myelinisierungsprozesses zu identifizieren, haben wir hier einen Microarray-Analyseansatz in Kombination mit einer Laser-Capture-Mikrodissektion spinaler Motoneuronen während der myelinogenen Entwicklungsphase gewählt. Wir identifizierten neuronale Gene, deren Expression während der Myelinisierung verstärkt wurde, und untersuchten weiter das vom Hepatom abgeleitete Wachstumsfaktor-verwandte Protein 3 (HRP3 oder HDGFRP3). HRP3 wurde in den Faserbahnen der weißen Substanz des peripheren (PNS) und zentralen (ZNS) Nervensystems während der Myelinisierung und Remyelinisierung in einem Cuprizon-induzierten Demyelinisierungsmodell stark exprimiert. Die dynamische Lokalisierung von HPR3 zwischen Axonen und Kernen während der Myelinisierung stimmte mit seiner axonalen Lokalisierung während der Neuritogenese überein. Um dieses Phänomen zu untersuchen, haben wir zwei vom Gen kodierte Spleißvarianten identifiziert: die kanonische Isoform HRP3-I und eine neu erkannte Isoform, HRP3-II. HRP3-I blieb ausschließlich im Zellkern, wohingegen HRP3-II sowohl vor als auch während der Myelinisierung eine deutliche axonale Lokalisierung aufwies. Interessanterweise blieb HRP3-II in den Kernen nichtmyelinisierter Neuronen und Gliazellen, was auf die Existenz einer molekularen Maschinerie schließen lässt, die es zu den Axonen von Neuronen überträgt und dort festhält, die zur Myelinisierung bestimmt sind. Die Überexpression von HRP3-II, jedoch nicht von HRP3-I, erhöhte die Anzahl der Schwann-Zellen und die Myelinisierung in PNS-Neuron-Glia-Kokulturen. Allerdings veränderte die Überexpression von HRP3-II in ZNS-Kokulturen die Myelinisierung nicht.

Mansour, AA, Schafer, ST, Gage, FH Zelluläre Komplexität in Gehirnorganoiden: Aktuelle Fortschritte und ungelöste Probleme. (2020) Seminare in Zell- und Entwicklungsbiologie. DOI: 10.1016/j.semcdb.2020.05.013

+ Zusammenfassung erweitern

Wenderski, W., Wang, L., Krokhotin, A., Walsh, JJ, Li, H., Shoji, H., Ghosh, S., George, RD, Miller, EL, Elias, L., Gillespie, MA , Son, EY, Staahl, BT, Baek, ST, Stanley, V., Moncada, C., Shipony, Z., Linker, SB, Marchetto, MCN, Gage, FH, Chen, D., Sultan, T., Zaki, MS, Ranish, JA, Miyakawa, T., Luo, L., Malenka, RC, Crabtree, GR, Gleeson, JG Der Verlust der neuronalen spezifischen BAF-Untereinheit ACTL6B lindert die Unterdrückung früher Reaktionsgene und verursacht rezessiven Autismus. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.1908238117

+ Zusammenfassung erweitern

Synaptische Aktivität in Neuronen führt zur schnellen Aktivierung von Genen, die am Verhalten von Säugetieren beteiligt sind. ATP-abhängige Chromatin-Remodeler wie der BAF-Komplex tragen zu diesen Reaktionen bei und es wird allgemein angenommen, dass sie die Transkription aktivieren. Die Mechanismen, die solche „frühen Aktivierungs“-Gene zum Schweigen bringen, sind jedoch ein Rätsel. Im Zuge der Untersuchung des rezessiven Mendelschen Autismus haben wir sechs Familien mit segregierenden Funktionsverlustmutationen in der neuronalen BAF-Untereinheit (nBAF) (ursprünglich benannt) identifiziert. Demnach war das Gen in der Simons-Kohorte für rezessiven Autismus am deutlichsten mutiert. Mindestens 14 Untereinheiten des nBAF-Komplexes sind bei Autismus mutiert, was ihn zusammengenommen zu einem Hauptverursacher der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) macht. Patientenmutationen destabilisierten das ACTL6B-Protein in Neuronen und leiteten Dendriten zum falschen Glomerulus im Riechsystem der Fliege um. Menschen und Mäuse, denen das fehlte, zeigten eine Hypoplasie des Corpus callosum, was auf eine konservierte Rolle bei der Erleichterung der neuronalen Konnektivität hinweist. Knockout-Mäuse mit zwei genetischen Hintergründen zeigten ASD-bedingte Verhaltensweisen, darunter soziale und Gedächtnisstörungen, sich wiederholende Verhaltensweisen und Hyperaktivität. Überraschenderweise verringerte die Mutation die Unterdrückung von Genen für die frühe Reaktion, einschließlich der AP1-Transkriptionsfaktoren (, , , und), erhöhte die Zugänglichkeit von Chromatin an AP1-Bindungsstellen und Transkriptionsänderungen in Genen für die späte Reaktion, die mit der Aktivität des Transkriptionsfaktors für die frühe Reaktion verbunden sind. Der Verlust ist daher eine wichtige Ursache für rezessive ASD, wobei eine beeinträchtigte neuronenspezifische Chromatinrepression als möglicher Mechanismus angegeben wird.

Sun, G., Chiuppesi, F., Chen, X., Wang, C., Tian, E., Nguyen, J., Kha, M., Trinh, D., Zhang, H., Marchetto, MC, Song , H., Ming, GL, Gage, FH, Diamond, DJ, Wussow, F., Shi, Y. Modellierung der durch das menschliche Zytomegalievirus induzierten Mikrozephalie in menschlichen iPSC-abgeleiteten Gehirnorganoiden. (2020) Zelle berichtet Medizin. 1(1):100002. DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100002

+ Zusammenfassung erweitern

Shen, W., Wang, QW, Liu, YN, Marchetto, MC, Linker, S., Lu, SY, Chen, Y., Liu, C., Guo, C., Xing, Z., Shi, W. , Kelsoe, JR, Alda, M., Wang, H., Zhong, Y., Sui, SF, Zhao, M., Yang, Y., Mi, S., Cao, L., Gage, FH, Yao, J. Synaptotagmin-7 ist ein Schlüsselfaktor für bipolare Verhaltensstörungen bei Mäusen. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.1918165117

+ Zusammenfassung erweitern

Die Pathogenese der bipolaren Störung (BD) bleibt rätselhaft, vor allem weil genetische Tiermodelle, die auf identifizierten anfälligen Genen basieren, häufig keine Kernsymptome eines spontanen Stimmungswechsels zeigen. Stammbaumanalysen und Analysen auf Basis induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) deuten jedoch darauf hin, dass Funktionsstörungen in einigen wichtigen Signalkaskaden für die Pathogenese der Krankheit in einer Subpopulation von BD-Patienten von entscheidender Bedeutung sein könnten. Wir stellten die Hypothese auf, dass den Verhaltensstörungen der Patienten und den komorbiden Stoffwechselstörungen ein identischer molekularer Mechanismus zugrunde liegen könnte. Daher untersuchten wir die Expression von Insulin/Synapsen-doppelt funktionierenden Genen in Neuronen, die aus den iPSCs von BD-Patienten stammen, und den Verhaltensphänotyp von Mäusen, bei denen diese Gene im Hippocampus zum Schweigen gebracht wurden. Auf diese Weise identifizierten wir Synaptotagmin-7 (Syt7) als möglichen Risikofaktor für Verhaltensstörungen. Anschließend untersuchten wir Syt7-Knockout-Mäuse (KO-Mäuse) und beobachteten bei der Mehrzahl dieser Tiere nächtliche manische und tageszeitliche depressive Verhaltensschwankungen, analog zu den Stimmungswechselsymptomen von BD. Wir behandelten die Syt7-KO-Mäuse mit klinischen BD-Medikamenten, darunter Olanzapin und Lithium, und stellten fest, dass die medikamentösen Behandlungen die Verhaltensstörungen der Syt7-KO-Mäuse wirksam regulieren konnten. Um weiter zu überprüfen, ob bei BD-Patienten Syt7-Defizite vorlagen, untersuchten wir die Plasmaproben von 20 BD-Patienten und stellten fest, dass der Syt7-mRNA-Spiegel im Patientenplasma im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen deutlich abgeschwächt war. Wir kamen daher zu dem Schluss, dass Syt7 wahrscheinlich ein Schlüsselfaktor für die bipolaren Verhaltensstörungen ist.

Stern, S., Sarkar, A., Galor, D., Stern, T., Mei, A., Stern, Y., Mendes, APD, Randolph-Moore, L., Rouleau, G., Bang, AG, Santos, R., Alda, M., Marchetto, MC, Gage, FH Eine physiologische Instabilität, die sich in Hippocampus-Neuronen zeigt, die von Patienten mit einer nicht auf Lithium reagierenden bipolaren Störung stammen. (2020) Biologische Psychiatrie. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2020.01.020

+ Zusammenfassung erweitern

Wang, M., Wei, PC, Lim, CK, Gallina, IS, Marshall, S., Marchetto, MC, Alt, FW, Gage, FH Eine erhöhte Proliferation neuronaler Vorläufer in einem hiPSC-Modell für Autismus induziert eine mit Replikationsstress verbundene Genominstabilität. (2020) Cell Stammzelle. 26(2):221-233.e6 . DOI: 10.1016/j.stem.2019.12.013

+ Zusammenfassung erweitern

Zhu, Z., Mesci, P., Bernatchez, JA, Gimple, RC, Wang, X., Schafer, ST, Wettersten, HI, Beck, S., Clark, AE, Wu, Q., Prager, BC, Kim , LJY, Dhanwani, R., Sharma, S., Garancher, A., Weis, SM, Mack, SC, Negraes, PD, Trujillo, CA, Penalva, LO, Feng, J., Lan, Z., Zhang, R., Wessel, AW, Dhawan, S., Diamond, MS, Chen, CC, Wechsler-Reya, RJ, Gage, FH, Hu, H., Siqueira-Neto, JL, Muotri, AR, Cheresh, DA, Rich, JN Das Zika-Virus zielt über eine SOX2-Integrin-αβ-Achse auf Glioblastom-Stammzellen ab. (2019) Cell Stammzelle. 26(2):187-204. DOI: 10.1016/j.stem.2019.11.016

+ Zusammenfassung erweitern

Nott, A., Holtman, IR, Coufal, NG, Schlachetzki, JCM, Yu, M., Hu, R., Han, CZ, Pena, M., Xiao, J., Wu, Y., Keulen, Z. , Pasillas, MP, O'Connor, C., Nickl, CK, Schafer, ST, Shen, Z., Rissman, RA, Brewer, JB, Gosselin, D., Gonda, DD, Levy, ML, Rosenfeld, MG, McVicker, G., Gage, FH, Ren, B., Glass, CK Gehirnzelltypspezifische Enhancer-Promotor-Interaktomkarten und Krankheitsrisikoassoziation. (2019) Science. 366(6469):1134-1139. DOI: 10.1126/science.aay0793

+ Zusammenfassung erweitern

Vadodaria, KC, Jones, JR, Linker, S., Gage, FH Modellierung von Hirnstörungen mithilfe induzierter pluripotenter Stammzellen. (2019) Cold Spring Harbor-Perspektiven in der Biologie. DOI: 10.1101/cshperspect.a035659

+ Zusammenfassung erweitern

Stern, S., Sarkar, A., Stern, T., Mei, A., Mendes, APD, Stern, Y., Goldberg, G., Galor, D., Nguyen, T., Randolph-Moore, L. , Kim, Y., Rouleau, G., Bang, A., Alda, M., Santos, R., Marchetto, MC, Gage, FH Mechanismen, die der Übererregbarkeit von CA3- und Hippocampus-Neuronen des Gyrus dentatus zugrunde liegen, die von Patienten mit bipolarer Störung stammen. (2019) Biologische Psychiatrie. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2019.09.018

+ Zusammenfassung erweitern

Amatya, DN, Linker, SB, Mendes, APD, Santos, R., Erikson, G., Shokhirev, MN, Zhou, Y., Sharpee, T., Gage, FH, Marchetto, MC, Kim, Y. Die dynamische elektrische Komplexität wird während der neuronalen Differenzierung bei Autismus-Spektrum-Störungen reduziert. (2019) Stammzellberichte. DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.08.001

+ Zusammenfassung erweitern

Quraishi, IH, Stern, S., Mangan, KP, Zhang, Y., Ali, SR, Mercier, MR, Marchetto, MC, McLachlan, MJ, Jones, EM, Gage, FH, Kaczmarek, LK Eine epilepsieassoziierte KCNT1-Mutation erhöht die Erregbarkeit menschlicher iPSC-abgeleiteter Neuronen durch Erhöhung der Slack-K-Ströme. (2019) Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1628-18.2019

+ Zusammenfassung erweitern

Mutationen im natriumaktivierten Kaliumkanal KCNT1 (Slack, K1.1) führen zu schweren epileptischen Enzephalopathien. Die Expression in heterologen Systemen hat gezeigt, dass die krankheitsverursachenden Mutationen zu Kanälen führen, die eine erhöhte Stromamplitude aufweisen. Es ist jedoch nicht bekannt, ob ein solcher Funktionsgewinn in menschlichen Neuronen auftritt, noch ob erwartet wird, dass ein solcher erhöhter K-Strom die Erregbarkeit kortikaler Neuronen unterdrückt oder erhöht. Unter Verwendung gentechnisch veränderter menschlicher iPSC-abgeleiteter Neuronen haben wir nun herausgefunden, dass natriumabhängige Kaliumströme in Neuronen, die eine homozygote P924L-Mutation tragen, um ein Vielfaches erhöht sind. Bei Current-Clamp-Aufzeichnungen verkürzt der erhöhte K-Strom in Neuronen mit der P924L-Mutation die Dauer von Aktionspotentialen und erhöht die Amplitude der Nachhyperpolarisation, die jedem Aktionspotential folgt. Bemerkenswerterweise waren die Anzahl der Aktionspotentiale, die durch depolarisierende Ströme hervorgerufen wurden, sowie die maximalen Feuerraten in Neuronen erhöht, die den mutierten Kanal exprimierten. In Netzwerken spontan aktiver Neuronen waren bei Neuronen mit der P924L-Slack-Mutation die mittlere Feuerungsrate, das Auftreten schneller Ausbrüche von Aktionspotentialen und die Intensität des Feuerns während des Ausbruchs erhöht. Die Machbarkeit eines erhöhten K-Stroms zur Erhöhung der Zündraten unabhängig von kompensatorischen Änderungen wurde durch numerische Simulationen validiert. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Funktionsgewinn in Slack-K-Kanälen eine Übererregbarkeit sowohl in isolierten Neuronen als auch in neuronalen Netzwerken verursacht und durch einen zellautonomen Mechanismus erfolgt, der keine Netzwerkinteraktionen erfordert. KCNT1-Mutationen führen zu schweren epileptischen Enzephalopathien, für die es keine gibt wirksame Behandlungen. Diese Studie ist der erste Beweis dafür, dass eine KCNT1-Mutation den Slack-Strom in Neuronen erhöht. Es liefert auch die erste Erklärung dafür, wie dieser erhöhte Kaliumstrom eine Übererregbarkeit hervorruft, die der Grundfaktor für die Entstehung von Anfällen sein könnte.

Stern, S., Linker, S., Vadodaria, KC, Marchetto, MC, Gage, FH Vorhersage des Ansprechens auf eine medikamentöse Therapie bei psychiatrischen Störungen. (2019) Fokus (American Psychiatric Publishing). 17(3):294-307. DOI: 10.1176/appi.focus.17304

+ Zusammenfassung erweitern

Vadodaria, KC, Ji, Y., Skime, M., Paquola, A., Nelson, T., Hall-Flavin, D., Fredlender, C., Heard, KJ, Deng, Y., Le, AT, Dave , S., Fung, L., Li, X., Marchetto, MC, Weinshilboum, R., Gage, FH Untersuchung der Behandlungsresistenz bei Depressionen mithilfe von Patienten-Neuronen in vitro. (2019) Molecular Psychiatry. 24(6):775. DOI: 10.1038/s41380-019-0424-2

Sommer, A., Marxreiter, F., Krach, F., Fadler, T., Grosch, J., Maroni, M., Graef, D., Eberhardt, E., Riemenschneider, MJ, Yeo, GW, Kohl, Z., Xiang, W., Gage, FH, Winkler, J., Prots, I., Winner, B. Th17-Lymphozyten induzieren den neuronalen Zelltod in einem menschlichen iPSC-basierten Modell der Parkinson-Krankheit. (2019) Cell Stammzelle. 24(6):1006. DOI: 10.1016/j.stem.2019.04.019

Herdy, J., Schafer, S., Kim, Y., Ansari, Z., Zangwill, D., Ku, M., Paquola, A., Lee, H., Mertens, J., Gage, FH Chemische Modulation transkriptionell angereicherter Signalwege zur Optimierung der Umwandlung von Fibroblasten in Neuronen. (2019) Elife. 8. DOI: 10.7554/eLife.41356

+ Zusammenfassung erweitern

Wang, M., Zhang, L., Gage, FH Modellierung neuropsychiatrischer Störungen mithilfe humaninduzierter pluripotenter Stammzellen. (2019) Protein & Zelle. 11(1):45-59. DOI: 10.1007/s13238-019-0638-8

+ Zusammenfassung erweitern

Schäfer, ST, Gage, FH Nervenzellen aus dem Gehirn dringen in Prostatatumoren ein. (2019) Natur. 569(7758):637-638. DOI: 10.1038/d41586-019-01461-7

Gage, FH Adulte Neurogenese bei Säugetieren. (2019) Science. 364(6443):827-828. DOI: 10.1126/science.aav6885

Nudell, V., Wei, H., Nievergelt, C., Maihofer, AX, Shilling, P., Alda, M., Berrettini, WH, Brennand, KJ, Calabrese, JR, Coryell, WH, Covault, JM, Frye , MA, Gage, F., Gershon, E., McInnis, MG, Nurnberger, JI, Oedegaard, KJ, Shekhtman, T., Zandi, PP, Kelsoe, JR, McCarthy, MJ Die Einbeziehung zirkadianer Rhythmen in die Temperatur zeigt Amplitudendefizite in Fibroblasten von Patienten mit bipolarer Störung und mögliche Verbindungen zu Kalziumkanälen. (2019) Molekulare Neuropsychiatrie. 5(2):115-124. DOI: 10.1159/000497354

+ Zusammenfassung erweitern

Wang, M., Zhang, L., Gage, FH Mikroglia, Komplement und Schizophrenie. (2019) Nature Neurologie. 22(3):333-334. DOI: 10.1038/s41593-019-0343-1

Farrelly, LA, Thompson, RE, Zhao, S., Lepack, AE, Lyu, Y., Bhanu, NV, Zhang, B., Loh, YE, Ramakrishnan, A., Vadodaria, KC, Heard, KJ, Erikson, G., Nakadai, T., Bastle, RM, Lukasak, BJ, Zebroski, H., Alenina, N., Bader, M., Berton, O., Roeder, RG, Molina, H., Gage, FH, Shen, L., Garcia, BA, Li, H., Muir, TW, Maze, I. Die Histon-Serotonylierung ist eine permissive Modifikation, die die TFIID-Bindung an H3K4me3 verstärkt. (2019) Natur. DOI: 10.1038/s41586-019-1024-7

+ Zusammenfassung erweitern

Vadodaria, KC, Ji, Y., Skime, M., Paquola, AC, Nelson, T., Hall-Flavin, D., Heard, KJ, Fredlender, C., Deng, Y., Elkins, J., Dani , K., Le, AT, Marchetto, MC, Weinshilboum, R., Gage, FH Veränderte serotonerge Schaltkreise in Neuronen, die von Patienten mit SSRI-resistenter schwerer depressiver Störung stammen. (2019) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-019-0377-5

+ Zusammenfassung erweitern

Lucassen, PJ, Toni, N., Kempermann, G., Frisen, J., Gage, FH, Swaab, DF Grenzen der menschlichen Neurogenese – wirklich? (2019) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-018-0337-5

+ Zusammenfassung erweitern

Schafer, ST, Paquola, ACM, Stern, S., Gosselin, D., Ku, M., Pena, M., Kuret, TJM, Liyanage, M., Mansour, AA, Jaeger, BN, Marchetto, MC, Glass , CK, Mertens, J., Gage, FH Pathologisches Priming führt zu einer Heterochronizität des Entwicklungsgennetzwerks in Neuronen autistischer Subjekte. (2019) Nature Neurologie. DOI: 10.1038 / s41593-018-0295-x

+ Zusammenfassung erweitern

Eftekharzadeh, B., Daigle, JG, Kapinos, LE, Coyne, A., Schiantarelli, J., Carlomagno, Y., Cook, C., Miller, SJ, Dujardin, S., Amaral, AS, Grima, JC, Bennett, RE, Tepper, K., DeTure, M., Vanderburg, CR, Corjuc, BT, DeVos, SL, Gonzalez, JA, Chew, J., Vidensky, S., Gage, FH, Mertens, J., Troncoso, J., Mandelkow, E., Salvatella, X., Lim, RYH, Petrucelli, L., Wegmann, S., Rothstein, JD, Hyman, BT Tau-Protein stört den nukleozytoplasmatischen Transport bei der Alzheimer-Krankheit. (2019) Neuron. 101(2):349. DOI: 10.1016/j.neuron.2018.12.031

Padmanabhan, K., Osakada, F., Tarabrina, A., Kizer, E., Callaway, EM, Gage, FH, Sejnowski, TJ Zentrifugale Eingaben in den Haupt-Riechkolben werden durch die Kartierung der Schaltkreise des gesamten Gehirns aufgedeckt. (2019) Grenzen der Neuroanatomie. 12:115. DOI: 10.3389/fnana.2018.00115

+ Zusammenfassung erweitern

Vadodaria, KC, Ji, Y., Skime, M., Paquola, A., Nelson, T., Hall-Flavin, D., Fredlender, C., Heard, KJ, Deng, Y., Le, AT, Dave , S., Fung, L., Li, X., Marchetto, MC, Weinshilboum, R., Gage, FH Serotonin-induzierte Hyperaktivität in Neuronen, die von Patienten mit SSRI-resistenter schwerer Depression stammen. (2019) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038 / s41380-019-0363-y

+ Zusammenfassung erweitern

Kim, Y., Vadodaria, KC, Lenkei, Z., Kato, T., Gage, FH, Marchetto, MC, Santos, R. Mitochondrien, Stoffwechsel und Redoxmechanismen bei psychischen Störungen. (2018) Antioxidantien und Redox-Signalisierung. DOI: 10.1089/ars.2018.7606

+ Zusammenfassung erweitern

Unser derzeitiges Wissen über die Pathophysiologie und die molekularen Mechanismen, die psychiatrische Störungen verursachen, ist bescheiden, aber genetische Anfälligkeit und Umweltfaktoren sind für die Ätiologie dieser Erkrankungen von zentraler Bedeutung. Autismus, Schizophrenie, bipolare Störung und schwere depressive Störung weisen genetische Genrisikoüberschneidungen auf und weisen gemeinsame Symptome und metabolische Komorbiditäten auf. Die Identifizierung solcher gemeinsamer Merkmale kann Einblicke in die Entwicklung dieser Störungen liefern. Mehrere Belege deuten darauf hin, dass der Energiestoffwechsel im Gehirn, die mitochondrialen Funktionen und das Redoxgleichgewicht bei psychiatrischen Erkrankungen in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigt sind. Da der mitochondriale Stoffwechsel und die Redoxsignalisierung genetische und umweltbedingte Umweltfaktoren integrieren können, die sich auf das Gehirn auswirken, ist es möglich, dass sie an der Ätiologie und dem Fortschreiten psychiatrischer Störungen beteiligt sind. Es fehlen jedoch Belege für einen direkten Zusammenhang zwischen zellulärer mitochondrialer Dysfunktion und Krankheitsmerkmalen. Ein besseres Verständnis der mitochondrialen Biologie und ihrer intrazellulären Verbindungen zum Kerngenom, dem endoplasmatischen Retikulum und den Signalwegen sowie ihrer Rolle bei der interzellulären Kommunikation im Organismus ist noch erforderlich. Diese Übersicht konzentriert sich auf die Erkenntnisse, die eine mitochondriale Dysfunktion, die daraus resultierenden Stoffwechselveränderungen und oxidativen Stress als wichtige ätiologische Faktoren im Zusammenhang mit psychiatrischen Störungen implizieren. Wir schlagen außerdem ein Modell vor, bei dem spezifische Pathophysiologien psychiatrischer Störungen von schaltkreisspezifischen Beeinträchtigungen der mitochondrialen Dysfunktion und der Redoxsignalisierung in bestimmten Entwicklungsstadien abhängen.

McCarthy, MJ, Wei, H., Nievergelt, CM, Stautland, A., Maihofer, AX, Welsh, DK, Shilling, P., Alda, M., Alliey-Rodriguez, N., Anand, A., Andreasson, OA, Balaraman, Y., Berrettini, WH, Bertram, H., Brennand, KJ, Calabrese, JR, Calkin, CV, Claasen, A., Conroy, C., Coryell, WH, Craig, DW, D'Arcangelo, N., Demodena, A., Djurovic, S., Feeder, S., Fisher, C., Frazier, N., Frye, MA, Gage, FH, Gao, K., Garnham, J., Gershon, ES, Glazer, K., Goes, F., Goto, T., Harrington, G., Jakobsen, P., Kamali, M., Karberg, E., Kelly, M., Leckband, SG, Lohoff, F., McInnis, MG, Mondimore, F., Morken, G., Nurnberger, JI, Obral, S., Oedegaard, KJ, Ortiz, A., Ritchey, M. , Ryan, K., Schinagle, M., Schoeyen, H., Schwebel, C., Shaw, M., Shekhtman, T., Slaney, C., Stapp, E., Szelinger, S., Tarwater, B. , Zandi, PP, Kelsoe, JR Chronotyp und zellulärer zirkadianer Rhythmus sagen das klinische Ansprechen auf eine Lithium-Erhaltungstherapie bei Patienten mit bipolarer Störung voraus. (2018) Neuropsychopharmakologie. DOI: 10.1038/s41386-018-0273-8

+ Zusammenfassung erweitern

Die bipolare Störung (BD) ist eine schwere Stimmungsstörung, die mit Störungen des zirkadianen Rhythmus einhergeht. Das Risiko für BD ist genetisch bedingt und überschneidet sich mit Systemen, die den zirkadianen Rhythmus aufrechterhalten. Lithium ist eine wirksame stimmungsstabilisierende Behandlung für BD, aber nur eine Minderheit der Patienten spricht vollständig auf eine Monotherapie an. Derzeit haben wir die Hypothese aufgestellt, dass auf Lithium reagierende BD-Patienten (Li-R) im Vergleich zu Lithium-Nicht-Respondern (Li-NR) charakteristische Unterschiede im Chronotyp und im zellulären zirkadianen Rhythmus aufweisen würden. Wir wählten Patienten aus einer prospektiven, multizentrischen klinischen Studie zur Lithium-Monotherapie aus und untersuchten die Morgen- oder Abendpräferenz (Chronotyp) als Dimension der zirkadianen Rhythmusfunktion bei 193 Li-R- und Li-NR-BD-Patienten. Bei einer Untergruppe von 59 Patientenspendern haben wir mithilfe eines Biolumineszenz-Reporters (Per5-luc) den zirkadianen Rhythmus in Hautfibroblasten in Längsrichtung über 2 Tage gemessen. Anschließend schätzten wir die Parameter des zirkadianen Rhythmus (Amplitude, Periode, Phase) und die pharmakologischen Auswirkungen von Lithium auf den Rhythmus in Zellen von Li-R- und Li-NR-Spendern. Im Vergleich zu Li-NRs zeigten Li-Rs einen Unterschied im Chronotyp mit einem höheren Grad an Morgenstimmung. Der abendliche Chronotyp war zu Studienbeginn mit verstärkten Stimmungssymptomen verbunden, darunter Depressionen, Manie und Schlaflosigkeit. Zellen aus Li-Rs zeigten eher eine kurze zirkadiane Periode, eine lineare Beziehung zwischen Periode und Phase und periodenverkürzende Effekte von Lithium. Gemeinsame genetische Variationen im IP-Signalweg können für einige der individuellen Unterschiede in der Wirkung von Lithium auf den Zellrhythmus verantwortlich sein. Wir kommen zu dem Schluss, dass zirkadiane Rhythmen die Reaktion auf Lithium bei der Erhaltungstherapie von BD beeinflussen können.

Suh, H., Zhou, QG, Fernandez-Carasa, I., Clemenson, GD, Pons-Espinal, M., Ro, EJ, Marti, M., Raya, A., Gage, FH, Consiglio, A. Langzeitmarkierung von neuronalen Stammzellen des Hippocampus durch einen lentiviralen Vektor. (2018) Grenzen der molekularen Neurowissenschaften. 11:415. DOI: 10.3389/fnmol.2018.00415

+ Zusammenfassung erweitern

Kuhn, HG, Toda, T., Gage, FH Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen: eine Coming-of-Age-Geschichte. (2018) Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2144-18.2018

+ Zusammenfassung erweitern

Eftekharzadeh, B., Daigle, JG, Kapinos, LE, Coyne, A., Schiantarelli, J., Carlomagno, Y., Cook, C., Miller, SJ, Dujardin, S., Amaral, AS, Grima, JC, Bennett, RE, Tepper, K., DeTure, M., Vanderburgh, CR, Corjuc, BT, DeVos, SL, Gonzalez, JA, Chew, J., Vidensky, S., Gage, FH, Mertens, J., Troncoso, J., Mandelkow, E., Salvatella, X., Lim, RYH, Petrucelli, L., Wegmann, S., Rothstein, JD, Hyman, BT Tau-Protein stört den nukleozytoplasmatischen Transport bei der Alzheimer-Krankheit. (2018) Neuron. 99(5):925-940.e7. DOI: 10.1016/j.neuron.2018.07.039

+ Zusammenfassung erweitern

Choi, SH, Bylykbashi, E., Chatila, ZK, Lee, SW, Pulli, B., Clemenson, GD, Kim, E., Rompala, A., Oram, MK, Asselin, C., Aronson, J., Zhang, C., Miller, SJ, Lesinski, A., Chen, JW, Kim, DY, van Praag, H., Spiegelman, BM, Gage, FH, Tanzi, RE Kombinierte adulte Neurogenese und BDNF imitieren Trainingseffekte auf die Kognition in einem Alzheimer-Mausmodell. (2018) Science. 361(6406). DOI: 10.1126/science.aan8821

+ Zusammenfassung erweitern

Mertens, J., Reid, D., Lau, S., Kim, Y., Gage, FH Altern in einer Schüssel: Von iPSC abgeleitete und direkt induzierte Neuronen zur Untersuchung der Gehirnalterung und altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen. (2018) Jahresrückblick auf die Genetik. 52:271-293. DOI: 10.1146/annurev-genet-120417-031534

+ Zusammenfassung erweitern

Jaeger, BN, Linker, SB, Parylak, SL, Barron, JJ, Gallina, IS, Saavedra, CD, Fitzpatrick, C., Lim, CK, Schafer, ST, Lacar, B., Jessberger, S., Gage, FH Eine neuartige, durch die Umgebung hervorgerufene Transkriptionssignatur sagt die Reaktivität in einzähnigen Körnerneuronen voraus. (2018) Nature Communications. 9(1):3084. DOI: 10.1038/s41467-018-05418-8

+ Zusammenfassung erweitern

van den Hurk, M., Erwin, JA, Yeo, GW, Gage, FH, Bardy, C. Patch-Seq-Protokoll zur Analyse der Elektrophysiologie, Morphologie und des Transkriptoms ganzer einzelner Neuronen, die aus menschlichen pluripotenten Stammzellen stammen. (2018) Grenzen der molekularen Neurowissenschaften. 11:261. DOI: 10.3389/fnmol.2018.00261

+ Zusammenfassung erweitern

Sommer, A., Maxreiter, F., Krach, F., Fadler, T., Grosch, J., Maroni, M., Graef, D., Eberhardt, E., Riemenschneider, MJ, Yeo, GW, Kohl, Z., Xiang, W., Gage, FH, Winkler, J., Prots, I., Winner, B. Th17-Lymphozyten induzieren den neuronalen Zelltod in einem menschlichen iPSC-basierten Modell der Parkinson-Krankheit. (2018) Cell Stammzelle. 23(1):123-131.e6. DOI: 10.1016/j.stem.2018.06.015

+ Zusammenfassung erweitern

Linker, SB, Hsu, JY, Pfaff, A., Amatya, D., Ko, SM, Voter, S., Wong, Q., Gage, FH BrainImageR: Spatiotemporale Gensatzanalyse mit Bezug auf das menschliche Gehirn. (2018) Bioinformatik. DOI: 10.1093/bioinformatics/bty618

+ Zusammenfassung erweitern

Kronenberg, ZN, Fiddes, IT, Gordon, D., Murali, S., Cantsilieris, S., Meyerson, OS, Underwood, JG, Nelson, BJ, Chaisson, MJP, Dougherty, ML, Munson, KM, Hastie, AR , Diekhans, M., Hormozdiari, F., Lorusso, N., Hoekzema, K., Qiu, R., Clark, K., Raja, A., Welch, AE, Sorensen, M., Baker, C., Fulton, RS, Armstrong, J., Graves-Lindsay, TA, Denli, AM, Hoppe, ER, Hsieh, P., Hill, CM, Pang, AWC, Lee, J., Lam, ET, Dutcher, SK, Gage, FH, Warren, WC, Shendure, J., Haussler, D., Schneider, VA, Cao, H., Ventura, M., Wilson, RK, Paten, B., Pollen, A., Eichler, EE Hochauflösende vergleichende Analyse von Menschenaffengenomen. (2018) Science. 360(6393). DOI: 10.1126/science.aar6343

+ Zusammenfassung erweitern

Sarkar, A., Mei, A., Paquola, ACM, Stern, S., Bardy, C., Klug, JR, Kim, S., Neshat, N., Kim, HJ, Ku, M., Shokhirev, MN , Adamowicz, DH, Marchetto, MC, Jappelli, R., Erwin, JA, Padmanabhan, K., Shtrahman, M., Jin, X., Gage, FH Die effiziente Erzeugung von CA3-Neuronen aus menschlichen pluripotenten Stammzellen ermöglicht die Modellierung der Hippocampus-Konnektivität in vitro. (2018) Cell Stammzelle. 22(5):684-697.e9. DOI: 10.1016/j.stem.2018.04.009

+ Zusammenfassung erweitern

Strnadel, J., Carromeu, C., Bardy, C., Navarro, M., Platoshyn, O., Glud, AN, Marsala, S., Kafka, J., Miyanohara, A., Kato, T., Tadokoro , T., Hefferan, MP, Kamizato, K., Yoshizumi, T., Juhas, S., Juhasova, J., Ho, CS, Kheradmand, T., Chen, P., Bohaciakova, D., Hruska-Plochan , M., Todd, AJ, Driscoll, SP, Glenn, TD, Pfaff, SL, Klima, J., Ciacci, J., Curtis, E., Gage, FH, Bui, J., Yamada, K., Muotri, AR, Marsala, M. Überleben syngener und allogener iPSC-abgeleiteter neuronaler Vorläufer nach Wirbelsäulentransplantation bei Minischweinen. (2018) Wissenschaftliche translationale Medizin. 10(440). DOI: 10.1126/scitranslmed.aam6651

+ Zusammenfassung erweitern

Stern, S., Linker, S., Vadodaria, KC, Marchetto, MC, Gage, FH Vorhersage des Ansprechens auf eine medikamentöse Therapie bei psychiatrischen Störungen. (2018) Offene Biologie. 8(5). DOI: 10.1098/rsob.180031

+ Zusammenfassung erweitern

Die personalisierte Medizin hat in vielen medizinischen Bereichen zunehmend an Bedeutung gewonnen und verspricht effizientere medikamentöse Therapien und frühere Interventionen. Die Entwicklung der personalisierten Medizin geht mit der Identifizierung von Biomarkern und Klassifizierungsalgorithmen einher, die dabei helfen, die Reaktionen verschiedener Patienten auf verschiedene Medikamente vorherzusagen. In den letzten 10 Jahren hat die Food and Drug Administration (FDA) mehrere genetisch vorgeprüfte Medikamente mit der Bezeichnung „Pharmakogenomik“ in den Bereichen Onkologie, Lungenmedizin, Gastroenterologie, Hämatologie, Neurologie, Rheumatologie und sogar Psychiatrie zugelassen. Ärzte warnen seit langem davor, dass scheinbar ähnliche, von Patienten berichtete Symptome in Wirklichkeit unterschiedliche biologische Ursachen haben können. Da bei immer mehr Bevölkerungsgruppen unterschiedliche psychiatrische Erkrankungen diagnostiziert werden, ist es für Wissenschaftler und Kliniker von entscheidender Bedeutung, präzise Medikamente zu entwickeln, die auf die individuellen Erkrankungen zugeschnitten sind. Genomweite Assoziationsstudien haben die komplizierte Natur psychiatrischer Störungen wie Schizophrenie, bipolarer Störung, schwerer Depression und Autismus-Spektrum-Störung hervorgehoben. Im Anschluss an diese Studien sind Assoziationsstudien erforderlich, um nach genomischen Markern für die Reaktion einzelner Patienten innerhalb der Population einer bestimmten Erkrankung auf verfügbare Medikamente zu suchen. Zusätzlich zu GWAS hat uns das Aufkommen neuer Technologien wie Bildgebung des Gehirns, Zellreprogrammierung, Sequenzierung und Genbearbeitung die Möglichkeit gegeben, nach weiteren Biomarkern zu suchen, die eine therapeutische Reaktion auf ein Medikament charakterisieren, und alle diese Biomarker zur Bestimmung von Behandlungsoptionen zu nutzen . In dieser Übersicht diskutieren wir Studien, die durchgeführt wurden, um Biomarker für das Ansprechen auf verschiedene verfügbare Medikamente bei vier Hirnerkrankungen zu finden: bipolare Störung, Schizophrenie, schwere Depression und Autismus-Spektrum-Störung. Wir geben Empfehlungen für den Einsatz einer integrierten Methode, die verfügbare Techniken für eine bessere Vorhersage des am besten geeigneten Arzneimittels nutzt.

Kim, Y., Zheng, X., Ansari, Z., Bunnell, MC, Herdy, JR, Traxler, L., Lee, H., Paquola, ACM, Blithikioti, C., Ku, M., Schlachetzki, JCM , Winkler, J., Edenhofer, F., Glass, CK, Paucar, AA, Jaeger, BN, Pham, S., Boyer, L., Campbell, BC, Hunter, T., Mertens, J., Gage, FH Mitochondriale Alterungsdefekte treten aufgrund ihres Stoffwechselprofils in direkt umprogrammierten menschlichen Neuronen auf. (2018) Zellenberichte 23(9):2550-2558. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.04.105

+ Zusammenfassung erweitern

Mansour, AA, Gonçalves, JT, Bloyd, CW, Li, H., Fernandes, S., Quang, D., Johnston, S., Parylak, SL, Jin, X., Gage, FH Ein In-vivo-Modell funktioneller und vaskularisierter Organoide des menschlichen Gehirns. (2018) Naturbiotechnologie. DOI: 10.1038/nbt.4127

+ Zusammenfassung erweitern

Toda, T., Parylak, SL, Linker, SB, Gage, FH Die Rolle der Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen für die Gesundheit und Krankheit des Gehirns. (2018) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-018-0036-2

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., Gage, FH, Aigner, L., Song, H., Curtis, MA, Thuret, S., Kuhn, HG, Jessberger, S., Frankland, PW, Cameron, HA, Gould, E., Hen, R., Abrous, DN , Toni, N., Schinder, AF, Zhao, X., Lucassen, PJ, Frisén, J. Neurogenese des menschlichen Erwachsenen: Beweise und verbleibende Fragen. (2018) Cell Stammzelle. DOI: 10.1016/j.stem.2018.04.004

+ Zusammenfassung erweitern

Bedrosian, TA, Quayle, C., Novaresi, N., Gage, FH Frühe Lebenserfahrungen treiben strukturelle Variation neuronaler Genome bei Mäusen voran. (2018) Science. 359(6382):1395-1399. DOI: 10.1126/science.aah3378

+ Zusammenfassung erweitern

Zheng, Y., Shen, W., Zhang, J., Yang, B., Liu, YN, Qi, H., Yu, X., Lu, SY, Chen, Y., Xu, YZ, Li, Y ., Gage, FH, Mi, S., Yao, J. CRISPR-Interferenzbasierte spezifische und effiziente Geninaktivierung im Gehirn. (2018) Nature Neurologie. DOI: 10.1038/s41593-018-0077-5

+ Zusammenfassung erweitern

Vadodaria, KC, Amatya, DN, Marchetto, MC, Gage, FH Modellierung psychiatrischer Störungen mithilfe von aus Patientenstammzellen gewonnenen Neuronen: ein Weg in die Zukunft. (2018) Genommedizin. 10(1):1. DOI: 10.1186/s13073-017-0512-3

+ Zusammenfassung erweitern

Jaeger, BN, Parylak, SL, Gage, FH Mechanismen der Flavonoidwirkung in der Nahrung auf die neuronale Funktion und Neuroinflammation. (2017) Molekulare Aspekte der Medizin. DOI: 10.1016/j.mam.2017.11.003

+ Zusammenfassung erweitern

Toda, T., Gage, FH Rückblick: Neurogenese bei Erwachsenen trägt zur Plastizität des Hippocampus bei. (2017) Zell- und Gewebeforschung. DOI: 10.1007/s00441-017-2735-4

+ Zusammenfassung erweitern

Snijders, C., de Nijs, L., Baker, DG, Hauger, RL, van den Hove, D., Kenis, G., Nievergelt, CM, Boks, MP, Vermetten, E., Gage, FH, Rutten, BPF MicroRNAs bei posttraumatischer Belastungsstörung. (2017) Aktuelle Themen der Verhaltensneurowissenschaften. DOI: 10.1007/7854_2017_32

+ Zusammenfassung erweitern

Topol, A., Zhu, S., Hartley, BJ, English, J., Hauberg, ME, Tran, N., Rittenhouse, CA, Simone, A., Ruderfer, DM, Johnson, J., Readhead, B. , Hadas, Y., Gochman, PA, Wang, YC, Shah, H., Cagney, G., Rapoport, J., Gage, FH, Dudley, JT, Sklar, P., Mattheisen, M., Cotter, D., Fang, G., Brennand, KJ Fehlregulation von miRNA-9 in einer Untergruppe von neuronalen Vorläuferzellen, die von Schizophreniepatienten stammen. (2017) Zellenberichte 20(10):2525. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.073

Toda, T., Hsu, JY, Linker, SB, Hu, L., Schafer, ST, Mertens, J., Jacinto, FV, Hetzer, MW, Gage, FH Nup153 interagiert mit Sox2, um eine bimodale Genregulation und die Erhaltung neuronaler Vorläuferzellen zu ermöglichen. (2017) Cell Stammzelle. 21:618–634. DOI: 10.1016/j.stem.2017.08.012

+ Zusammenfassung erweitern

Shahsavani, M., Pronk, RJ, Falk, R., Lam, M., Moslem, M., Linker, SB, Salma, J., Day, K., Schuster, J., Anderlid, BM, Dahl, N ., Gage, FH, Falk, A. Ein In-vitro-Modell der Lissenzephalie: Erweiterung der Rolle von DCX während der Neurogenese. (2017) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038 / mp.2017.175

+ Zusammenfassung erweitern

Vadodaria, KC, Stern, S., Marchetto, MC, Gage, FH Serotonin in der Psychiatrie: In-vitro-Krankheitsmodellierung unter Verwendung patienteneigener Neuronen. (2017) Zell- und Gewebeforschung. DOI: 10.1007/s00441-017-2670-4

+ Zusammenfassung erweitern

Linker, SB, Marchetto, MC, Narvaiza, I., Denli, AM, Gage, FH Untersuchung von Nicht-LTR-Retrotransposons im Kontext des sich entwickelnden Primatengehirns. (2017) BMC-Biologie. 15(1):68. DOI: 10.1186/s12915-017-0409-z

+ Zusammenfassung erweitern

Newkirk, SJ, Lee, S., Grandi, FC, Gaysinskaya, V., Rosser, JM, Vanden Berg, N., Hogarth, CA, Marchetto, MCN, Muotri, AR, Griswold, MD, Ye, P., Bortvin , A., Gage, FH, Boeke, JD, An, W. Ein intakter piRNA-Weg verhindert die L1-Mobilisierung bei der männlichen Meiose. (2017) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 114(28):E5635-E5644. DOI: 10.1073/pnas.1701069114

+ Zusammenfassung erweitern

Der PIWI-interagierende RNA-Weg (piRNA) ist für die Retrotransposon-Stummschaltung von wesentlicher Bedeutung. Bei piRNA-defizienten Mäusen weisen L1-überexprimierende männliche Keimzellen übermäßige DNA-Schäden und meiotische Defekte auf. Es bleibt unbekannt, ob die L1-Expression lediglich einen piRNA-Mangel hervorhebt oder tatsächlich den Untergang der Keimzellen vorantreibt. Insbesondere die schiere Fülle genomischer L1-Kopien verhindert eine zuverlässige Quantifizierung neuer Insertionen. Hier haben wir ein Codon-optimiertes L1-Transgen entwickelt, das von einem endogenen Maus-L1-Promotor kontrolliert wird. Wichtig ist, dass die DNA-Methylierungsdynamik eines Einzelkopie-Transgens nicht von der endogener L1s zu unterscheiden war. Die Analyse der Mov10l1(-/-)-Hoden ergab, dass die De-novo-Methylierung des L1-Transgens den intakten piRNA-Weg erforderte. In Übereinstimmung mit dem Verlust der DNA-Methylierung und der programmierten Reduktion von H3K9me2 zu Beginn der Meiose zeigte das Transgen im Vergleich zu den Wild- Typ. Die Analyse erwachsener Mov1,400l70(-/-)-Keimzellfraktionen zeigte einen stadienspezifischen Anstieg der Retrotransposition in der frühen meiotischen Prophase. Die Extrapolation der Transgendaten auf endogene L14s legt jedoch nahe, dass es unwahrscheinlich ist, dass die Insertionsmutagenese allein für den Mov10l1(-/-)-Phänotyp verantwortlich ist. Tatsächlich konnte die pharmakologische Hemmung der reversen Transkription den meiotischen Defekt nicht beheben. Insgesamt belegen diese Ergebnisse das Auftreten einer produktiven L10-Mobilisierung in Abwesenheit eines intakten piRNA-Signalwegs, lassen jedoch die Möglichkeit offen, dass Prozesse vor der L1-Integration meiotische Checkpoints und den Keimzelltod auslösen. Darüber hinaus deuten unsere Daten darauf hin, dass viele vererbbare L1-Insertionen von Personen mit teilweise beeinträchtigter piRNA-Abwehr stammen.

Santos, R., Vadodaria, KC, Jaeger, BN, Mei, A., Lefcochilos-Fogelquist, S., Mendes, APD, Erikson, G., Shokhirev, M., Randolph-Moore, L., Fredlender, C. , Dave, S., Oefner, R., Fitzpatrick, C., Pena, M., Barron, JJ, Ku, M., Denli, AM, Kerman, BE, Charnay, P., Kelsoe, JR, Marchetto, MC , Gage, FH Differenzierung von auf Entzündungen reagierenden Astrozyten von Glia-Vorläufern, die aus vom Menschen induzierten pluripotenten Stammzellen erzeugt wurden. (2017) Stammzellberichte. 8(6):1757-1769. DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.05.011

+ Zusammenfassung erweitern

Gosselin, D., Skola, D., Coufal, NG, Holtman, IR, Schlachetzki, JCM, Sajti, E., Jaeger, BN, O'Connor, C., Fitzpatrick, C., Pasillas, MP, Pena, M ., Adair, A., Gonda, DD, Levy, ML, Ransohoff, RM, Gage, FH, Glas, CK Ein umgebungsabhängiges Transkriptionsnetzwerk spezifiziert die Identität menschlicher Mikroglia. (2017) Science. 356(6344). DOI: 10.1126/science.aal3222

+ Zusammenfassung erweitern

Marchetto, MC, Belinson, H., Tian, Y., Freitas, BC, Fu, C., Vadodaria, K., Beltrao-Braga, P., Trujillo, CA, Mendes, APD, Padmanabhan, K., Nunez, Y., Ou, J., Ghosh, H., Wright, R., Brennand, K., Pierce, K., Eichenfield, L., Pramparo, T., Eyler, L., Barnes, CC, Courchesne, E ., Geschwind, DH, Gage, FH, Wynshaw-Boris, A., Muotri, AR Veränderte Proliferation und Netzwerke in Nervenzellen, die von idiopathischen autistischen Personen stammen. (2017) Molecular Psychiatry. 22(6):820-835. DOI: 10.1038/mp.2016.95

+ Zusammenfassung erweitern

Ishii, S., Torii, M., Son, AI, Rajendraprasad, M., Morozov, YM, Kawasawa, YI, Salzberg, AC, Fujimoto, M., Brennand, K., Nakai, A., Mezger, V. , Gage, FH, Rakic, P., Hashimoto-Torii, K. Variationen bei Hirndefekten resultieren aus zellulärem Mosaik bei der Aktivierung der Hitzeschock-Signalisierung. (2017) Nature Communications. 8:15157. DOI: 10.1038/ncomms15157

+ Zusammenfassung erweitern

McConnell, MJ, Moran, JV, Abyzov, A., Akbarian, S., Bae, T., Cortes-Ciriano, I., Erwin, JA, Fasching, L., Flasch, DA, Freed, D., Ganz, J., Jaffe, AE, Kwan, KY, Kwon, M., Lodato, MA, Mills, RE, Paquola, ACM, Rodin, RE, Rosenbluh, C., Sestan, N., Sherman, MA, Shin, JH, Song, S., Straub, RE, Thorpe, J., Weinberger, DR, Urban, AE, Zhou, B., Gage, FH, Lehner, T., Senthil, G., Walsh, CA, Chess, A., Courchesne, E., Gleeson, JG, Kidd, JM, Park, PJ, Pevsner, J., Vaccarino, FM Schnittmenge verschiedener neuronaler Genome und neuropsychiatrischer Erkrankungen: Das Brain Somatic Mosaism Network. (2017) Science. 356(6336). DOI: 10.1126/science.aal1641

+ Zusammenfassung erweitern

Kim, Y., Santos, R., Gage, FH, Marchetto, MC Molekulare Mechanismen der bipolaren Störung: Fortschritte und zukünftige Herausforderungen. (2017) Grenzen der zellulären Neurowissenschaften. 11:30 Uhr. DOI: 10.3389/fncel.2017.00030

+ Zusammenfassung erweitern

Ramsay, L., Marchetto, MC, Caron, M., Chen, SH, Busche, S., Kwan, T., Pastinen, T., Gage, FH, Bourque, G. Konservierte Expression von Transposon-abgeleiteten nichtkodierenden Transkripten in Primatenstammzellen. (2017) BMC Genomik. 18(1):214. DOI: 10.1186/s12864-017-3568-y

+ Zusammenfassung erweitern

Stern, S., Santos, R., Marchetto, MC, Mendes, AP, Rouleau, GA, Biesmans, S., Wang, QW, Yao, J., Charnay, P., Bang, AG, Alda, M., Gage, FH Neuronen, die von Patienten mit bipolarer Störung stammen, teilen sich in intrinsisch unterschiedliche Unterpopulationen von Neuronen auf, die die Reaktion der Patienten auf Lithium vorhersagen. (2017) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038 / mp.2016.260

+ Zusammenfassung erweitern

Die bipolare Störung (BD) ist eine fortschreitende psychiatrische Störung mit einer weltweiten Prävalenz von mehr als 3 %. Betroffene leiden unter wiederkehrenden Episoden von Depression und Manie, die das normale Leben stören und das Selbstmordrisiko erheblich erhöhen. Die Komplexität und genetische Heterogenität psychiatrischer Störungen haben die Entwicklung von Tier- und Zellmodellen vor Herausforderungen gestellt. Wir haben kürzlich berichtet, dass Hippocampus-Neuronen des Gyrus dentatus (DG), die sich von Fibroblasten aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) von BD-Patienten unterscheiden, elektrophysiologisch übererregbar sind. Hier haben wir iPSCs verwendet, die aus durch das Epstein-Barr-Virus immortalisierten B-Lymphozyten stammen, um zu überprüfen, dass die Übererregbarkeit von DG-ähnlichen Neuronen in dieser anderen Kohorte von Patienten und Zellen reproduziert wird. Lymphozyten stehen für Forschungszwecke mit einer großen Anzahl von Banklinien mit zugehöriger klinischer Beschreibung des Patienten leicht zur Verfügung. Wir verwendeten Ganzzell-Patch-Clamp-Aufzeichnungen von über 460 Neuronen, um Neuronen zu charakterisieren, die von Kontrollpersonen und BD-Patienten stammten. Umfangreiche Funktionsanalysen zeigten, dass die intrinsischen Zellparameter zwischen den beiden Gruppen von BD-Neuronen, denen von auf Lithium (Li) reagierenden (LR) Patienten und denen von nicht auf Li reagierenden (NR) Patienten, sehr unterschiedlich sind, was uns dazu führte unterteilen unsere BD-Neuronen in zwei Unterpopulationen von Zellen und legen zwei verschiedene Unterstörungen nahe. Das Training eines Naive-Bayes-Klassifikators mit den elektrophysiologischen Merkmalen von Patienten, deren Reaktionen auf Li bekannt sind, ermöglicht eine genaue Klassifizierung mit einer Erfolgsquote von mehr als 92 % für einen neuen Patienten, dessen Reaktion auf Li unbekannt ist. Trotz ihrer sehr unterschiedlichen Funktionsprofile weisen beide Neuronenpopulationen eine große, schnelle Nachhyperpolarisation (AHP) auf. Wir schlagen daher vor, dass das große, schnelle AHP ein Schlüsselmerkmal von BD ist und einen wesentlichen Beitrag zu den schnellen, anhaltenden Spike-Fähigkeiten von BD-Neuronen leistet. In Bestätigung unseres vorherigen Berichts mit aus Fibroblasten stammenden DG-Neuronen reduzierte die chronische Li-Behandlung die Übererregbarkeit in der aus Lymphoblasten stammenden LR-Gruppe, jedoch nicht in der NR-Gruppe, was die Gültigkeit und Nützlichkeit dieses neuen menschlichen Zellmodells von BD.Molecular Psychiatry Advance Online Publication stärkte , 28. Februar 2017; doi:10.1038/mp.2016.260.

Adamowicz, DH, Roy, S., Salmon, DP, Galasko, DR, Hansen, LA, Masliah, E., Gage, FH Hippocampales α-Synuclein bei Demenz mit Lewy-Körperchen trägt zur Beeinträchtigung des Gedächtnisses bei und steht im Einklang mit der Ausbreitung der Pathologie. (2017) Journal of Neuroscience. 37(7):1675-1684. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3047-16.2016

+ Zusammenfassung erweitern

Trotz umfangreicher Forschungsarbeiten zu ihrer Aufdeckung bleiben die anatomischen und neuropathologischen Zusammenhänge der Gedächtnisstörung bei Demenz mit Lewy-Körpern (DLB) unklar. Während einige Studien auf Lewy-Körperchen im Neokortex schließen lassen, weisen andere auf eine α-Synuclein-Pathologie im Hippocampus hin. Wir untersuchten systematisch die Lewy-Pathologie des Hippocampus und ihre Verteilung in Hippocampus-Subfeldern in 95 klinisch und neuropathologisch charakterisierten DLB-Fällen beim Menschen und stellten fest, dass die α-Synuclein-Pathologie in zwei Hippocampus-bezogenen Subregionen am höchsten war: dem CA2-Subfeld und dem entorhinalen Kortex (EC). Während die EC über zahlreiche klassische somatische Lewy-Körperchen verfügte, enthielt CA2 hauptsächlich Lewy-Neuriten in vermuteten Axonterminals, was auf eine Beteiligung der EC → CA2-Schaltkreise an der Pathogenese der DLB-Symptome schließen lässt. Klinisch-pathologische Korrelationen mit Messungen des verbalen und visuellen Gedächtnisses deuteten darauf hin, dass die EC-Lewy-Pathologie, nicht jedoch CA2, eine Rolle bei der Entstehung dieser Gedächtnisdefizite spielte. Die Lewy-Pathologie in CA1 – der Hauptausgaberegion für CA2 – korrelierte trotz einer milderen Pathologie am besten mit den Ergebnissen von Gedächtnistests. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass CA1 im Zusammenhang mit Gedächtnisstörungen bei DLB möglicherweise funktionell relevanter ist als CA2. Diese Korrelationen blieben signifikant, nachdem mehrere Faktoren berücksichtigt wurden, einschließlich der gleichzeitigen Alzheimer-Pathologie (neuritische Plaques und neurofibrilläre Knäuel) und des Zeitraums zwischen dem Zeitpunkt des Tests und dem Zeitpunkt des Todes. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Hippocampus-Lewy-Pathologie bei DLB zwar in CA2 und EC vorherrscht, die Gedächtnisleistung jedoch am stärksten mit der CA1-Belastung korreliert. ERKLÄRUNG ZUR BEDEUTUNG Diese Studie liefert eine detaillierte neuropathologische Analyse der Hippocampus-Lewy-Pathologie bei menschlichen Patienten mit autopsiebestätigter Demenz mit Lewy-Körperchen . Der Ansatz basiert auf regionalen molekularen Markern, einer gleichzeitigen Analyse der Alzheimer-Pathologie und relevanten klinischen Daten und hilft dabei, den relativen Beitrag der Lewy-Pathologie zur Gedächtnisstörung bei der Krankheit herauszufinden. Es wurde festgestellt, dass die Lewy-Pathologie in der CA2-Subregion des Hippocampus und im entorhinalen Kortex am höchsten ist, was auf einen möglicherweise übersehenen Kreislauf bei der Pathogenese der Krankheit schließen lässt. Allerdings war die Korrelation mit der Gedächtnisleistung bei CA1 am stärksten. Dieser unerwartete Befund lässt darauf schließen, dass die Lewy-Pathologie eine kritische Belastung im Hippocampus-Schaltkreis erreichen muss, um zu einer Gedächtnisstörung beizutragen, die über das hinausgeht, was mit anderen Faktoren, insbesondere der gleichzeitig bestehenden Tau-Pathologie der Alzheimer-Krankheit, zusammenhängt.

Sarkar, A., Marchetto, MC, Gage, FH Synaptische Aktivität: Ein aufstrebender Akteur bei Schizophrenie. (2017) Hirnforschung. 1656:68-75. DOI: 10.1016/j.brainres.2015.12.028

+ Zusammenfassung erweitern

Paquola, ACM, Erwin, JA, Gage, FH Einblicke in die Rolle des somatischen Mosaikismus im Gehirn. (2017) Aktuelle Meinung in der Systembiologie. 1:90-94. DOI: 10.1016/j.coisb.2016.12.004

+ Zusammenfassung erweitern

Han, J., Gage, FH Eine Rolle von miR-19 bei der Migration erwachsener Neuronen und bei Schizophrenie. (2016) Neurogenese. 3(1):e1251873. DOI: 10.1080/23262133.2016.1251873

+ Zusammenfassung erweitern

Erwin, JA, Paquola, AC, Singer, T., Gallina, I., Novotny, M., Quayle, C., Bedrosian, TA, Alves, FI, Butcher, CR, Herdy, JR, Sarkar, A., Lasken , RS, Muotri, AR, Gage, FH L1-assoziierte Genomregionen werden in somatischen Zellen des gesunden menschlichen Gehirns gelöscht. (2016) Nature Neurologie. 19(12):1583-1591. DOI: 10.1038/nn.4388

+ Zusammenfassung erweitern

Gonçalves, JT, Schafer, ST, Gage, FH Adulte Neurogenese im Hippocampus: Von Stammzellen zum Verhalten. (2016) Zelle 167(4):897-914. DOI: 10.1016/j.cell.2016.10.021

+ Zusammenfassung erweitern

Vadodaria, KC, Marchetto, MC, Mertens, J., Gage, FH Erzeugung menschlicher serotonerger Neuronen in vitro: Methodische Fortschritte. (2016) Bioessays. 38(11):1123-1129. DOI: 10.1002/bies.201600127

+ Zusammenfassung erweitern

Bardy, C., van den Hurk, M., Kakaradov, B., Erwin, JA, Jaeger, BN, Hernandez, RV, Eames, T., Paucar, AA, Gorris, M., Marchand, C., Jappelli, R., Barron, J., Bryant, AK, Kellogg, M., Lasken, RS, Rutten, BP, Steinbusch, HW, Yeo, GW, Gage, FH Vorhersage der Funktionszustände menschlicher iPSC-abgeleiteter Neuronen mit Einzelzell-RNA-seq und Elektrophysiologie. (2016) Molecular Psychiatry. 21(11):1573-1588. DOI: 10.1038/mp.2016.158

+ Zusammenfassung erweitern

Du, H., Deng, W., Aimone, JB, Ge, M., Parylak, S., Walch, K., Zhang, W., Cook, J., Song, H., Wang, L., Gage, FH, Mu, Y. Dopaminerge Inputs im Gyrus dentatus steuern die Wahl der Speicherkodierung. (2016) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 113(37):E5501-10. DOI: 10.1073/pnas.1606951113

+ Zusammenfassung erweitern

van den Hurk, M., Kenis, G., Bardy, C., van den Hove, DL, Gage, FH, Steinbusch, HW, Rutten, BP Transkriptionelle und epigenetische Mechanismen der zellulären Reprogrammierung zur induzierten Pluripotenz. (2016) Epigenomik. 8(8):1131-49. DOI: 10.2217/epi-2016-0032

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Guarente, LP, Wagers, AJ Altern und Verjüngung: Erkenntnisse von Rusty Gage, Leonard Guarente und Amy Wagers. (2016) Trends in der molekularen Medizin. 22(8):633-4. DOI: 10.1016/j.molmed.2016.06.011

Chailangkarn, T., Trujillo, CA, Freitas, BC, Hrvoj-Mihic, B., Herai, RH, Yu, DX, Brown, TT, Marchetto, MC, Bardy, C., McHenry, L., Stefanacci, L. , Järvinen, A., Searcy, YM, DeWitt, M., Wong, W., Lai, P., Ard, MC, Hanson, KL, Romero, S., Jacobs, B., Dale, AM, Dai, L ., Korenberg, JR, Gage, FH, Bellugi, U., Halgren, E., Semendeferi, K., Muotri, AR Ein menschliches neurologisches Entwicklungsmodell für das Williams-Syndrom. (2016) Natur. 536(7616):338-43. DOI: 10.1038/nature19067

+ Zusammenfassung erweitern

Nuttle, ., Camponeschi, F., Ciofi-Baffoni, S., Stessman, HA, Marchetto, MC, Denman, L., Harshman, L., Baker, C., Raja, A., Penewit, K., Janke, N ., Tang, WJ, Ventura, M., Banci, L., Antonacci, F., Akey, JM, Amemiya, CT, Gage, FH, Reymond, A., Eichler, EE Entstehung einer Homo sapiens-spezifischen Genfamilie und Anfälligkeit für CNV auf Chromosom 16p11.2. (2016) Natur. 536(7615):205-9. DOI: 10.1038/nature19075

+ Zusammenfassung erweitern

Genetische Unterschiede, die einzigartige Aspekte der menschlichen Evolution spezifizieren, wurden typischerweise durch vergleichende Analysen zwischen den Genomen von Menschen und eng verwandten Primaten identifiziert, darunter in jüngerer Zeit auch den Genomen archaischer Homininen. Allerdings sind nicht alle Regionen des Genoms gleichermaßen für eine solche Untersuchung geeignet. Die wiederkehrende Variation der Kopienzahl (Recurrent Copy Number Variation, CNV) am Chromosom 16p11.2 macht etwa 1 % der Fälle von Autismus aus und wird durch eine komplexe Reihe segmentaler Duplikationen vermittelt, von denen viele erst kürzlich während der menschlichen Evolution entstanden sind. Hier rekonstruieren wir die Evolutionsgeschichte des Locus und identifizieren das bolA-Familienmitglied 2 (BOLA2) als ein Gen, das ausschließlich im Homo sapiens dupliziert wird. Wir schätzen, dass sich ein 95-Kilobasenpaar-Segment, das BOLA2 enthielt, vor etwa 282 Jahren (ka) in der kritischen Region duplizierte, eine der jüngsten in einer Reihe genomischer Veränderungen, die den Ort während der Hominidenentwicklung dramatisch umstrukturierten. Alle untersuchten Menschen trugen eine oder mehrere Kopien der Duplikation, die sich schon früh in der menschlichen Abstammungslinie nahezu fixierte – ein Muster, das ohne Selektion wahrscheinlich nicht so schnell entstanden wäre (P < 0.0097). Wir zeigen, dass die Duplikation von BOLA2 zu einem neuartigen, menschenspezifischen In-Frame-Fusionstranskript führte und dass die Kopienzahl von BOLA2 sowohl mit der RNA-Expression (r = 0.36) als auch mit der Proteinebene (r = 0.65) korreliert, wobei der größte Expressionsunterschied zwischen ihnen besteht Mensch und Schimpanse in experimentell gewonnenen Stammzellen. Analysen von 152 Patienten, die ein Chromosom 16p11 tragen. Die Neuanordnung zeigt, dass mehr als 96 % der Bruchpunkte innerhalb der H. sapiens-spezifischen Duplikation auftreten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die duplizierte Transposition von BOLA2 an der Wurzel der H. sapiens-Linie etwa 282 ka gleichzeitig die Kopienzahl eines mit der Eisenhomöostase verbundenen Gens erhöhte und unsere Spezies für wiederkehrende, mit Krankheiten verbundene Umlagerungen prädisponierte.

Padmanabhan, K., Osakada, F., Tarabrina, A., Kizer, E., Callaway, EM, Gage, FH, Sejnowski, TJ Vielfältige Darstellungen olfaktorischer Informationen in zentrifugalen Feedback-Projektionen. (2016) Journal of Neuroscience. 36(28):7535-45. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3358-15.2016

+ Zusammenfassung erweitern

Han, J., Kim, HJ, Schafer, ST, Paquola, A., Clemenson, GD, Toda, T., Oh, J., Pankonin, AR, Lee, BS, Johnston, ST, Sarkar, A., Denli , BIN, Gage, FH Funktionelle Auswirkungen von miR-19 auf die Migration neugeborener Neuronen im erwachsenen Gehirn. (2016) Neuron. 91(1):79-89. DOI: 10.1016/j.neuron.2016.05.034

+ Zusammenfassung erweitern

Mertens, J., Marchetto, MC, Bardy, C., Gage, FH Bewertung von Zellreprogrammierungs-, Differenzierungs- und Konvertierungstechnologien in den Neurowissenschaften. (2016) Nature Reviews Neurologie. 17(7):424-37. DOI: 10.1038/nrn.2016.46

+ Zusammenfassung erweitern

Ettle, B., Kerman, BE, Valera, E., Gillmann, C., Schlachetzki, JC, Reiprich, S., Büttner, C., Ekici, AB, Reis, A., Wegner, M., Bäuerle, T ., Riemenschneider, MJ, Masliah, E., Gage, FH, Winkler, J. Das durch α-Synuclein induzierte Myelinisierungsdefizit definiert ein neues interventionelles Ziel für die Atrophie mehrerer Systeme. (2016) Acta Neuropathologica. 132(1):59-75. DOI: 10.1007/s00401-016-1572-y

+ Zusammenfassung erweitern

Die Multiple Systematrophie (MSA) ist eine seltene atypische Parkinson-Erkrankung, die durch einen schnell fortschreitenden klinischen Verlauf gekennzeichnet ist und derzeit keine wirksame Therapie bietet. Neuropathologisch sind Myelinverlust und Neurodegeneration mit der Akkumulation von α-Synuclein in Oligodendrozyten verbunden, die zugrunde liegenden Pathomechanismen sind jedoch kaum verstanden. Hier analysierten wir den Einfluss von oligodendrozytischem α-Synuclein auf die Bildung von Myelinscheiden, um ein potenzielles Interventionsziel für MSA zu definieren. Post-Mortem-Analysen von MSA-Patienten und Kontrollpersonen wurden durchgeführt, um die Myelin- und Oligodendrozytenzahl zu quantifizieren. Als präklinische Modelle verwendeten wir transgene MSA-Mäuse, eine aus myelinisierenden Stammzellen stammende Oligodendrozyten-Neuron-Kokultur und primäre Oligodendrozyten, um die funktionellen Konsequenzen der Überexpression von oligodendrozytischem α-Synuclein auf die Myelinisierung zu bestimmen. Wir entdeckten einen Myelinverlust, der mit einer erhaltenen oder sogar erhöhten Anzahl von Oligodendrozyten in postmortalen MSA-Gehirnen bzw. im Vorderhirn transgener Mäuse einherging, was auf eine oligodendrozytische Dysfunktion bei der Myelinbildung hinweist. Diese Beobachtung wird dadurch bestätigt, dass die Überexpression von α-Synuclein in primären und aus Stammzellen stammenden Oligodendrozyten die Myelinbildung stark beeinträchtigte und einen neuen α-Synuclein-verknüpften Pathomechanismus bei MSA definierte. Wir nutzten die pro-myelinisierende Aktivität des muskarinischen Acetylcholinrezeptor-Antagonisten Benztropin, um die Reversibilität des Myelinisierungsdefizits zu analysieren. Die Transkriptomprofilierung primärer prämyelinisierender Oligodendrozyten zeigte, dass Benztropin myelinisierungsbezogene Prozesse wie Cholesterin und Membranbiogenese neu reguliert und durch oligodendrozytisches α-Synuclein beeinträchtigt wird. Darüber hinaus stellte Benztropin das durch α-Synuclein induzierte Myelinisierungsdefizit von aus Stammzellen stammenden Oligodendrozyten wieder her. Bemerkenswerterweise verbesserte Benztropin auch das Myelindefizit bei transgenen MSA-Mäusen, was zu einer Verhinderung des Verlusts neuronaler Zellen führte. Zusammenfassend definiert diese Studie das α-Synuclein-induzierte Myelinisierungsdefizit als einen neuen und entscheidenden Pathomechanismus bei MSA. Wichtig ist, dass die reversible Natur dieser oligodendrozytären Dysfunktion einen neuen Weg für eine Intervention bei MSA eröffnet.

Zheng, X., Boyer, L., Jin, M., Mertens, J., Kim, Y., Ma, L., Ma, L., Hamm, M., Gage, FH, Hunter, T. Stoffwechselumprogrammierung während der neuronalen Differenzierung von der aeroben Glykolyse zur neuronalen oxidativen Phosphorylierung. (2016) Elife. 5. DOI: 10.7554/eLife.13374

+ Zusammenfassung erweitern

Gonçalves, JT, Bloyd, CW, Shtrahman, M., Johnston, ST, Schafer, ST, Parylak, SL, Tran, T., Chang, T., Gage, FH In-vivo-Bildgebung der dendritischen Beschneidung in dentierten Körnerzellen. (2016) Nature Neurologie. 19(6):788-91. DOI: 10.1038/nn.4301

+ Zusammenfassung erweitern

Bedrosian, TA, Linker, S., Gage, FH Umweltbedingter somatischer Mosaikismus bei Hirnerkrankungen. (2016) Genommedizin. 8(1):58. DOI: 10.1186/s13073-016-0317-9

+ Zusammenfassung erweitern

Poo, MM, Pignatelli, M., Ryan, TJ, Tonegawa, S., Bonhoeffer, T., Martin, KC, Rudenko, A., Tsai, LH, Tsien, RW, Fishell, G., Mullins, C., Gonçalves, JT, Shtrahman, M., Johnston, ST, Gage, FH, Dan, Y., Long, J., Buzsáki, G., Stevens, C. Was ist Erinnerung? Der gegenwärtige Zustand des Engramms. (2016) BMC-Biologie. 14:40. DOI: 10.1186/s12915-016-0261-6

+ Zusammenfassung erweitern

Oedegaard, KJ, Alda, M., Anand, A., Andreassen, OA, Balaraman, Y., Berrettini, WH, Bhattacharjee, A., Brennand, KJ, Burdick, KE, Calabrese, JR, Calkin, CV, Claasen, A., Coryell, WH, Craig, D., DeModena, A., Frye, M., Gage, FH, Gao, K., Garnham, J., Gershon, E., Jakobsen, P., Leckband, SG, McCarthy, MJ, McInnis, MG, Maihofer, AX, Mertens, J., Morken, G., Nievergelt, CM , Nurnberger, J., Pham, S., Schoeyen, H., Shekhtman, T., Shilling, PD, Szelinger, S., Tarwater, B., Yao, J., Zandi, PP, Kelsoe, JR Die Studie zur Pharmakogenomik bipolarer Störungen (PGBD): Identifizierung von Genen für die Lithiumreaktion in einer prospektiven Probe. (2016) BMC Psychiatrie. 16:129. DOI: 10.1186/s12888-016-0732-x

+ Zusammenfassung erweitern

Topol, A., Zhu, S., Hartley, BJ, English, J., Hauberg, ME, Tran, N., Rittenhouse, CA, Simone, A., Ruderfer, DM, Johnson, J., Readhead, B. , Hadas, Y., Gochman, PA, Wang, YC, Shah, H., Cagney, G., Rapoport, J., Gage, FH, Dudley, JT, Sklar, P., Mattheisen, M., Cotter, D., Fang, G., Brennand, KJ Fehlregulation von miRNA-9 in einer Untergruppe von neuronalen Vorläuferzellen, die von Schizophreniepatienten stammen. (2016) Zellenberichte 15(5):1024-1036. DOI: 10.1016/j.celrep.2016.03.090

+ Zusammenfassung erweitern

Lacar, B., Linker, SB, Jaeger, BN, Krishnaswami, S., Barron, J., Kelder, M., Parylak, S., Paquola, A., Venepally, P., Novotny, M., O' Connor, C., Fitzpatrick, C., Erwin, J., Hsu, JY, Husband, D., McConnell, MJ, Lasken, R., Gage, FH Die nukleare RNA-Sequenz einzelner Neuronen enthüllt molekulare Signaturen der Aktivierung. (2016) Nature Communications. 7:11022. DOI: 10.1038/ncomms11022

+ Zusammenfassung erweitern

Harrison, BJ, Venkat, G., Lamb, JL, Hutson, TH, Drury, C., Rau, KK, Bunge, MB, Mendell, LM, Gage, FH, Johnson, RD, Hill, CE, Rouchka, EC, Moon, LD, Petruska, JC Das Adapterprotein CD2AP ist ein Koordinator der durch Neurotrophin-Signale vermittelten Axon-Arbor-Plastizität. (2016) Journal of Neuroscience. 36(15):4259-75. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2423-15.2016

+ Zusammenfassung erweitern

Das Wachstum intakter Axone nicht verletzter Neuronen, oft als Kollateralsprossung bezeichnet, trägt sowohl zur adaptiven als auch zur pathologischen Plastizität im erwachsenen Nervensystem bei, aber die intrazellulären Faktoren, die dieses Wachstum steuern, sind weitgehend unbekannt. Ein automatisierter Funktionstest von Genen, die in sensorischen Neuronen des in vivo verschonten Dermatommodells der Kollateralkeimung der Ratte reguliert werden, identifizierte das Adapterprotein CD2-assoziiertes Protein (CD2AP; menschliches CMS) als positiven Regulator des Axonwachstums. In nicht-neuronalen Zellen dient CD2AP wie andere Adapterproteine der selektiven Steuerung der räumlichen/zeitlichen Anordnung von Multiproteinkomplexen, die intrazelluläre Signale übertragen. Obwohl CD2AP-Polymorphismen mit einem erhöhten Risiko für eine spät einsetzende Alzheimer-Krankheit verbunden sind, ist ihre Rolle beim Axonwachstum unbekannt. Untersuchungen der Neuritendornstruktur in vitro ergaben eine Überexpression von CD2AP und einen siRNA-vermittelten Knockdown, der (1) die Neuritenlänge, (2) die Neuritenkomplexität und (3) die Anzahl der Wachstumskegelfilopodien entsprechend den CD2AP-Expressionsniveaus modulierte. Wir zeigen zum ersten Mal, dass CD2AP einen neuen Multiproteinkomplex mit dem NGF-Rezeptor TrkA und der regulatorischen PI3K-Untereinheit p85 bildet, wobei der Grad der TrkA:p85-Assoziation durch die CD2AP-Spiegel positiv reguliert wird. CD2AP reguliert auch die NGF-Signalisierung über AKT, nicht jedoch ERK, und reguliert die Signalübertragung über große Entfernungen über TrkA(+)/RAB5(+)-Signalisierungsendosomen. Die CD2AP-mRNA- und -Proteinspiegel stiegen in den Neuronen während des Keimens von Kollateralen, sanken jedoch nach einer Verletzung, was darauf hindeutet, dass diese beiden axonalen Wachstumsprozesse bei Erwachsenen, obwohl sie normalerweise zusammen betrachtet werden, grundsätzlich unterschiedlich sind. Diese Daten positionieren CD2AP als ein wichtiges intrazelluläres Signalmolekül, das die NGF-Signalübertragung koordiniert, um das Keimen von Kollateralen und die strukturelle Plastizität intakter adulter Axone zu regulieren.

Otani, T., Marchetto, MC, Gage, FH, Simons, BD, Livesey, FJ 2D- und 3D-Stammzellmodelle der kortikalen Entwicklung von Primaten identifizieren artspezifische Unterschiede im Vorläuferverhalten, die zur Gehirngröße beitragen. (2016) Cell Stammzelle. 18(4):467-80. DOI: 10.1016/j.stem.2016.03.003

+ Zusammenfassung erweitern

Zheng, X., Boyer, L., Jin, M., Kim, Y., Fan, W., Bardy, C., Berggren, T., Evans, RM, Gage, FH, Hunter, T. Linderung neuronaler Energiedefizite durch mTOR-Hemmung als Behandlung für mitochondrienbedingte Neurodegeneration. (2016) Elife. 5. DOI: 10.7554/eLife.13378

+ Zusammenfassung erweitern

Mishra, HK, Prots, I., Havlicek, S., Kohl, Z., Perez-Branguli, F., Boerstler, T., Anneser, L., Minakaki, G., Wend, H., Hampl, M. , Leone, M., Brückner, M., Klucken, J., Reis, A., Boyer, L., Schuierer, G., Behrens, J., Lampert, A., Engel, FB, Gage, FH, Winkler, J., Winner, B. GSK3ß-abhängige Dysregulation der Neuroentwicklung im iPSC-Modell mit SPG11-Patienten. (2016) Ann. Neurol. DOI: 10.1002/ana.24633

+ Zusammenfassung erweitern

Krishnaswami, SR, Grindberg, RV, Novotny, M., Venepally, P., Lacar, B., Bhutani, K., Linker, SB, Pham, S., Erwin, JA, Miller, JA, Hodge, R., McCarthy, JK, Kelder, M., McCorrison, J., Aevermann, BD, Fuertes, FD, Scheuermann, RH, Lee, J., Lein, ES, Schork, N., McConnell, MJ, Gage, FH, Lasken, RS Verwendung einzelner Kerne für die RNA-Sequenz, um das Transkriptom postmortaler Neuronen zu erfassen. (2016) Naturprotokolle. 11(3):499-524. DOI: 10.1038/nprot.2016.015

+ Zusammenfassung erweitern

Johnston, ST, Shtrahman, M., Parylak, S., Gonçalves, JT, Gage, FH Paradox der Mustertrennung und der adulten Neurogenese: Eine Doppelrolle für neue Neuronen, die Gedächtnisauflösung und Robustheit ausgleichen. (2016) Neurobiologie des Lernens und Gedächtnisses. 129:60-8. DOI: 10.1016/j.nlm.2015.10.013

+ Zusammenfassung erweitern

Weissman, IL, Gage, FH Ein Mechanismus für somatischen Gehirnmosaikismus. (2016) Zelle 164(4):593-5. DOI: 10.1016/j.cell.2016.01.048

+ Zusammenfassung erweitern

Agre, P., Bertozzi, C., Bissell, M., Campbell, KP, Cummings, RD, Desai, UR, Estes, M., Flotte, T., Fogleman, G., Gage, F., Ginsburg, D., Gordon, JI, Hart, G., Hascall, V., Kiessling, L., Kornfeld, S., Lowe, J., Magnani, J., Mahal, LK, Medzhitov, R., Roberts , RJ, Sackstein, R., Sarkar, R., Schnaar, R., Schwartz, N., Varki, A., Walt, D., Weissman, I. Ausbildung der nächsten Generation biomedizinischer Forscher in den Glykowissenschaften. (2016) Zeitschrift für klinische Untersuchung. 126(2):405-8. DOI: 10.1172/JCI85905

+ Zusammenfassung erweitern

Tang, X., Kim, J., Zhou, L., Wengert, E., Zhang, L., Wu, Z., Carromeu, C., Muotri, AR, Marchetto, MC, Gage, FH, Chen, G. KCC2 behebt Funktionsdefizite in menschlichen Neuronen von Patienten mit Rett-Syndrom. (2016) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 113(3):751-6. DOI: 10.1073/pnas.1524013113

+ Zusammenfassung erweitern

Vadodaria, KC, Mertens, J., Paquola, A., Bardy, C., Li, X., Jappelli, R., Fung, L., Marchetto, MC, Hamm, M., Gorris, M., Koch, P., Gage, FH Die unterschiedlichen Stimmungen menschlicher serotonerger Neuronen. (2016) Molecular Psychiatry. 21(1):3. DOI: 10.1038/mp.2015.202

Duricki, DA, Hutson, TH, Kathe, C., Soleman, S., Gonzalez-Carter, D., Petruska, JC, Shine, HD, Chen, Q., Wood, TC, Bernanos, M., Cash, D ., Williams, SC, Gage, FH, Mond, LD Verzögerte intramuskuläre Verabreichung von humanem Neurotrophin-3 verbessert die Genesung erwachsener und älterer Ratten nach einem Schlaganfall. (2016) Brain. 139(Pt 1):259-75. DOI: 10.1093/brain/awv341

+ Zusammenfassung erweitern

Vadodaria, KC, Mertens, J., Paquola, A., Bardy, C., Li, X., Jappelli, R., Fung, L., Marchetto, MC, Hamm, M., Gorris, M., Koch, P., Gage, FH Erzeugung funktioneller menschlicher serotonerger Neuronen aus Fibroblasten. (2016) Molecular Psychiatry. 21(1):49-61. DOI: 10.1038/mp.2015.161

+ Zusammenfassung erweitern

Harrison, BJ, Venkat, G., Hutson, T., Rau, KK, Bunge, MB, Mendell, LM, Gage, FH, Johnson, RD, Hill, C., Rouchka, EC, Moon, L., Petruska, JC Transkriptionelle Veränderungen in sensorischen Ganglien, die mit dem Sprießen primärer afferenter Axon-Kollateralen in einem Modell mit verschontem Dermatom verbunden sind. (2015) Genomdaten. 6:249-52. DOI: 10.1016/j.gdata.2015.10.005

+ Zusammenfassung erweitern

Brennand, KJ, Marchetto, MC, Benvenisty, N., Brüstle, O., Ebert, A., Izpisua Belmonte, JC, Kaykas, A., Lancaster, MA, Livesey, FJ, McConnell, MJ, McKay, RD, Morrow , EM, Muotri, AR, Panchision, DM, Rubin, LL, Sawa, A., Soldner, F., Song, H., Studer, L., Temple, S., Vaccarino, FM, Wu, J., Vanderhaeghen , P., Gage, FH, Jaenisch, R. Schaffung patientenspezifischer neuronaler Zellen für die In-vitro-Untersuchung von Hirnerkrankungen. (2015) Stammzellberichte. 5(6):933-45. DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.10.011

+ Zusammenfassung erweitern

Mertens, J., Paquola, AC, Ku, M., Hatch, E., Böhnke, L., Ladjevardi, S., McGrath, S., Campbell, B., Lee, H., Herdy, JR, Gonçalves, JT, Toda, T., Kim, Y., Winkler, J., Yao, J., Hetzer, MW, Gage, FH Direkt umprogrammierte menschliche Neuronen behalten altersbedingte transkriptomische Signaturen und decken altersbedingte nukleozytoplasmatische Defekte auf. (2015) Cell Stammzelle. 17(6):705-18. DOI: 10.1016/j.stem.2015.09.001

+ Zusammenfassung erweitern

Kim, HJ, Denli, AM, Wright, R., Baul, TD, Clemenson, GD, Morcos, AS, Zhao, C., Schafer, ST, Gage, FH, Kagalwala, MN REST reguliert die nicht-zellautonome neuronale Differenzierung und Reifung neuronaler Vorläuferzellen über Secretogranin II. (2015) Journal of Neuroscience. 35(44):14872-84. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4286-14.2015

+ Zusammenfassung erweitern

Mertens, J., Wang, QW, Kim, Y., Yu, DX, Pham, S., Yang, B., Zheng, Y., Diffenderfer, KE, Zhang, J., Soltani, S., Eames, T ., Schafer, ST, Boyer, L., Marchetto, MC, Nurnberger, JI, Calabrese, JR, Ødegaard, KJ, McCarthy, MJ, Zandi, PP, Alda, M., Alba, M., Nievergelt, CM, , Mi, S., Brennand, KJ, Kelsoe, JR, Gage, FH, Yao, J. Unterschiedliche Reaktionen auf Lithium in übererregbaren Neuronen von Patienten mit bipolarer Störung. (2015) Natur. 527(7576):95-9. DOI: 10.1038/nature15526

+ Zusammenfassung erweitern

Die bipolare Störung ist eine komplexe neuropsychiatrische Störung, die durch intermittierende Episoden von Manie und Depression gekennzeichnet ist; Ohne Behandlung begehen 15 % der Patienten Selbstmord. Daher wurde es von der Weltgesundheitsorganisation als eine der häufigsten Erkrankungen mit Morbidität und Produktivitätsverlust eingestuft. Frühere neuropathologische Studien haben eine Reihe von Veränderungen im Gehirn von Patienten mit bipolarer Störung oder in Tiermodellen aufgedeckt, wie z. B. eine verringerte Gliazellzahl im präfrontalen Kortex der Patienten, hochregulierte Aktivitäten der Proteinkinase A- und C-Signalwege und Veränderungen in der Neurotransmission. Die Rolle und Ursache dieser Veränderungen bei der bipolaren Störung waren jedoch zu komplex, um die Pathologie der Krankheit genau zu bestimmen. Darüber hinaus zeigten einige Patienten aus noch unbekannten Gründen eine bemerkenswerte Verbesserung durch die Lithiumbehandlung, während andere auf eine Lithiumbehandlung nicht ansprachen. Daher war die Entwicklung eines genauen und leistungsstarken biologischen Modells für bipolare Störungen eine Herausforderung. Die Einführung der Technologie induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) hat einen neuen Ansatz eröffnet. Hier haben wir ein iPSC-Modell für die menschliche bipolare Störung entwickelt und die zellulären Phänotypen von Hippocampus-Gyrus-ähnlichen Neuronen untersucht, die aus iPSCs von Patienten mit bipolarer Störung stammen. Anhand von RNA-Sequenzierungs-Expressionsprofilen haben wir mitochondriale Anomalien in jungen Neuronen von Patienten mit bipolarer Störung mithilfe von mitochondrialen Tests entdeckt; Darüber hinaus haben wir sowohl bei der Patch-Clamp-Aufzeichnung als auch bei der somatischen Ca(2+)-Bildgebung eine hyperaktive Aktionspotentialauslösung beobachtet. Dieser Übererregbarkeitsphänotyp junger Neuronen bei bipolarer Störung wurde durch die Lithiumbehandlung selektiv nur bei Neuronen umgekehrt, die von Patienten stammten, die auch auf die Lithiumbehandlung ansprachen. Daher ist Übererregbarkeit ein früher Endophänotyp einer bipolaren Störung, und unser Modell von iPSCs bei dieser Krankheit könnte bei der Entwicklung neuer Therapien und Medikamente für die klinische Behandlung nützlich sein.

Denli, AM, Narvaiza, I., Kerman, BE, Pena, M., Benner, C., Marchetto, MC, Diedrich, JK, Aslanian, A., Ma, J., Moresco, JJ, Moore, L., Hunter, T., Saghatelian, A., Gage, FH Primatenspezifischer ORF0 trägt zur Retrotransposon-vermittelten Diversität bei. (2015) Zelle 163(3):583-93. DOI: 10.1016/j.cell.2015.09.025

+ Zusammenfassung erweitern

Mu, Y., Zhao, C., Toni, N., Yao, J., Gage, FH Unterschiedliche Rollen von NMDA-Rezeptoren in verschiedenen Stadien der Entwicklung von Körnerzellen im erwachsenen Gehirn. (2015) Elife. 4:e07871. DOI: 10.7554/eLife.07871

+ Zusammenfassung erweitern

Tashiro, A., Zhao, C., Suh, H., Gage, FH Herstellung und Verwendung retroviraler Vektoren zur Markierung, Bildgebung und genetischen Manipulation von Zellen. (2015) Cold Spring Harbor-Protokolle. 2015(10):883-8. DOI: 10.1101/pdb.top086363

+ Zusammenfassung erweitern

Tashiro, A., Zhao, C., Suh, H., Gage, FH Analyse der Wirbelsäulenmotilität neugeborener Granulatzellen in akuten Hirnschnitten. (2015) Cold Spring Harbor-Protokolle. 2015(10):934-6. DOI: 10.1101/pdb.prot086397

+ Zusammenfassung erweitern

Tashiro, A., Zhao, C., Suh, H., Gage, FH Abbildung neugeborener Granulatzellen in festen Abschnitten. (2015) Cold Spring Harbor-Protokolle. 2015(10):932-3. DOI: 10.1101/pdb.prot086389

+ Zusammenfassung erweitern

Tashiro, A., Zhao, C., Suh, H., Gage, FH Reinigung und Injektion retroviraler Vektoren. (2015) Cold Spring Harbor-Protokolle. 2015(10):925-31. DOI: 10.1101/pdb.prot086371

+ Zusammenfassung erweitern

Prescott, SL, Srinivasan, R., Marchetto, MC, Grishina, I., Narvaiza, I., Selleri, L., Gage, FH, Swigut, T., Wysocka, J. Enhancer-Divergenz und cis-regulatorische Entwicklung in der Neuralleiste von Menschen und Schimpansen. (2015) Zelle 163(1):68-83. DOI: 10.1016/j.cell.2015.08.036

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., Song, H., Gage, FH Neurogenese im erwachsenen Hippocampus. (2015) Cold Spring Harbor-Perspektiven in der Biologie. 7(9):a018812. DOI: 10.1101/cshperspect.a018812

+ Zusammenfassung erweitern

Jovičić, A., Mertens, J., Boeynaems, S., Bogaert, E., Chai, N., Yamada, SB, Paul, JW, Sun, S., Herdy, JR, Bieri, G., Kramer, NJ , Gage, FH, Van Den Bosch, L., Robberecht, W., Gitler, AD Modifikatoren der C9orf72-Dipeptid-Wiederholungstoxizität bringen nukleozytoplasmatische Transportdefekte mit FTD/ALS in Verbindung. (2015) Nature Neurologie. 18(9):1226-9. DOI: 10.1038/nn.4085

+ Zusammenfassung erweitern

Firth, AL, Menon, T., Parker, GS, Qualls, SJ, Lewis, BM, Ke, E., Dargitz, CT, Wright, R., Khanna, A., Gage, FH, Verma, IM Funktionelle Genkorrektur für Mukoviszidose in Lungenepithelzellen, die aus iPSCs von Patienten generiert wurden. (2015) Zellenberichte 12(9):1385-90. DOI: 10.1016/j.celrep.2015.07.062

+ Zusammenfassung erweitern

Deng, W., Gage, FH Die Wirkung unreifer, im Erwachsenenalter geborener Granulatzellen des Zahnfleisches auf das hyponeophagische Verhalten hängt mit ihrer Rolle beim Lernen und Gedächtnis zusammen. (2015) Grenzen der Systemneurowissenschaft. 9:34. DOI: 10.3389/fnsys.2015.00034

+ Zusammenfassung erweitern

Han, J., Sarkar, A., Gage, FH MIR137: Große Auswirkungen durch kleine Veränderungen. (2015) Nature Neurologie. 18(7):931-3. DOI: 10.1038/nn.4045

Zhao, C., Jou, J., Wolff, LJ, Sun, H., Gage, FH Die Wirbelsäulenmorphogenese in neugeborenen Körnerzellen wird in der äußeren und mittleren Molekülschicht unterschiedlich reguliert. (2015) Journal für vergleichende Neurologie. 523(10):1588. DOI: 10.1002/cne.23800

Krzisch, M., Temprana, SG, Mongiat, LA, Armida, J., Schmutz, V., Virtanen, MA, Kocher-Braissant, J., Kraftsik, R., Vutskits, L., Conzelmann, KK, Bergami, M., Gage, FH, Schinder, AF, Toni, N. Bereits vorhandene Astrozyten bilden funktionelle perisynaptische Prozesse auf Neuronen, die im erwachsenen Hippocampus erzeugt werden. (2015) Struktur und Funktion des Gehirns. 220(4):2027-42. DOI: 10.1007/s00429-014-0768-y

+ Zusammenfassung erweitern

Der erwachsene Gyrus dentatus produziert neue Neuronen, die sich morphologisch und funktionell in das Hippocampus-Netzwerk integrieren. Im erwachsenen Gehirn sind die meisten erregenden Synapsen von astrozytären perisynaptischen Prozessen umgeben, die die Struktur und Funktion der Synapsen regulieren. Diese Prozesse entstehen jedoch während der embryonalen oder frühen postnatalen Entwicklung und es ist nicht bekannt, ob Astrozyten auch Synapsen von im Erwachsenenalter geborenen Neuronen umhüllen können und, wenn ja, ob sie eine Rolle bei deren synaptischer Übertragung spielen. Hier verwendeten wir eine Kombination aus Serienschnitt-Immunelektronenmikroskopie, konfokaler Mikroskopie und Elektrophysiologie, um die Bildung perisynaptischer Prozesse an im Erwachsenenalter geborenen Neuronen zu untersuchen. Wir fanden heraus, dass die afferenten und efferenten Synapsen neugeborener Neuronen von astrozytischen Prozessen umgeben sind, unabhängig vom Alter der Neuronen oder der Größe ihrer Synapsen. Die Quantifizierung der Gliogenese und die Verteilung astrozytischer Prozesse auf Synapsen, die von im Erwachsenenalter geborenen Neuronen gebildet werden, legen nahe, dass die meisten dieser Prozesse aus bereits vorhandenen Astrozyten rekrutiert werden. Darüber hinaus führte die Hemmung der Glutamat-Wiederaufnahme in Astrozyten zu einer signifikanten Reduzierung der postsynaptischen Ströme und einer erhöhten Pulspaarungserleichterung in erwachsenen Neuronen, was darauf hindeutet, dass perisynaptische Prozesse die synaptische Übertragung auf diesen Zellen modulieren. Schließlich wurde festgestellt, dass einige Prozesse zwischen neu gebildeten dendritischen Dornen und potenziellen präsynaptischen Partnern interkalieren, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise auch eine strukturelle Rolle bei der Konnektivität neuer Dornen spielen. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass bereits vorhandene Astrozyten ihre Prozesse umgestalten, um Synapsen erwachsener Neuronen zu umschließen und an der funktionellen und strukturellen Integration dieser Zellen in das Hippocampus-Netzwerk beteiligt zu sein.

Kerman, BE, Kim, HJ, Padmanabhan, K., Mei, A., Georges, S., Joens, MS, Fitzpatrick, JA, Jappelli, R., Chandross, KJ, August, P., Gage, FH In-vitro-Myelinbildung mithilfe embryonaler Stammzellen. (2015) Entwicklung. 142(12):2213-25. DOI: 10.1242/dev.116517

+ Zusammenfassung erweitern

Bardy, C., van den Hurk, M., Eames, T., Marchand, C., Hernandez, RV, Kellogg, M., Gorris, M., Galet, B., Palomares, V., Brown, J. , Bang, AG, Mertens, J., Böhnke, L., Boyer, L., Simon, S., Gage, FH Neuronales Medium, das grundlegende synaptische Funktionen und Aktivität menschlicher Neuronen in vitro unterstützt. (2015) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 112(20):E2725-34. DOI: 10.1073/pnas.1504393112

+ Zusammenfassung erweitern

Pei, L., Mu, Y., Leblanc, M., Alaynick, W., Barish, GD, Pankratz, M., Tseng, TW, Kaufman, S., Liddle, C., Yu, RT, Downes, M ., Pfaff, SL, Auwerx, J., Gage, FH, Evans, RM Abhängigkeit der Hippocampusfunktion vom ERRγ-regulierten mitochondrialen Stoffwechsel. (2015) Zellstoffwechsel 21(4):628-36. DOI: 10.1016/j.cmet.2015.03.004

+ Zusammenfassung erweitern

Adamowicz, DH, Mertens, J., Gage, FH Alzheimer-Krankheit: Unterschiedliche Stadien des neurogenen Rückgangs? (2015) Biologische Psychiatrie. 77(8):680-2. DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.02.021

Amador-Arjona, A., Cimadamore, F., Huang, CT, Wright, R., Lewis, S., Gage, FH, Terskikh, AV SOX2 bereitet die epigenetische Landschaft in neuronalen Vorläufern vor und ermöglicht die ordnungsgemäße Genaktivierung während der Hippocampus-Neurogenese. (2015) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 112(15):E1936-45. DOI: 10.1073/pnas.1421480112

+ Zusammenfassung erweitern

Schafer, ST, Han, J., Pena, M., von Bohlen Und Halbach, O., Peters, J., Gage, FH Das Wnt-Adapterprotein ATP6AP2 reguliert mehrere Stadien der Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen. (2015) Journal of Neuroscience. 35(12):4983-98. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4130-14.2015

+ Zusammenfassung erweitern

Im Hippocampus von Säugetieren regulieren kanonische Wnt-Signale, die von der Mikroumgebung bereitgestellt werden, die Differenzierung erwachsener neuronaler Stammzellen (NSCs) in Richtung der neuronalen Linie. Wnts sind Teil eines komplexen und vielfältigen Satzes von Signalwegen und die Rolle der Wnt/Planar Cell Polarity (PCP)-Signalübertragung bei der Neurogenese adulter Tiere ist weiterhin unbekannt. Mithilfe von In-vitro-Assays zur Differenzierung erwachsener NSCs konnten wir einen Übergang der Wnt-Signalreaktion von Wnt/β-Catenin zu Wnt/PCP-Signalisierung identifizieren. Bei Mäusen zeigten retrovirale Knockdown-Strategien gegen ATP6AP2, ein kürzlich entdecktes Kernprotein, das an beiden Signalwegen beteiligt ist, dass seine doppelte Rolle für das Schicksal und die Morphogenese von Körnerzellen entscheidend ist. Wir konnten seine doppelte Rolle bei der neurogenen Wnt-Signalübertragung in vitro sowohl für die kanonische Wnt-Signalübertragung in proliferierenden erwachsenen NSCs als auch für die nicht-kanonische Wnt-Signalübertragung in differenzierenden Neuroblasten bestätigen. Obwohl LRP6 für die Bestimmung des Schicksals von Körnerzellen von entscheidender Bedeutung zu sein schien, zeigte der in vivo Abbau der PCP-Kernproteine FZD3 und CELSR1-3 schwerwiegende Reifungsdefekte, ohne die Identität neugeborener Körnerzellen zu verändern. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass CELSR1-3 bestimmte Aspekte der PCP-vermittelten Körnerzellmorphogenese steuert, wobei CELSR1 die Richtung der Dendriten-Initiationsstellen reguliert und CELSR2/3 die radiale Migration und die dendritische Musterung steuert. Die hier präsentierten Daten charakterisieren die besondere Rolle der Wnt/β-Catenin-Signalübertragung bei der Bestimmung des Schicksals von Granulatzellen und der Wnt/PCP-Signalübertragung bei der Steuerung der morphologischen Reifung differenzierender Neuroblasten.

Clemenson, GD, Lee, SW, Deng, W., Barrera, VR, Iwamoto, KS, Fanselow, MS, Gage, FH Durch die Anreicherung wird das kontextbezogene Diskriminierungsdefizit behoben, das mit einem unmittelbaren Schock einhergeht. (2015) Hippocampus. 25(3):385-92. DOI: 10.1002/hipo.22380

+ Zusammenfassung erweitern

Erwachsene Tiere ändern ihr Verhalten im Laufe ihres Lebens weiter, ein Prozess, der stark von früheren Erfahrungen beeinflusst wird. Um das Verhalten zu formen, sind spezifische Mechanismen der neuronalen Plastizität zum Lernen, Erinnern und Abrufen von Informationen erforderlich. Eines der überzeugendsten Beispiele für die Plastizität des Gehirns bei Erwachsenen findet sich im Gyrus dentatus (DG) des Hippocampus durch den Prozess der Neurogenese bei Erwachsenen. Die Neurogenese bei Erwachsenen wird durch externe Faktoren wie freiwilliges Radlaufen (RUN) und Umweltanreicherung (Environmental Enrichment, EE) stark hochreguliert; Die funktionellen Unterschiede zwischen diesen beiden Faktoren bleiben jedoch unklar. Obwohl beide Manipulationen zu einer erhöhten Neurogenese führen, steigert RUN die Proliferation neugeborener Zellen dramatisch und EE fördert deren Überleben. Wir nehmen an, dass die Methode, mit der diese neugeborenen Neuronen induziert werden, ihre funktionelle Rolle beeinflusst. Darüber hinaus untersuchen wir, wie EE-induzierte Neuronen aufgrund ihrer früheren Anreicherungserfahrung darauf vorbereitet werden können, Merkmale neuartiger Umgebungen zu kodieren und zu erkennen. Hier haben wir Mäusen ein anspruchsvolles kontextuelles Angstkonditionierungsverfahren (FC) gegeben, um die Verhaltensunterschiede zwischen RUN-induzierter Neurogenese und EE-induzierter Neurogenese herauszufinden. Trotz des starken Anstiegs der Neurogenese, der bei den RUN-Mäusen beobachtet wurde, stellten wir fest, dass nur EE-Mäuse in der Lage waren, bei dieser Aufgabe zwischen ähnlichen Kontexten zu unterscheiden, was darauf hindeutet, dass EE-Mäuse bei der Verarbeitung von Kontextinformationen möglicherweise eine andere kognitive Strategie verwenden. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass diese Verbesserung von der EE-induzierten Neurogenese abhängt, was auf einen grundlegenden funktionellen Unterschied zwischen der RUN-induzierten Neurogenese und der EE-induzierten Neurogenese schließen lässt.

Brennand, K., Savas, JN, Kim, Y., Tran, N., Simone, A., Hashimoto-Torii, K., Beaumont, KG, Kim, HJ, Topol, A., Ladran, I., Abdelrahim , M., Matikainen-Ankney, B., Chao, SH, Mrksich, M., Rakic, P., Fang, G., Zhang, B., Yates, JR, Gage, FH Phänotypische Unterschiede bei hiPSC-NPCs von Patienten mit Schizophrenie. (2015) Molecular Psychiatry. 20(3):361-8. DOI: 10.1038/mp.2014.22

+ Zusammenfassung erweitern

Pankevich, DE, Altevogt, BM, Dunlop, J., Gage, FH, Hyman, SE Verbesserung und Beschleunigung der Arzneimittelentwicklung für Erkrankungen des Nervensystems. (2014) Neuron. 84(3):546-53. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.10.007

+ Zusammenfassung erweitern

Kim, SH, Steele, JW, Lee, SW, Clemenson, GD, Carter, TA, Treuner, K., Gadient, R., Wedel, P., Glabe, C., Barlow, C., Ehrlich, ME, Gage, FH, Gandy, S. Der proneurogene mGluR-Antagonist der Gruppe II verbessert das Lernen und reduziert Angstzustände bei Alzheimer-Aβ-Oligomer-Mäusen. (2014) Molecular Psychiatry. 19(11):1235-42. DOI: 10.1038/mp.2014.87

+ Zusammenfassung erweitern

Hook, V., Brennand, KJ, Kim, Y., Toneff, T., Funkelstein, L., Lee, KC, Ziegler, M., Gage, FH Menschliche iPSC-Neuronen zeigen eine aktivitätsabhängige Neurotransmittersekretion: abweichende Katecholaminspiegel in Schizophrenie-Neuronen. (2014) Stammzellberichte. 3(4):531-8. DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.08.001

+ Zusammenfassung erweitern

Aimone, JB, Li, Y., Lee, SW, Clemenson, GD, Deng, W., Gage, FH Regulation und Funktion der adulten Neurogenese: von den Genen bis zur Kognition. (2014) Physiologische Bewertungen. 94(4):991-1026. DOI: 10.1152/physrev.00004.2014

+ Zusammenfassung erweitern

Jessberger, S., Gage, FH Neurogenese bei Erwachsenen: Überbrückung der Kluft zwischen Mäusen und Menschen. (2014) Trends in der Zellbiologie. 24(10):558-63. DOI: 10.1016/j.tcb.2014.07.003

+ Zusammenfassung erweitern

Winner, B., Marchetto, MC, Winkler, J., Gage, FH Vom Menschen induzierte pluripotente Stammzellen ebnen den Weg für ein besseres Verständnis von Motoneuronerkrankungen. (2014) Humane Molekulargenetik. 23(R1):R27-34. DOI: 10.1093/hmg/ddu205

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, F., Nair, P. Fragen und Antworten mit Fred Gage. (2014) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 111(36):12958-9. DOI: 10.1073/pnas.1412625111

Erwin, JA, Marchetto, MC, Gage, FH Mobile DNA-Elemente bei der Erzeugung von Diversität und Komplexität im Gehirn. (2014) Nature Reviews Neurologie. 15(8):497-506. DOI: 10.1038/nrn3730

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, F., Parente, N. Über springende Gene und andere Dinge: Interview mit Fred Gage, Adler-Professor am Salk Institute. (2014) EMBO-Berichte. 15(8):822-6. DOI: 10.15252/embr.201439088

Zhao, C., Jou, J., Wolff, LJ, Sun, H., Gage, FH Die Wirbelsäulenmorphogenese in neugeborenen Körnerzellen wird in der äußeren und mittleren Molekülschicht unterschiedlich reguliert. (2014) Journal für vergleichende Neurologie. 522(12):2756-66. DOI: 10.1002/cne.23581

+ Zusammenfassung erweitern

Bekinschtein, P., Kent, BA, Oomen, CA, Clemenson, GD, Gage, FH, Saksida, LM, Bussey, TJ Der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor interagiert während der Konsolidierung überlappender Erinnerungen mit von Erwachsenen geborenen unreifen Zellen im Gyrus dentatus. (2014) Hippocampus. 24(8):905-11. DOI: 10.1002/hipo.22304

+ Zusammenfassung erweitern

Stein, JL, de la Torre-Ubieta, L., Tian, Y., Parikshak, NN, Hernández, IA, Marchetto, MC, Baker, DK, Lu, D., Hinman, CR, Lowe, JK, Wexler, EM , Muotri, AR, Gage, FH, Kosik, KS, Geschwind, DH Ein quantitativer Rahmen zur Bewertung der Modellierung der kortikalen Entwicklung durch neuronale Stammzellen. (2014) Neuron. 83(1):69-86. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.05.035

+ Zusammenfassung erweitern

Yu, DX, Marchetto, MC, Gage, FH Wie man ein Körnerneuron des Gyrus dentatus im Hippocampus herstellt. (2014) Entwicklung. 141(12):2366-75. DOI: 10.1242/dev.096776

+ Zusammenfassung erweitern

Lacar, B., Parylak, SL, Vadodaria, KC, Sarkar, A., Gage, FH Erhöhung der Auflösung des Bildes der adulten Neurogenese. (2014) F1000 Prime-Berichte. 6:8. DOI: 10.12703/P6-8

+ Zusammenfassung erweitern

Hrvoj-Mihic, B., Marchetto, MC, Gage, FH, Semendeferi, K., Muotri, AR Neuartige Werkzeuge, klassische Techniken: Evolutionsstudien mit pluripotenten Stammzellen von Primaten. (2014) Biologische Psychiatrie. 75(12):929-35. DOI: 10.1016/j.biopsych.2013.08.007

+ Zusammenfassung erweitern

Hashimoto-Torii, K., Torii, M., Fujimoto, M., Nakai, A., El Fatimy, R., Mezger, V., Ju, MJ, Ishii, S., Chao, SH, Brennand, KJ, Gage, FH, Rakic, P. Rolle des Hitzeschockfaktors 1 bei der neuronalen Reaktion auf fetale Umweltrisiken und seine Relevanz für Hirnstörungen. (2014) Neuron. 82(3):560-72. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.03.002

+ Zusammenfassung erweitern

Rockenstein, E., Nuber, S., Overk, CR, Ubhi, K., Mante, M., Patrick, C., Adame, A., Trejo-Morales, M., Gerez, J., Picotti, P. , Jensen, PH, Campioni, S., Riek, R., Winkler, J., Gage, FH, Winner, B., Masliah, E. Die Akkumulation von Oligomer-anfälligem α-Synuclein verschlimmert die synaptische und neuronale Degeneration in vivo. (2014) Brain. 137 (Teil 5): 1496-513. DOI: 10.1093/brain/awu057

+ Zusammenfassung erweitern

Bei der Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen aggregiert α-Synuclein zu Oligomeren und Fibrillen; Die genaue Natur der toxischen α-Synuclein-Spezies bleibt jedoch unklar. Kürzlich wurden eine Reihe synthetischer α-Synuclein-Mutationen geschaffen (E57K und E35K), die Arten von α-Synuclein produzieren, die bevorzugt Oligomere bilden und die durch α-Synuclein vermittelte Toxizität erhöhen. Wir haben gezeigt, dass die akute lentivirale Expression von α-Synuclein E57K zur Degeneration dopaminerger Neuronen führt; Die Auswirkungen der chronischen Expression von Oligomer-anfälligem α-Synuclein in Synapsen im gesamten Gehirn wurden jedoch nicht untersucht. Eine solche Studie könnte Einblick in die möglichen Mechanismen geben, durch die die Ansammlung von α-Synuclein-Oligomeren in der Synapse zur Neurodegeneration führt. Zu diesem Zweck verglichen wir die Muster der Neurodegeneration und der synaptischen Schädigung zwischen einem neu generierten transgenen mThy-1-α-Synuclein-E57K-Mausmodell, das zur Bildung von Oligomeren neigt, und dem mThy-1-α-Synuclein-Wildtyp-Mausmodell (Zeile 61). , das verschiedene Formen von α-Synuclein anreichert. Drei Linien von α-Synuclein E57K (Linien 9, 16 und 54) wurden erzeugt und mit dem Wildtyp verglichen. Die α-Synuclein-E57K-Linien 9 und 16 zeigten eine höhere Expression von α-Synuclein, ähnlich der α-Synuclein-Wildtyp-Linie 61, und Linie 54 wies eine geringere Expression von α-Synuclein im Vergleich zu Linie 61 auf. Laut Immunblot-Analyse war die Expression höher -exprimierende α-Synuclein-E57K-transgene Mäuse zeigten reichlich oligomeres, aber nicht fibrilläres α-Synuclein, während Mäuse mit geringerer Expression monomeres α-Synuclein anhäuften. Monomere, Oligomere und Fibrillen waren in der α-Synuclein-Wildtyp-Linie 61 vorhanden. Immunhistochemische und ultrastrukturelle Analysen zeigten, dass sich α-Synuclein in den Synapsen, aber nicht in den neuronalen Zellkörpern anreicherte, was sich vom α-Synuclein-Wildtyp unterschied Linie 61, die α-Synuclein im Soma ansammelt. Im Vergleich zu nicht-transgenen und niedriger exprimierenden Mäusen zeigten die höher exprimierenden α-Synuclein-E57K-Mäuse synaptischen und dendritischen Verlust, verringerte Spiegel von Synapsin 1 und synaptischen Vesikeln sowie Verhaltensdefizite. Ähnliche Veränderungen, jedoch in geringerem Ausmaß, wurden bei den α-Synuclein-Wildtyp-Mäusen beobachtet. Darüber hinaus zeigten die zu Oligomeren neigenden α-Synuclein-Mäuse eine Neurodegeneration im Frontalcortex und im Hippocampus, während der α-Synuclein-Wildtyp nur einen neuronalen Verlust im Hippocampus aufwies. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass die Akkumulation von oligomerem α-Synuclein eine frühe synaptische Pathologie bei der Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen durch Störung synaptischer Vesikel vermitteln kann. Dieses Oligomer-anfällige Modell könnte für die Bewertung von Therapien zur Oligomerreduktion nützlich sein.

Havlicek, S., Kohl, Z., Mishra, HK, Prots, I., Eberhardt, E., Denguir, N., Wend, H., Plötz, S., Boyer, L., Marchetto, MC, Aigner, S., Sticht, H., Groemer, TW, Hehr, U., Lampert, A., Schlötzer-Schrehardt, U., Winkler, J., Gage, FH, Gewinner, B. Gendosisabhängige Rettung von HSP-Neuritdefekten in Neuronen von SPG4-Patienten. (2014) Humane Molekulargenetik. 23(10):2527-41. DOI: 10.1093/hmg/ddt644

+ Zusammenfassung erweitern

Die hereditären spastischen Paraplegien (HSPs) sind eine heterogene Gruppe von Motoneuronerkrankungen, die durch fortschreitende Spastik und Parese der unteren Extremitäten gekennzeichnet sind. Mutationen im Spastischen Gang 4 (SPG4), der für Spastin kodiert, sind die häufigste Ursache für HSP. Um zu verstehen, wie sich Mutationen in SPG4 auf menschliche Neuronen auswirken, haben wir humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSCs) aus Fibroblasten von zwei Patienten, die eine c.1684C>T-Nonsense-Mutation trugen, und von zwei Kontrollpersonen erzeugt. Diese SPG4- und Kontroll-hiPSCs konnten sich mit vergleichbarer Effizienz in Neuronen und Glia differenzieren. Alle bekannten Spastin-Isoformen waren in neuronalen SPG4-Zellen reduziert. Die Komplexität der SPG4-Neuriten nahm ab, was mit einem Ungleichgewicht des axonalen Transports mit weniger retrograder Bewegung einherging. Auf ultrastruktureller Ebene waren in SPG4-Neuronen deutliche Neuritenschwellungen mit zerstörten Mikrotubuli vorhanden. Während einige dieser Schwellungen acetyliertes und detyrosiniertes Tubulin enthalten, blieben diese Tubulinmodifikationen in den gesamten Zelllysaten von SPG4-Neuronen unverändert. Die Hochregulierung eines anderen Mikrotubuli-durchtrennenden Proteins, p60-Katanin, kann die Mikrotubuli-Dynamik in SPG4-Neuronen teilweise kompensieren. Durch die Überexpression der M1- oder M87-Spastin-Isoformen wurden die Neuritenlänge, die Verzweigung, die Anzahl der primären Neuriten wiederhergestellt und Schwellungen in SPG4-Neuritenzellen verringert. Wir kommen zu dem Schluss, dass die Komplexität und Aufrechterhaltung der Neuriten in von HSP-Patienten stammenden Neuronen äußerst empfindlich auf die Dosierung des Spastin-Gens reagiert. Unsere Daten zeigen, dass die Erhöhung der einzelnen Spastin-Isoform-Spiegel ausreicht, um die Neuritenkomplexität wiederherzustellen und Neuritenschwellungen in Patientenzellen zu reduzieren. Darüber hinaus bietet unser Humanmodell eine ideale Plattform für pharmakologische Screenings mit dem Ziel, den physiologischen Spastinspiegel bei SPG4-Patienten wiederherzustellen.

Firth, AL, Dargitz, CT, Qualls, SJ, Menon, T., Wright, R., Singer, O., Gage, FH, Khanna, A., Verma, IM Erzeugung multizilierter Zellen in funktionellen Atemwegsepithelien aus vom Menschen induzierten pluripotenten Stammzellen. (2014) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 111(17):E1723-30. DOI: 10.1073/pnas.1403470111

+ Zusammenfassung erweitern

Pao, GM, Zhu, Q., Perez-Garcia, CG, Chou, SJ, Suh, H., Gage, FH, O'Leary, DD, Verma, IM Rolle von BRCA1 bei der Gehirnentwicklung. (2014) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 111(13):E1240-8. DOI: 10.1073/pnas.1400783111

+ Zusammenfassung erweitern

Crotti, A., Benner, C., Kerman, BE, Gosselin, D., Lagier-Tourenne, C., Zuccato, C., Cattaneo, E., Gage, FH, Cleveland, DW, Glass, CK Das mutierte Huntingtin fördert die autonome Mikroglia-Aktivierung über myeloische linienbestimmende Faktoren. (2014) Nature Neurologie. 17(4):513-21. DOI: 10.1038/nn.3668

+ Zusammenfassung erweitern

Yu, DX, Di Giorgio, FP, Yao, J., Marchetto, MC, Brennand, K., Wright, R., Mei, A., McHenry, L., Lisuk, D., Grasmick, JM, Silberman, P ., Silberman, G., Jappelli, R., Gage, FH Modellierung der Hippocampus-Neurogenese mithilfe menschlicher pluripotenter Stammzellen. (2014) Stammzellberichte. 2(3):295-310. DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.01.009

+ Zusammenfassung erweitern

Wright, R., Réthelyi, JM, Gage, FH Verbesserung induzierter pluripotenter Stammzellmodelle der Schizophrenie. (2014) JAMA Psychiatrie. 71(3):334-5. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.4239

Vadodaria, KC, Gage, FH SnapShot: Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen. (2014) Zelle 156(5):1114-1114.e1. DOI: 10.1016/j.cell.2014.02.029

Rangel, LM, Alexander, AS, Aimone, JB, Wiles, J., Gage, FH, Chiba, AA, Quinn, LK Zeitlich selektive kontextuelle Kodierung im Gyrus dentatus des Hippocampus. (2014) Nature Communications. 5:3181. DOI: 10.1038/ncomms4181

+ Zusammenfassung erweitern

Parylak, SL, Deng, W., Gage, FH Muttermilch programmiert die Wahrnehmung des Nachwuchses. (2014) Nature Neurologie. 17(1):8-9. DOI: 10.1038/nn.3611

Marchetto, MC, Gage, FH Ihr Gehirn unter der Lupe: Das Versprechen von Stammzellen. (2014) Großhirn. 2014:1 Uhr

+ Zusammenfassung erweitern

Grindberg, RV, Yee-Greenbaum, JL, McConnell, MJ, Novotny, M., O'Shaughnessy, AL, Lambert, GM, Araúzo-Bravo, MJ, Lee, J., Fishman, M., Robbins, GE, Lin , X., Venepally, P., Badger, JH, Galbraith, DW, Gage, FH, Lasken, RS RNA-Sequenzierung aus einzelnen Kernen. (2013) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 110(49):19802-7. DOI: 10.1073/pnas.1319700110

+ Zusammenfassung erweitern

Kürzlich wurde festgestellt, dass die Synthese doppelsträngiger cDNA zur Verwendung bei der DNA-Sequenzierung aus einer einzelnen Zelle erfolgen kann. Die globale Genexpression kann anhand der Anzahl der Lesevorgänge quantifiziert werden, die jedem Gen zugeordnet sind, sowie Mutationen und mRNA-Spleißvarianten, die aus den Sequenzlesevorgängen bestimmt werden. Hier zeigen wir, dass diese Methode der transkriptomischen Analyse unter Verwendung der extrem geringen Mengen an mRNA in einem einzelnen Zellkern durchgeführt werden kann, der aus einer neuronalen Vorläuferzelllinie der Maus und aus seziertem Hippocampusgewebe isoliert wurde. Dieses Verfahren zeichnet sich durch eine hervorragende Abdeckung und technische Reproduzierbarkeit aus. Im Durchschnitt wurden mehr als 16,000 der 24,057 Protein-kodierenden Gene der Maus aus einzelnen Kernen nachgewiesen, und das Ausmaß der Variation der Genexpression war ähnlich, wenn es zwischen einzelnen Kernen und einzelnen Zellen gemessen wurde. Es gibt mehrere wesentliche Vorteile der Methode: Erstens haben Kerne im Vergleich zu ganzen Zellen den Vorteil, dass sie leicht aus komplexen Geweben und Organen, beispielsweise denen im ZNS, isoliert werden können. Zweitens kann die Methode in großem Umfang auf eukaryotische Arten angewendet werden, auch auf solche aus verschiedenen Königreichen. Die Methode liefert auch Einblicke in kernspezifische Regulierungsmechanismen. Schließlich ermöglicht die Methode die Analyse regulatorischer Ereignisse auf Einzelzellebene; Die Bündelung von 10 Kernen oder 10 Zellen verschleiert einen Teil der in den Transkriptmengen gemessenen Variabilität, was bedeutet, dass einzelne Kerne und Zellen äußerst nützlich sein werden, um den physiologischen Zustand und die Vernetzung der Genregulation auf eine Weise aufzudecken, die die Maskierung vermeidet, die der herkömmlichen Transkriptomik durch Massenanalyse innewohnt Zellen oder Gewebe.

Reilly, MT, Faulkner, GJ, Dubnau, J., Ponomarev, I., Gage, FH Die Rolle transponierbarer Elemente für Gesundheit und Erkrankungen des Zentralnervensystems. (2013) Journal of Neuroscience. 33(45):17577-86. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3369-13.2013

+ Zusammenfassung erweitern

McConnell, MJ, Lindberg, MR, Brennand, KJ, Piper, JC, Voet, T., Cowing-Zitron, C., Shumilina, S., Lasken, RS, Vermeesch, JR, Hall, IM, Gage, FH Variation der Mosaikkopienzahl in menschlichen Neuronen. (2013) Science. 342(6158):632-7. DOI: 10.1126/science.1243472

+ Zusammenfassung erweitern

Marchetto, MCN, Narvaiza, I., Denli, AM, Benner, C., Lazzarini, TA, Nathanson, JL, Paquola, ACM, Desai, KN, Herai, RH, Weitzman, MD, Yeo, GW, Muotri, AR, Gage, FH Differenzielle L1-Regulation in pluripotenten Stammzellen von Menschen und Affen. (2013) Natur. 503(7477):525-529. DOI: 10.1038/nature12686

+ Zusammenfassung erweitern

Die Identifizierung zellulärer und molekularer Unterschiede zwischen menschlichen und nichtmenschlichen Primaten (NHPs) ist für das grundlegende Verständnis der Evolution und Vielfalt unserer eigenen Spezies von entscheidender Bedeutung. Bisher waren konservierte Gewebe die Hauptquelle für die meisten Vergleichsstudien zwischen Menschen, Schimpansen (Pan troglodytes) und Bonobos (Pan paniscus). Diese Gewebeproben stellen jedoch nicht die charakteristischen Merkmale des Verhaltens lebender Zellen dar und sind nicht für genetische Manipulationen geeignet. Wir schlagen vor, dass induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) eine einzigartige biologische Ressource zur Bestimmung relevanter phänotypischer Unterschiede zwischen Menschen und NHPs sein könnten und dass diese Unterschiede potenziellen Anpassungs- und Artbildungswert haben könnten. Hier beschreiben wir die Erzeugung und anfängliche Charakterisierung von iPS-Zellen von Schimpansen und Bonobos als neue Werkzeuge zur Erforschung von Faktoren, die möglicherweise zur Evolution der Menschenaffen beigetragen haben. Eine vergleichende Genexpressionsanalyse von menschlichen und NHP-iPS-Zellen ergab Unterschiede in der Regulation von Long-Interpersed-Element-1-Transposons (L1, auch bekannt als LINE-1). L1-Elemente sind eine Kraft der Veränderung in der Säugetierevolution und Retrotransposonen, die während der Primatenevolution aktiv geblieben sind. Verringerte Spiegel der L1-restriktiven Faktoren APOBEC3B (auch bekannt als A3B) und PIWIL2 (Lit. 7) in NHP-iPS-Zellen korrelierten mit erhöhter L1-Mobilität und endogenen L1-Messenger-RNA-Spiegeln. Darüber hinaus stützten Ergebnisse der Manipulation der A3B- und PIWIL2-Spiegel in iPS-Zellen einen kausalen umgekehrten Zusammenhang zwischen den Spiegeln dieser Proteine und der L1-Retrotransposition. Schließlich fanden wir im Genom von Schimpansen im Vergleich zu Menschen eine erhöhte Kopienzahl artspezifischer L1-Elemente, was die Annahme stützt, dass eine erhöhte L1-Mobilität in NHPs nicht auf iPS-Zellen in Kultur beschränkt ist und möglicherweise auch in der Keimbahn oder im Embryonalstadium aufgetreten ist Zellen entwickeln sich während der Primatenentwicklung vor der Keimbahnspezifikation. Wir schlagen vor, dass Unterschiede in der L1-Mobilität die Genomen von Menschen und NHPs unterschiedlich geprägt haben könnten und eine anhaltende adaptive Bedeutung haben könnten.

Bekinschtein, P., Kent, BA, Oomen, CA, Clemenson, GD, Gage, FH, Saksida, LM, Bussey, TJ BDNF im Gyrus dentatus ist für die Konsolidierung „mustergetrennter“ Erinnerungen erforderlich. (2013) Zellenberichte 5(3):759-68. DOI: 10.1016/j.celrep.2013.09.027

+ Zusammenfassung erweitern

Miller, JA, Nathanson, J., Franjic, D., Shim, S., Dalley, RA, Shapouri, S., Smith, KA, Sunkin, SM, Bernard, A., Bennett, JL, Lee, CK, Hawrylycz , MJ, Jones, AR, Amaral, DG, Šestan, N., Gage, FH, Lein, ES Konservierte molekulare Signaturen der Neurogenese in der subgranulären Zone des Hippocampus von Nagetieren und Primaten. (2013) Entwicklung. 140(22):4633-44. DOI: 10.1242/dev.097212

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Tempel, S. Neuronale Stammzellen: Erzeugung und Regeneration des Gehirns. (2013) Neuron. 80(3):588-601. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.10.037

+ Zusammenfassung erweitern

Deshmukh, VA, Tardif, V., Lyssiotis, CA, Green, CC, Kerman, B., Kim, HJ, Padmanabhan, K., Swoboda, JG, Ahmad, I., Kondo, T., Gage, FH, Theofilopoulos, AN, Lawson, BR, Schultz, PG, Lairson, LL Ein regenerativer Ansatz zur Behandlung von Multipler Sklerose. (2013) Natur. 502(7471):327-332. DOI: 10.1038/nature12647

+ Zusammenfassung erweitern

Herzog, CD, Brown, L., Kruegel, BR, Wilson, A., Tansey, MG, Gage, FH, Johnson, EM, Bartus, RT Verbesserte neurotrophe Verteilung, Zellsignalisierung und Neuroprotektion nach substantia nigraler gegenüber striataler Verabreichung von AAV2-NRTN (CERE-120). (2013) Neurobiol. Dis. 58:38-48. DOI: 10.1016/j.nbd.2013.04.011

+ Zusammenfassung erweitern

In diesem Artikel wird der derzeit akzeptierte Standpunkt neu bewertet, dass die gezielte Behandlung der terminalen Felder (z. B. Striatum) degenerierender nigrostriataler Dopaminneuronen mit neurotrophen Faktoren bei der Parkinson-Krankheit (PD) ausreicht, um eine optimale neurotrophe Reaktion zu erzielen. Jüngste Erkenntnisse, die darauf hindeuten, dass es sich bei PD um eine Axonopathie handelt, die durch axonale Transportdefizite gekennzeichnet ist, waren Anlass für diese Bemühungen. Wir haben getestet, ob eine signifikant stärkere neurotrophe Reaktion in SN-Neuronen induziert werden könnte, wenn der neurotrophe Faktor Neurturin (NRTN) im Vergleich zum konventionelleren, nur auf das Striatum beschränkten Ziel auch auf die Substantia nigra (SN) abzielt. Während wir die Bedeutung der Aufrechterhaltung der Integrität der nigrostriatalen Fasern und Terminals erkannten (insbesondere für die Erzielung einer optimalen Funktion), konzentrierten wir unsere Aufmerksamkeit erneut auf das Schicksal der SN-Neuronen. Unter Bedingungen axonaler Degeneration und neuronaler Transportdefizite ist diese Komponente des nigrostriatalen Systems am anfälligsten für die fehlende neurotrophe Exposition nach einer rein striatalen Entbindung. Angesichts der Lage der Reparaturgene, die durch neurotrophe Faktoren induziert werden, ist die Erzielung einer ausreichenden neurotrophen Exposition gegenüber den SN-Neuronen für eine optimale neurotrophe Reaktion von wesentlicher Bedeutung, während das Überleben dieser Neuronen für das Überleben der Fasern selbst von entscheidender Bedeutung ist. Zwei separate Studien wurden unter Verwendung des 6-OHDA-Modells der nigrostriatalen Degeneration in Verbindung mit der Verabreichung des viralen Vektors AAV2-NRTN (CERE-120) durchgeführt, um NRTN kontinuierlich entweder im Striatum oder Nigra allein oder bei kombinierter striataler/nigraler Exposition, einschließlich Erkrankungen, zu exprimieren einer anhaltenden Axonopathie. Diese Studien liefern zusätzliche Erkenntnisse für die Neuinterpretation früherer neurotropher/6-OHDA-Studien an Tieren, die unter Bedingungen durchgeführt wurden, bei denen Axontransportmängel im Allgemeinen nicht berücksichtigt wurden, was darauf hindeutet, dass die gezielte Behandlung des Striatums sowohl notwendig als auch ausreichend war. Die aktuellen Daten zeigen, dass die direkte Abgabe von NRTN an das SN 1) zu einer erweiterten NRTN-Verteilung im Endfeld und in den Zellkörpern der gezielten nigrostriatalen Neuronen führt, 2) zu einer verstärkten Signalübertragung des intrazellulären neurotrophen Faktors in den nigrostriatalen Neuronen und 3) zu einer größeren Anzahl überlebender Dopamin führt Neuronen gegen 6-OHDA-induzierte Toxizität, insbesondere unter den Bedingungen einer aktiven Axonopathie. Somit liefern diese Daten empirische Belege dafür, dass die gezielte Behandlung des SN mit neurotrophen Faktoren (zusätzlich zum Striatum) dazu beitragen kann, die neurotrophe Reaktion in Mittelhirnneuronen zu verstärken, insbesondere unter Bedingungen aktiver Neurodegeneration, die bei Parkinson-Patienten auftritt.

Tang, X., Zhou, L., Wagner, AM, Marchetto, MC, Muotri, AR, Gage, FH, Chen, G. Astrogliazellen regulieren den Entwicklungszeitplan menschlicher Neuronen, die sich von induzierten pluripotenten Stammzellen unterscheiden. (2013) Stammzellenforschung. 11(2):743-57. DOI: 10.1016/j.scr.2013.05.002

+ Zusammenfassung erweitern

Neuronen, die aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) stammen, wurden zur Modellierung verschiedener neurologischer Erkrankungen verwendet. Verschiedene Protokolle wurden verwendet, um hiPSCs in Neuronen zu differenzieren, aber ihr funktioneller Reifungsprozess war in den verschiedenen Studien sehr unterschiedlich. Hier zeigen wir, dass Laminin, ein häufig verwendetes Substrat für iPSC-Kulturen, ineffizient war, um die voll funktionsfähige Reifung von hiPSC-abgeleiteten Neuronen zu fördern. Im Gegensatz dazu beschleunigte das Astroglia-Substrat die neurologischen Entwicklungsprozesse von hiPSC-abgeleiteten Neuronen erheblich. Wir haben den neuronalen Differenzierungs- und Reifungsprozess bis zu zwei Monate lang nach der Ausplattierung von hiPSC-abgeleiteten Neuroprogenitorzellen (hNPCs) auf Laminin oder Astrozyten überwacht. Wir fanden heraus, dass eine Woche nach dem Ausplattieren von hNPCs 21-mal mehr neu differenzierte Neuronen auf Astrozyten vorhanden waren als auf Laminin. Zwei Wochen nach dem Ausplattieren von hNPCs gab es in Neuronen, die auf Astrozyten kultiviert wurden, zwölfmal mehr dendritische Äste als auf Laminin. Sechs Wochen nach dem Ausplattieren von hNPCs waren die Na(+)- und K(+)-Ströme sowie die Glutamat- und GABA-Rezeptorströme in Neuronen, die auf Astrozyten kultiviert wurden, dreimal größer als auf Laminin. Und zwei Monate nach dem Ausplattieren von hNPCs waren die spontanen synaptischen Ereignisse in Neuronen, die auf Astrozyten kultiviert wurden, achtmal häufiger als auf Laminin. Diese Ergebnisse unterstreichen die entscheidende Rolle von Astrozyten bei der Förderung der neuronalen Differenzierung und der funktionellen Reifung menschlicher Neuronen, die aus hiPSCs stammen. Darüber hinaus stellen unsere Daten eine umfassende Zeitleiste der Entwicklung von hiPSC-abgeleiteten Neuronen in Kultur dar und liefern wichtige Benchmarks für zukünftige Studien zur Krankheitsmodellierung und zum Arzneimittelscreening.

Sung, TC, Chen, Z., Thuret, S., Vilar, M., Gage, FH, Riek, R., Lee, KF P45 bildet mit FADD einen Komplex und fördert das Überleben neuronaler Zellen nach einer Rückenmarksverletzung. (2013) Plus eins. 8(7):e69286. DOI: 10.1371/journal.pone.0069286

+ Zusammenfassung erweitern

Yu, DX, Marchetto, MC, Gage, FH Therapeutische Übersetzung von iPSCs zur Behandlung neurologischer Erkrankungen. (2013) Cell Stammzelle. 12(6):678-88. DOI: 10.1016/j.stem.2013.05.018

+ Zusammenfassung erweitern

Vilchez, D., Boyer, L., Lutz, M., Merkwirth, C., Morantte, I., Tse, C., Spencer, B., Page, L., Masliah, E., Berggren, WT, Gage, FH, Dillin, A. FOXO4 ist für die neuronale Differenzierung menschlicher embryonaler Stammzellen notwendig. (2013) Aging Cell. 12(3):518-22. DOI: 10.1111/acel.12067

+ Zusammenfassung erweitern

Egawa, N., Kitaoka, S., Tsukita, K., Naitoh, M., Takahashi, K., Yamamoto, T., Adachi, F., Kondo, T., Okita, K., Asaka, I., Aoi, T., Watanabe, A., Yamada, Y., Morizane, A., Takahashi, J., Ayaki, T., Ito, H., Yoshikawa, K., Yamawaki, S., Suzuki, S., Watanabe, D., Hioki, H., Kaneko, T., Makioka, K., Okamoto, K., Takuma, H., Tamaoka, A., Hasegawa, K., Nonaka, T., Hasegawa, M., Kawata, A., Yoshida, M., Nakahata, T., Takahashi, R., Marchetto, MC, Gage, FH, Yamanaka, S., Inoue, H. Antwort auf den Kommentar zum Thema „Arzneimittelscreening für ALS unter Verwendung patientenspezifischer induzierter pluripotenter Stammzellen“. (2013) Wissenschaftliche translationale Medizin. 5(188):188lr2. DOI: 10.1126/scitranslmed.3005697

+ Zusammenfassung erweitern

Li, Y., Stam, FJ, Aimone, JB, Goulding, M., Callaway, EM, Gage, FH Mit dem Perforationspfad assoziierte Zellen der Molekülschicht tragen zur Feed-Forward-Hemmung im adulten Gyrus dentatus bei. (2013) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 110(22):9106-11. DOI: 10.1073/pnas.1306912110

+ Zusammenfassung erweitern

Rangel, LM, Quinn, LK, Chiba, AA, Gage, FH, Aimone, JB Eine Hypothese zur zeitlichen Kodierung junger und reifer Körnerzellen. (2013) Grenzen in den Neurowissenschaften. 7:75. DOI: 10.3389/fnins.2013.00075

+ Zusammenfassung erweitern

Während die Hypothese aufgestellt wurde, dass die adulte Neurogenese (NG) eine Rolle bei der Kodierung zeitlicher Informationen auf langen Zeitskalen spielt, ist die zeitliche Beziehung unreifer Zellen zur hochrhythmischen Netzwerkaktivität des Hippocampus weitgehend unerforscht. Hier präsentieren wir eine Theorie darüber, wie die Aktivität unreifer, im Erwachsenenalter geborener Körnerzellen mit den Oszillationen des Hippocampus zusammenhängt. Unsere Hypothese ist, dass Theta-rhythmische (5-10 Hz) erregende und hemmende Inputs in den Hippocampus junge und reife Körnerzellen aufgrund von Unterschieden in der intrinsischen Physiologie und synaptischen Hemmung zwischen den beiden Zellpopulationen unterschiedlich beeinflussen könnten. Folglich kann die Aktivität unreifer Zellen in breiteren Bereichen der Theta-Phase auftreten als die Aktivität ihrer reifen Gegenstücke. Wir beschreiben, wie dieser unterschiedliche Einfluss auf junge und reife Körnerzellen die Aktivität unterschiedlich alter Neuronen in einem zeitlichen Kodierungsregime trennen könnte. Insbesondere könnte dieser Prozess erhebliche Auswirkungen darauf haben, wie die stromabwärts gelegene CA3-Region die von jungen und reifen Körnerzellen übermittelten Informationen interpretiert. Um mit der Untersuchung des phasischen Verhaltens von Körnerzellen zu beginnen, analysierten wir In-vivo-Aufzeichnungen des Gyrus dentatus (DG) der Ratte und stellten fest, dass das zeitliche Verhalten von Körnerzellen in Bezug auf den Theta-Rhythmus bei Ratten mit normalen und beeinträchtigten NG-Spiegeln unterschiedlich ist . Insbesondere bei Kontrolltieren zeigen Körnerzellen sowohl eine starke als auch eine schwache Kopplung an die Phase des Theta-Rhythmus. Im Gegensatz dazu ist die Verteilung der Phasenbeziehungen bei Ratten mit NG-beeinträchtigten Ratten so verschoben, dass sie deutlich stärker sind. Diese vorläufigen Daten stützen unsere Hypothese, dass unreife Neuronen die zeitliche Dynamik der Hippocampus-Kodierung deutlich beeinflussen könnten.

Wang, X., Zhao, Y., Zhang, X., Badie, H., Zhou, Y., Mu, Y., Loo, LS, Cai, L., Thompson, RC, Yang, B., Chen, Y., Johnson, PF, Wu, C., Bu, G., Mobley, WC, Zhang, D., Gage, FH, Ranscht, B., Zhang, YW, Lipton, SA, Hong, W., Xu, H. Der Verlust der Sortierung von Nexin 27 trägt zur erregenden synaptischen Dysfunktion bei, indem er das Glutamatrezeptor-Recycling beim Down-Syndrom moduliert. (2013) Nature Medicine. 19(4):473-80. DOI: 10.1038/nm.3117

+ Zusammenfassung erweitern

Deng, W., Mayford, M., Gage, FH Selektion unterschiedlicher Populationen gezahnter Körnerzellen als Reaktion auf Eingaben als Mechanismus zur Mustertrennung bei Mäusen. (2013) Elife. 2:e00312. DOI: 10.7554/eLife.00312

+ Zusammenfassung erweitern

Liang, Y., Franks, TM, Marchetto, MC, Gage, FH, Hetzer, MW Dynamische Assoziation von NUP98 mit dem menschlichen Genom. (2013) PLOS Genetik. 9(2):e1003308. DOI: 10.1371/journal.pgen.1003308

+ Zusammenfassung erweitern

Shimozaki, K., Clemenson, GD, Gage, FH Das gepaarte Homöobox-Protein 1 ist ein Regulator der Stammzellen in adulten neuralen Stamm-/Vorläuferzellen. (2013) Journal of Neuroscience. 33(9):4066-75. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4586-12.2013

+ Zusammenfassung erweitern

Kurian, L., Sancho-Martinez, I., Nivet, E., Aguirre, A., Moon, K., Pendaries, C., Volle-Challier, C., Bono, F., Herbert, JM, Pulecio, J., Xia, Y., Li, M., Montserrat, N., Ruiz, S., Dubova, I., Rodriguez, C., Denli, AM, Boscolo, FS, Thiagarajan, RD, Gage, FH, Loring, JF, Laurent, LC, Izpisua Belmonte, JC Umwandlung menschlicher Fibroblasten in Angioblasten-ähnliche Vorläuferzellen. (2013) Naturmethoden. 10(1):77-83. DOI: 10.1038/nmeth.2255

+ Zusammenfassung erweitern

Brennand, KJ, Simone, A., Tran, N., Gage, FH Modellierung psychiatrischer Störungen auf Zell- und Netzwerkebene. (2012) Molecular Psychiatry. 17(12):1239-53. DOI: 10.1038/mp.2012.20

+ Zusammenfassung erweitern

Fava, M., Targum, SD, Nierenberg, AA, Bleicher, LS, Carter, TA, Wedel, PC, Hen, R., Gage, FH, Barlow, C. Eine explorative Studie zur Kombination von Buspiron und Melatonin SR bei schweren depressiven Störungen (MDD): eine mögliche Rolle der Neurogenese bei der Arzneimittelentwicklung. (2012) J Psychiatr Res. 46(12):1553-63. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2012.08.013

+ Zusammenfassung erweitern

Winner, B., Regensburger, M., Schreglmann, S., Boyer, L., Prots, I., Rockenstein, E., Mante, M., Zhao, C., Winkler, J., Masliah, E., Gage, FH Rolle von α-Synuclein bei der adulten Neurogenese und neuronalen Reifung im Gyrus dentatus. (2012) Journal of Neuroscience. 32(47):16906-16. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2723-12.2012

+ Zusammenfassung erweitern

Bellin, M., Marchetto, MC, Gage, FH, Mummery, CL Induzierte pluripotente Stammzellen: der neue Patient? (2012) Nature Reviews Molekulare Zellbiologie. 13(11):713-26. DOI: 10.1038/nrm3448

+ Zusammenfassung erweitern

Vilchez, D., Boyer, L., Morantte, I., Lutz, M., Merkwirth, C., Joyce, D., Spencer, B., Page, L., Masliah, E., Berggren, WT, Gage, FH, Dillin, A. Eine erhöhte Proteasomaktivität in menschlichen embryonalen Stammzellen wird durch PSMD11 reguliert. (2012) Natur. 489(7415):304-8. DOI: 10.1038/nature11468

+ Zusammenfassung erweitern

Boyer, LF, Campbell, B., Larkin, S., Mu, Y., Gage, FH Dopaminerge Differenzierung menschlicher pluripotenter Zellen. (2012) Curr Protoc Stem Cell Biol. Kapitel 1:Einheit1H.6. DOI: 10.1002/9780470151808.sc01h06s22

+ Zusammenfassung erweitern

Egawa, N., Kitaoka, S., Tsukita, K., Naitoh, M., Takahashi, K., Yamamoto, T., Adachi, F., Kondo, T., Okita, K., Asaka, I., Aoi, T., Watanabe, A., Yamada, Y., Morizane, A., Takahashi, J., Ayaki, T., Ito, H., Yoshikawa, K., Yamawaki, S., Suzuki, S., Watanabe, D., Hioki, H., Kaneko, T., Makioka, K., Okamoto, K., Takuma, H., Tamaoka, A., Hasegawa, K., Nonaka, T., Hasegawa, M., Kawata, A., Yoshida, M., Nakahata, T., Takahashi, R., Marchetto, MC, Gage, FH, Yamanaka, S., Inoue, H. Arzneimittelscreening für ALS unter Verwendung patientenspezifischer induzierter pluripotenter Stammzellen. (2012) Wissenschaftliche translationale Medizin. 4(145):145ra104. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004052

+ Zusammenfassung erweitern

Giorgetti, A., Marchetto, MC, Li, M., Yu, D., Fazzina, R., Mu, Y., Adamo, A., Paramonov, I., Cardoso, JC, Monasterio, MB, Bardy, C ., Cassiani-Ingoni, R., Liu, GH, Gage, FH, Izpisua Belmonte, JC Aus Nabelschnurblut gewonnene neuronale Zellen durch ektopische Expression von Sox2 und c-Myc. (2012) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 109(31):12556-61. DOI: 10.1073/pnas.1209523109

+ Zusammenfassung erweitern

Marchetto, MC, Gage, FH Modellierung einer Gehirnkrankheit in einer Schüssel: wirklich? (2012) Cell Stammzelle. 10(6):642-5. DOI: 10.1016/j.stem.2012.05.008

+ Zusammenfassung erweitern

Zhao, C., Warner-Schmidt, J., Duman, RS, Gage, FH Ein Elektrokrampfanfall fördert die Wirbelsäulenreifung in neugeborenen Zahnkörnerzellen bei erwachsenen Ratten. (2012) Entwicklungsneurobiologie. 72(6):937-42. DOI: 10.1002/dneu.20986

+ Zusammenfassung erweitern

Yao, J., Mu, Y., Gage, FH Neuronale Stammzellen: Mechanismen und Modellierung. (2012) Protein & Zelle. 3(4):251-61. DOI: 10.1007/s13238-012-2033-6

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Transplantation in der Zukunft. (2012) Fortschritte in der Hirnforschung. 200:7-13. DOI: 10.1016/B978-0-444-59575-1.00001-6

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Muotri, AR Was jedes Gehirn einzigartig macht. (2012) Sci. Bin ich 306 (3): 26-31.

Li, Y., Aimone, JB, Xu, X., Callaway, EM, Gage, FH Die Entwicklung GABAerger Inputs steuert den Beitrag reifender Neuronen zum erwachsenen Hippocampus-Netzwerk. (2012) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 109(11):4290-5. DOI: 10.1073/pnas.1120754109

+ Zusammenfassung erweitern

Ge, WP, Miyawaki, A., Gage, FH, Jan, YN, Jan, LY Die lokale Bildung von Glia ist eine wichtige Astrozytenquelle im postnatalen Kortex. (2012) Natur. 484(7394):376-80. DOI: 10.1038/nature10959

+ Zusammenfassung erweitern

Bracko, O., Singer, T., Aigner, S., Knobloch, M., Winner, B., Ray, J., Clemenson, GD, Suh, H., Couillard-Despres, S., Aigner, L. , Gage, FH, Jessberger, S. Genexpressionsprofile neuronaler Stammzellen und ihrer neuronalen Nachkommen zeigen, dass IGF2 ein Regulator der adulten Hippocampus-Neurogenese ist. (2012) Journal of Neuroscience. 32(10):3376-87. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4248-11.2012

+ Zusammenfassung erweitern

Thuret, S., Thallmair, M., Horky, LL, Gage, FH Verbesserte funktionelle Erholung bei MRL/MpJ-Mäusen nach dorsaler Hemisektion des Rückenmarks. (2012) Plus eins. 7(2):e30904. DOI: 10.1371/journal.pone.0030904

+ Zusammenfassung erweitern

Shimozaki, K., Zhang, CL, Suh, H., Denli, AM, Evans, RM, Gage, FH SRY-Box-haltige Gen-2-Regulation der schwanzlosen Kernrezeptor-Transkription (Tlx) in adulten neuralen Stammzellen. (2012) Zeitschrift für biologische Chemie. 287(8):5969-78. DOI: 10.1074/jbc.M111.290403

+ Zusammenfassung erweitern

Lee, SW, Clemenson, GD, Gage, FH Neue Neuronen in einem gealterten Gehirn. (2012) Verhaltens-Hirnforschung. 227(2):497-507. DOI: 10.1016/j.bbr.2011.10.009

+ Zusammenfassung erweitern

Vivar, C., Potter, MC, Choi, J., Lee, JY, Stringer, TP, Callaway, EM, Gage, FH, Suh, H., van Praag, H. Monosynaptische Eingaben an neue Neuronen im Gyrus dentatus. (2012) Nature Communications. 3:1107. DOI: 10.1038/ncomms2101

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH ISSCR: Beginn des nächsten Kapitels. (2012) Cell Stammzelle. 10(1):29-31. DOI: 10.1016/j.stem.2011.12.009

Han, J., Denli, AM, Gage, FH Der innere Feind: Intronic miR-26b unterdrückt sein Wirtsgen ctdsp2, um die Neurogenese zu regulieren. (2012) Gene & Entwicklung. 26(1):6-10. DOI: 10.1101/gad.184416.111

+ Zusammenfassung erweitern

Brennand, KJ, Gage, FH Modellierung psychiatrischer Störungen durch Neuprogrammierung. (2012) Dis Model Mech. 5(1):26-32. DOI: 10.1242/dmm.008268

+ Zusammenfassung erweitern

Israel, MA, Yuan, SH, Bardy, C., Reyna, SM, Mu, Y., Herrera, C., Hefferan, MP, Van Gorp, S., Nazor, KL, Boscolo, FS, Carson, CT, Laurent , LC, Marsala, M., Gage, FH, Remes, AM, Koo, EH, Goldstein, LS Untersuchung der sporadischen und familiären Alzheimer-Krankheit mithilfe induzierter pluripotenter Stammzellen. (2012) Natur. 482(7384):216-20. DOI: 10.1038/nature10821

+ Zusammenfassung erweitern

Unser Verständnis der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit ist derzeit durch Schwierigkeiten bei der Gewinnung lebender Neuronen von Patienten und die Unfähigkeit, die sporadische Form der Krankheit zu modellieren, begrenzt. Es könnte möglich sein, diese Herausforderungen zu bewältigen, indem Primärzellen von Patienten in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) umprogrammiert werden. Hier haben wir primäre Fibroblasten von zwei Patienten mit familiärer Alzheimer-Krankheit umprogrammiert, die beide durch eine Duplikation des Amyloid-β-Vorläuferprotein-Gens (APP; als APP(Dp) bezeichnet) verursacht wurden, zwei mit sporadischer Alzheimer-Krankheit (als sAD1, sAD2 bezeichnet) und zwei ohne -demente Kontrollpersonen in iPSC-Linien. Neuronen aus differenzierten Kulturen wurden mit fluoreszenzaktivierter Zellsortierung gereinigt und charakterisiert. Gereinigte Kulturen enthielten mehr als 90 % Neuronen, die nach Microarray-Kriterien mit fetalen Gehirn-Messenger-RNA-Proben geclustert waren, und konnten funktionelle synaptische Kontakte bilden. Praktisch alle Zellen zeigten eine normale elektrophysiologische Aktivität. Im Vergleich zu den Kontrollen wiesen iPSC-abgeleitete, gereinigte Neuronen der beiden APP(Dp)-Patienten und des Patienten sAD2 signifikant höhere Werte der pathologischen Marker Amyloid-β(1-40), Phospho-Tau(Thr 231) und der aktiven Glykogensynthasekinase auf -3β (aGSK-3β). Neuronen von APP(Dp)- und sAD2-Patienten akkumulierten im Vergleich zu Kontrollen auch große RAB5-positive frühe Endosomen. Die Behandlung gereinigter Neuronen mit β-Sekretase-Inhibitoren, jedoch nicht mit γ-Sekretase-Inhibitoren, führte zu einer signifikanten Verringerung der Phospho-Tau-(Thr 231)- und aGSK-3β-Spiegel. Diese Ergebnisse deuten auf einen direkten Zusammenhang zwischen der proteolytischen Verarbeitung von APP, jedoch nicht von Amyloid-β, bei der GSK-3β-Aktivierung und der Tau-Phosphorylierung in menschlichen Neuronen hin. Darüber hinaus beobachteten wir, dass Neuronen mit dem Genom eines sAD-Patienten die Phänotypen aufwiesen, die in Proben familiärer Alzheimer-Krankheit beobachtet wurden. Allgemeiner gesagt zeigen wir, dass die iPSC-Technologie zur Beobachtung von Phänotypen verwendet werden kann, die für die Alzheimer-Krankheit relevant sind, auch wenn es Jahrzehnte dauern kann, bis sich bei Patienten eine offene Krankheit manifestiert.

Boyce, VS, Park, J., Gage, FH, Mendell, LM Unterschiedliche Wirkungen des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors und Neurotrophin-3 auf die Hinterbeinfunktion bei querschnittsgelähmten Ratten. (2012) EUR. J. Neurosci. 35(2):221-32. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07950.x

+ Zusammenfassung erweitern

Wir verglichen die Wirkung der viralen Verabreichung von Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) oder Neurotrophin 3 (NT-3) auf die Erholung des Bewegungsapparats bei erwachsenen Ratten mit vollständigen Verletzungen der Brustwirbelsäule (T10) durch eine Rückenmarksdurchtrennung, um die Wirkung von chronischem Neurotrophin zu bestimmen Ausdruck zur Plastizität der Wirbelsäule. Zum Zeitpunkt der Verletzung wurden BDNF, NT-3 oder grün fluoreszierendes Protein (GFP) (Kontrolle) über Adeno-assoziierte Virus-Konstrukte (AAV) an die Läsion abgegeben. AAV-BDNF war bei der Auslösung der Fortbewegung deutlich wirksamer als AAV-NT-3. Tatsächlich zeigten die mit AAV-BDNF behandelten Ratten einen plantaren, gewichtsgestützten Schritt der Hinterbeine auf einer stationären Plattform, d. h. ohne die Unterstützung eines beweglichen Laufbandes und ohne Schritttraining. Ratten, die AAV-NT-3 oder AAV-GFP erhielten, waren trotz Bereitstellung einer Gleichgewichtsunterstützung nicht in der Lage, bei dieser Aufgabe auf die Hinterbeine zu treten. Die Behandlung mit AAV-NT-3 förderte zwar die Wiederherstellung des laufbandunterstützten Tretens, dies erforderte jedoch eine kontinuierliche perineale Stimulation. Darüber hinaus waren mit AAV-BDNF behandelte Ratten gegenüber schädlicher Hitze empfindlich, während dies bei mit AAV-NT-3 und AAV-GFP behandelten Ratten nicht der Fall war. Bemerkenswert ist, dass mit AAV-BDNF behandelte Ratten auch eine Spastik der Hinterbeine entwickelten, was ihre potenzielle klinische Anwendbarkeit über die derzeitige Virusabgabemethode beeinträchtigte. Intrazelluläre Aufzeichnungen von Motoneuronen des Triceps surae ergaben, dass AAV-BDNF die Rheobase der Motoneuronen signifikant reduzierte, was darauf hindeutet, dass AAV-BDNF die Wiederherstellung von Schritten über dem Boden durch eine Verbesserung der neuronalen Erregbarkeit förderte. Eine erhöhte nukleare c-Fos-Expression in Interneuronen in der L2-Zwischenzone nach der AAV-BDNF-Behandlung deutete auf eine erhöhte Aktivierung von Interneuronen in der Nähe des zentralen Mustergenerators des Bewegungsapparats hin. Die Behandlung mit AAV-NT-3 verringerte die Erregbarkeit der Motoneuronen, wobei sich die c-Fos-Expression kaum veränderte. Diese Ergebnisse unterstützen das Potenzial der BDNF-Abgabe an der Läsionsstelle, die Bewegungskreisläufe neu zu organisieren.

Mu, Y., Gage, FH Neurogenese des Hippocampus bei Erwachsenen und ihre Rolle bei der Alzheimer-Krankheit. (2011) Mol Neurodegener. 6:85. DOI: 10.1186/1750-1326-6-85

+ Zusammenfassung erweitern

Coufal, NG, Garcia-Perez, JL, Peng, GE, Marchetto, MC, Muotri, AR, Mu, Y., Carson, CT, Macia, A., Moran, JV, Gage, FH Ataxia telangiectasia mutated (ATM) moduliert die Retrotransposition von lang eingestreutem Element-1 (L1) in menschlichen neuralen Stammzellen. (2011) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 108(51):20382-7. DOI: 10.1073/pnas.1100273108

+ Zusammenfassung erweitern

Brennand, KJ, Gage, FH Kurzer Rückblick: Das Versprechen von Studien zur Schizophrenie auf der Basis menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen. (2011) Stammzellen. 29(12):1915-22. DOI: 10.1002/Stamm.762

+ Zusammenfassung erweitern

Kuwabara, T., Kagalwala, MN, Onuma, Y., Ito, Y., Warashina, M., Terashima, K., Sanosaka, T., Nakashima, K., Gage, FH, Asashima, M. Insulinbiosynthese in neuronalen Vorläufern, die aus dem erwachsenen Hippocampus und dem Riechkolben stammen. (2011) EMBO Molekulare Medizin. 3(12):742-54. DOI: 10.1002/emmm.201100177

+ Zusammenfassung erweitern

Marchetto, MC, Brennand, KJ, Boyer, LF, Gage, FH Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) und neurologische Krankheitsmodellierung: Fortschritte und Versprechen. (2011) Humane Molekulargenetik. 20(R2):R109-15. DOI: 10.1093/hmg/ddr336

+ Zusammenfassung erweitern

Hester, ME, Murtha, MJ, Song, S., Rao, M., Miranda, CJ, Meyer, K., Tian, J., Boulting, G., Schaffer, DV, Zhu, MX, Pfaff, SL, Gage, FH, Kaspar, BK Schnelle und effiziente Erzeugung funktioneller Motoneuronen aus menschlichen pluripotenten Stammzellen mithilfe von Genen bereitgestellter Transkriptionsfaktorcodes. (2011) Mol.-Nr. Da. 19(10):1905-12. DOI: 10.1038/mt.2011.135

+ Zusammenfassung erweitern

Zhu, Q., Pao, GM, Huynh, AM, Suh, H., Tonnu, N., Nederlof, PM, Gage, FH, Verma, IM Die Unterdrückung des BRCA1-Tumors erfolgt durch Heterochromatin-vermittelte Stummschaltung. (2011) Natur. 477(7363):179-84. DOI: 10.1038/nature10371

+ Zusammenfassung erweitern

Shen, B., Xiang, Z., Miller, B., Louie, G., Wang, W., Noel, JP, Gage, FH, Wang, L. Genetische Kodierung unnatürlicher Aminosäuren in neuralen Stammzellen und optische Meldung spannungsempfindlicher Domänenänderungen in differenzierten Neuronen. (2011) Stammzellen. 29(8):1231-40. DOI: 10.1002/Stamm.679

+ Zusammenfassung erweitern

Woods, NB, Parker, AS, Moraghebi, R., Lutz, MK, Firth, AL, Brennand, KJ, Berggren, WT, Raya, A., Izpisúa Belmonte, JC, Gage, FH, Verma, IM Kurzbericht: Effiziente Erzeugung hämatopoetischer Vorläufer und Vorläufer aus humanen pluripotenten Stammzelllinien. (2011) Stammzellen. 29(7):1158-64. DOI: 10.1002/Stamm.657

+ Zusammenfassung erweitern

Durch die Nachahmung der embryonalen Entwicklung des hämatopoetischen Systems haben wir ein optimiertes In-vitro-Differenzierungsprotokoll für die Erzeugung von Vorläufern hämatopoetischer Abstammungslinien und primitiver hämatopoetischer Zellen aus menschlichen embryonalen Stammzellen (ESC) und induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) entwickelt. Faktoren wie Zytokine, extrazelluläre Matrixkomponenten und kleine Moleküle sowie die zeitliche Assoziation und Konzentration dieser Faktoren wurden an sieben verschiedenen menschlichen ESC- und iPSC-Linien getestet. Wir berichten über die Differenzierung von bis zu 84 % menschlichen CD45+-Zellen (durchschnittlich 41 % ± 16 %, aus sieben pluripotenten Linien) aus der Differenzierungskultur, einschließlich einer signifikanten Anzahl primitiver hämatopoetischer CD45+/CD34+- und CD45+/CD34+/CD38-Vorläufer. Darüber hinaus war die Anzahl der erzeugten hämatopoetischen Vorläuferzellen, gemessen durch Assays mit koloniebildenden Einheiten, vergleichbar mit den Zahlen, die aus frischen mononukleären Zellisolaten aus Nabelschnurblut auf einer Basis pro CD45+-Zelle erhalten wurden. Unser Ansatz demonstriert die hocheffiziente Erzeugung multipotenter hämatopoetischer Vorläufer mit einer der höchsten bisher gemeldeten Effizienzen (CD45+/CD34+) unter Verwendung eines einzigen standardisierten Differenzierungsprotokolls auf mehreren menschlichen ESC- und iPSC-Linien. Unsere Daten ergänzen den kumulierten Beweis für die Existenz eines in vitro abgeleiteten Vorläufers der hämatopoetischen Stammzelle (HSC) mit begrenzter Einpflanzungsfähigkeit in transplantierten Mäusen, aber mit multipotentem hämatopoetischem Potenzial. Da dieses Protokoll die Präblutvorläufer und hämatopoetischen Vorläufer effizient erweitert, eignet es sich ideal zum Testen neuer Faktoren für die Erzeugung und Expansion definitiver HSCs mit langfristiger Repopulationsfähigkeit.

Aimone, JB, Deng, W., Gage, FH Neue Erinnerungen auflösen: ein kritischer Blick auf den Gyrus dentatus, die Neurogenese bei Erwachsenen und die Mustertrennung. (2011) Neuron. 70(4):589-96. DOI: 10.1016/j.neuron.2011.05.010

+ Zusammenfassung erweitern

Brennand, KJ, Simone, A., Jou, J., Gelboin-Burkhart, C., Tran, N., Sangar, S., Li, Y., Mu, Y., Chen, G., Yu, D. , McCarthy, S., Sebat, J., Gage, FH Modellierung der Schizophrenie mithilfe humaninduzierter pluripotenter Stammzellen. (2011) Natur. 473(7346):221-5. DOI: 10.1038/nature09915

+ Zusammenfassung erweitern

Mu, Y., Zhao, C., Gage, FH Dopaminerge Modulation kortikaler Inputs während der Reifung von im Erwachsenenalter geborenen Zahnkörnerzellen. (2011) Journal of Neuroscience. 31(11):4113-23. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4913-10.2011

+ Zusammenfassung erweitern

Aimone, JB, Gage, FH Modellierung neuer Neuronenfunktionen: eine Geschichte des Einsatzes computergestützter Neurowissenschaften zur Untersuchung der Neurogenese bei Erwachsenen. (2011) Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften. 33(6):1160-9. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07615.x

+ Zusammenfassung erweitern

Winner, B., Kohl, Z., Gage, FH Neurodegenerative Erkrankungen und adulte Neurogenese. (2011) EUR. J. Neurosci. 33(6):1139-51. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07613.x

+ Zusammenfassung erweitern

Winner, B., Jappelli, R., Maji, SK, Desplats, PA, Boyer, L., Aigner, S., Hetzer, C., Loher, T., Vilar, M., Campioni, S., Tzitzilonis, C., Soragni, A., Jessberger, S., Mira, H., Consiglio, A., Pham, E., Masliah, E., Gage, FH, Riek, R. In-vivo-Nachweis, dass Alpha-Synuclein-Oligomere toxisch sind. (2011) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 108(10):4194-9. DOI: 10.1073/pnas.1100976108

+ Zusammenfassung erweitern

Winner, B., Melrose, HL, Zhao, C., Hinkle, KM, Yue, M., Kent, C., Braithwaite, AT, Ogholikhan, S., Aigner, R., Winkler, J., Farrer, MJ , Gage, FH Die adulte Neurogenese und das Neuritenwachstum sind bei LRRK2 G2019S-Mäusen beeinträchtigt. (2011) Neurobiol. Dis. 41(3):706-16. DOI: 10.1016/j.nbd.2010.12.008

+ Zusammenfassung erweitern

Die Bildung und Reifung erwachsener neuronaler Stamm-/Vorläuferzellen ist bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen beeinträchtigt, darunter auch bei der Parkinson-Krankheit (PD). Bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, ist die adulte Neurogenese ein lebenslanges Merkmal der zellulären Gehirnplastizität im Gyrus dentatus des Hippocampus (DG) und in der subventrikulären Zone (SVZ)/Riechkolbensystem. Hyposmie, Depression und Angstzustände sind frühe nichtmotorische Symptome bei Parkinson. Es gibt Parallelen zwischen Gehirnregionen, die mit nichtmotorischen Symptomen bei Parkinson verbunden sind, und neurogenen Regionen. Bei der autosomal-dominanten Parkinson-Krankheit sind Mutationen im Leucin-rich-Repeat-Kinase-2-Gen (LRRK2) häufig. LRRK2-Homologe in Nicht-Vertebraten-Systemen spielen eine wichtige Rolle bei der Chemotaxis, der Zellpolarität und der Neuriten-Arborisierung. Wir untersuchten die adulte Neurogenese und die Neuritenentwicklung neuer Neuronen im DG- und SVZ/Riechkolben-System in bakteriellen künstlichen Chromosomen (BAC) menschlichen transgenen Lrrk2 G2019S-Mäusen. Wir berichten, dass mutiertes menschliches Lrrk2 im Hippocampus in der DG und der SVZ erwachsener Lrrk2 G2019S-Mäuse stark exprimiert wird. Die Proliferation neu generierter Zellen ist deutlich verringert und das Überleben neu generierter Neuronen im DG und im Bulbus olfactorius ist ebenfalls stark beeinträchtigt. Darüber hinaus zeigten neu erzeugte Neuronen im DG von Lrrk2 G2019S-Mäusen nach stereotaktischer Injektion eines GFP-Retrovirus eine verringerte dendritische Verzweigung und weniger Stacheln. Dieser Verlust an reifen, entwickelten Stacheln könnte auf eine Abnahme der synaptischen Konnektivität hinweisen. Interessanterweise kehrt körperliche Aktivität den bei Lrrk2 G2010S-Mäusen beobachteten Rückgang der Neuroblasten teilweise um. Diese Daten unterstützen weiterhin die Rolle von Lrrk2 bei der neuronalen Morphogenese und liefern neue Einblicke in die Rolle von Lrrk2 bei der Neurogenese bei Erwachsenen.

Yuan, SH, Martin, J., Elia, J., Flippin, J., Paramban, RI, Hefferan, MP, Vidal, JG, Mu, Y., Killian, RL, Israel, MA, Emre, N., Marsala , S., Marsala, M., Gage, FH, Goldstein, LS, Carson, CT Zelloberflächenmarkersignaturen zur Isolierung neuronaler Stammzellen, Gliazellen und Neuronen, die aus menschlichen pluripotenten Stammzellen stammen. (2011) Plus eins. 6(3):e17540. DOI: 10.1371/journal.pone.0017540

+ Zusammenfassung erweitern

Kim, JE, O'Sullivan, ML, Sanchez, CA, Hwang, M., Israel, MA, Brennand, K., Deerinck, TJ, Goldstein, LS, Gage, FH, Ellisman, MH, Ghosh, A. Untersuchung der Synapsenbildung und -funktion mithilfe menschlicher pluripotenter Neuronen aus Stammzellen. (2011) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 108(7):3005-10. DOI: 10.1073/pnas.1007753108

+ Zusammenfassung erweitern

Meng, X., Arocena, M., Penninger, J., Gage, FH, Zhao, M., Song, B. PI3K-vermittelte Elektrotaxis embryonaler und adulter neuronaler Vorläuferzellen in Gegenwart von Wachstumsfaktoren. (2011) Exp. Neurol. 227(1):210-7. DOI: 10.1016/j.expneurol.2010.11.002

+ Zusammenfassung erweitern

Ruiz, S., Brennand, K., Panopoulos, AD, Herrerías, A., Gage, FH, Izpisua-Belmonte, JC Hocheffiziente Erzeugung induzierter pluripotenter Stammzellen aus menschlichen Astrozyten. (2010) Plus eins. 5(12):e15526. DOI: 10.1371/journal.pone.0015526

+ Zusammenfassung erweitern

Marchetto, MC, Carromeu, C., Acab, A., Yu, D., Yeo, GW, Mu, Y., Chen, G., Gage, FH, Muotri, AR Ein Modell für die neuronale Entwicklung und Behandlung des Rett-Syndroms unter Verwendung menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen. (2010) Zelle 143(4):527-39. DOI: 10.1016/j.cell.2010.10.016

+ Zusammenfassung erweitern

Mathews, EA, Morgenstern, NA, Piatti, VC, Zhao, C., Jessberger, S., Schinder, AF, Gage, FH Durch die entwicklungsbedingte und adulte Neurogenese wird ein charakteristisches Schichtmuster der gezahnten Körnerzellen der Maus erzeugt. (2010) Journal für vergleichende Neurologie. 518(22):4479-90. DOI: 10.1002/cne.22489

+ Zusammenfassung erweitern

Muotri, AR, Marchetto, MC, Coufal, NG, Oefner, R., Yeo, G., Nakashima, K., Gage, FH Die L1-Retrotransposition in Neuronen wird durch MeCP2 moduliert. (2010) Natur. 468(7322):443-6. DOI: 10.1038/nature09544

+ Zusammenfassung erweitern

Lange eingestreute Kernelemente-1 (LINE-1 oder L1s) sind häufig vorkommende Retrotransposons, die etwa 20 % der Säugetiergenome ausmachen. Aktive L1-Retrotransposons können das Genom auf verschiedene Weise beeinflussen, indem sie Insertionen, Deletionen, neue Spleißstellen oder eine Feinabstimmung der Genexpression erzeugen. Wir haben zuvor gezeigt, dass L1-Retrotransposons in neuronalen Vorläuferzellen von Nagetieren und Menschen mobilisiert werden können, und Hinweise auf massive L1-Insertionen wurden in erwachsenen Gehirngeweben beobachtet, nicht jedoch in anderen somatischen Geweben. Darüber hinaus kann die L1-Mobilität im erwachsenen Hippocampus durch die Umgebung beeinflusst werden. Die neuronale Spezifität der somatischen L1-Retrotransposition in neuronalen Vorläufern ist teilweise auf den Übergang eines Sox2/HDAC1-Repressorkomplexes zu einem Wnt-vermittelten T-Zellfaktor/Lymphoid-Enhancer-Faktor (TCF/LEF)-Transkriptionsaktivator zurückzuführen. Der Transkriptionsschalter begleitet den Chromatin-Remodelling während der neuronalen Differenzierung und ermöglicht eine vorübergehende Stimulation der L1-Transkription. Die Aktivität von L1-Retrotransposons während der Gehirnentwicklung kann einen Einfluss auf die Genexpression und die neuronale Funktion haben und dadurch den gehirnspezifischen genetischen Mosaikismus verstärken. Ein weiteres Verständnis der molekularen Mechanismen, die die L1-Expression regulieren, sollte neue Erkenntnisse über die Rolle der L1-Retrotransposition während der Gehirnentwicklung liefern. Hier zeigen wir, dass die neuronale Transkription und Retrotransposition von L1 bei Nagetieren in Abwesenheit von Methyl-CpG-bindendem Protein 2 (MeCP2), einem Protein, das an der globalen DNA-Methylierung und neurologischen Entwicklungskrankheiten des Menschen beteiligt ist, erhöht ist. Mithilfe neuronaler Vorläuferzellen, die aus vom Menschen induzierten pluripotenten Stammzellen und menschlichen Geweben stammen, haben wir gezeigt, dass Patienten mit Rett-Syndrom (RTT), die MeCP2-Mutationen tragen, eine erhöhte Anfälligkeit für L1-Retrotransposition aufweisen. Unsere Daten zeigen, dass die L1-Retrotransposition gewebespezifisch gesteuert werden kann und dass krankheitsbedingte genetische Mutationen die Häufigkeit der neuronalen L1-Retrotransposition beeinflussen können. Unsere Erkenntnisse verleihen den molekularen Ereignissen, die zu neurologischen Störungen führen können, eine neue Ebene der Komplexität.

Ma, DK, Marchetto, MC, Guo, JU, Ming, GL, Gage, FH, Lied, H. Epigenetische Choreografen der Neurogenese im Gehirn erwachsener Säugetiere. (2010) Nature Neurologie. 13(11):1338-44. DOI: 10.1038/nn.2672

+ Zusammenfassung erweitern

Aimone, JB, Deng, W., Gage, FH Sie auf die Weide bringen? Wofür sind alte Körnerzellen überhaupt gut...? (2010) Hippocampus. 20(10):1124-5. DOI: 10.1002/hipo.20867

+ Zusammenfassung erweitern

Liu, D., Ou, L., Clemenson, GD, Chao, C., Lutske, ME, Zambetti, GP, Gage, FH, Xu, Y. Puma ist für die p53-induzierte Depletion adulter Stammzellen erforderlich. (2010) Natur Zellbiologie. 12(10):993-8. DOI: 10.1038/ncb2100

+ Zusammenfassung erweitern

Petruska, JC, Kitay, B., Boyce, VS, Kaspar, BK, Pearse, DD, Gage, FH, Mendell, LM Die intramuskuläre AAV-Verabreichung von NT-3 verändert die synaptische Übertragung auf Motoneuronen bei erwachsenen Ratten. (2010) EUR. J. Neurosci. 32(6):997-1005. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2010.07392.x

+ Zusammenfassung erweitern

Wir untersuchten, ob eine Erhöhung des Neurotrophin-3-Spiegels (NT-3) im Rückenmark und im Spinalganglion (DRG) die Verbindungen verändern würde, die von Muskelspindel-afferenten Fasern auf Motoneuronen hergestellt werden. Die Serotypen AAV1, AAV2 und AAV5 des Adeno-assoziierten Virus (AAV), die aufgrund ihres Tropismusprofils ausgewählt wurden, wurden mit dem NT-3-Gen manipuliert und erwachsenen Ratten in den medialen Gastrocnemius-Muskel verabreicht. ELISA-Studien an Muskeln, DRG und Rückenmark ergaben, dass die NT-3-Konzentration in allen Geweben etwa 3 Monate nach einer einzelnen Virusinjektion ihren Höhepunkt erreichte; Nach 6 Monaten kehrte die NT-3-Konzentration auf normale Werte zurück. Die intrazelluläre Aufzeichnung in Motoneuronen des Trizeps surae zeigte komplexe elektrophysiologische Veränderungen. Eine mäßige Erhöhung des Nabelschnur-NT-3 führte zu einer verringerten Amplitude des segmentalen exzitatorischen postsynaptischen Potenzials (EPSP), möglicherweise als Folge der beobachteten Abnahme des Motoneuron-Eingangswiderstands. Mit einer weiteren Erhöhung der NT-3-Expression kehrte sich der Rückgang der EPSP-Amplitude um, was darauf hindeutet, dass NT-3 bei höherer Konzentration die EPSP-Amplitude erhöhen könnte. Im DRG wurde keine Korrelation zwischen der EPSP-Amplitude und der NT-3-Konzentration beobachtet. Die Behandlung mit Kontrollviren könnte die NT-3-Spiegel minimal erhöhen, was zu messbaren elektrophysiologischen Effekten führen könnte, möglicherweise als Folge einer mit der Injektion verbundenen Entzündung. EPSPs, die durch Stimulation des ventrolateralen Funiculus ausgelöst wurden, zeigten unabhängig vom NT-3-Spiegel einen konsistenten Rückgang der Amplitude. Diese neuartigen Korrelationen zwischen der veränderten NT-3-Expression und elektrophysiologischen Parametern einzelner Zellen weisen darauf hin, dass die intramuskuläre Verabreichung von AAV(NT-3) langanhaltende Auswirkungen auf die synaptische Übertragung auf Motoneuronen haben kann. Dieser Ansatz zur Neurotrophinabgabe könnte bei der Modifizierung der Wirbelsäulenfunktion nach einer Verletzung nützlich sein.

Mu, Y., Lee, SW, Gage, FH Signalübertragung in der adulten Neurogenese. (2010) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 20(4):416-23. DOI: 10.1016/j.conb.2010.04.010

+ Zusammenfassung erweitern

Singer, T., McConnell, MJ, Marchetto, MC, Coufal, NG, Gage, FH LINE-1-Retrotransposons: Mediatoren somatischer Variation in neuronalen Genomen? (2010) Trends in den Neurowissenschaften. 33(8):345-54. DOI: 10.1016/j.tins.2010.04.001

+ Zusammenfassung erweitern

Valdez, G., Tapia, JC, Kang, H., Clemenson, GD, Gage, FH, Lichtman, JW, Sanes, JR Abschwächung altersbedingter Veränderungen der neuromuskulären Synapsen der Maus durch Kalorieneinschränkung und Bewegung. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(33):14863-8. DOI: 10.1073/pnas.1002220107

+ Zusammenfassung erweitern

Mira, H., Andreu, Z., Suh, H., Lie, DC, Jessberger, S., Consiglio, A., San Emeterio, J., Hortigüela, R., Marqués-Torrejón, MA, Nakashima, K. , Colak, D., Götz, M., Fariñas, I., Gage, FH Die Signalübertragung durch BMPR-IA reguliert den Ruhezustand und die Langzeitaktivität neuronaler Stammzellen im erwachsenen Hippocampus. (2010) Cell Stammzelle. 7(1):78-89. DOI: 10.1016/j.stem.2010.04.016

+ Zusammenfassung erweitern

Aimone, JB, Deng, W., Gage, FH Adulte Neurogenese: Theorien integrieren und Funktionen trennen. (2010) Trends in den kognitiven Wissenschaften. 14(7):325-37. DOI: 10.1016/j.tics.2010.04.003

+ Zusammenfassung erweitern

Deng, W., Aimone, JB, Gage, FH Neue Neuronen und neue Erinnerungen: Wie wirkt sich die Neurogenese des adulten Hippocampus auf Lernen und Gedächtnis aus? (2010) Nature Reviews Neurologie. 11(5):339-50. DOI: 10.1038/nrn2822

+ Zusammenfassung erweitern

Marchetto, MC, Winner, B., Gage, FH Pluripotente Stammzellen bei neurodegenerativen und neurologischen Entwicklungskrankheiten. (2010) Humane Molekulargenetik. 19(R1):R71-6. DOI: 10.1093/hmg/ddq159

+ Zusammenfassung erweitern

Tronel, S., Fabre, A., Charrier, V., Oliet, SH, Gage, FH, Abrous, DN Räumliches Lernen formt die dendritische Laube erwachsener Hippocampus-Neuronen. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(17):7963-8. DOI: 10.1073/pnas.0914613107

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Molekulare und zelluläre Mechanismen, die zur Regulierung, Proliferation und Differenzierung neuronaler Stammzellen im adulten Gyrus dentatus beitragen. (2010) Keio J Med. 59 (3): 79-83.

+ Zusammenfassung erweitern

Glass, CK, Saijo, K., Winner, B., Marchetto, MC, Gage, FH Mechanismen, die Entzündungen bei Neurodegeneration zugrunde liegen. (2010) Zelle 140(6):918-34. DOI: 10.1016/j.cell.2010.02.016

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, F. Das Versprechen und die Herausforderung, menschliche Krankheiten in einer Schüssel zu modellieren. (2010) EMBO Molekulare Medizin. 2(3):77-8. DOI: 10.1002/emmm.201000060

Qu, Q., Sun, G., Li, W., Yang, S., Ye, P., Zhao, C., Yu, RT, Gage, FH, Evans, RM, Shi, Y. Der Orphan-Nuclear-Rezeptor TLX aktiviert die Wnt/Beta-Catenin-Signalübertragung, um die Proliferation und Selbsterneuerung neuronaler Stammzellen zu stimulieren. (2010) Natur Zellbiologie. 12(1):31-40; S. 1–9. DOI: 10.1038/ncb2001

+ Zusammenfassung erweitern

Der Kernrezeptor TLX (auch bekannt als NR2E1) ist für die Selbsterneuerung erwachsener neuronaler Stammzellen unerlässlich. Die beteiligten molekularen Mechanismen sind jedoch noch unklar. Hier zeigen wir, dass TLX den kanonischen Wnt/Beta-Catenin-Signalweg in neuronalen Stammzellen erwachsener Mäuse aktiviert. Darüber hinaus zeigen wir, dass die Wnt/Beta-Catenin-Signalübertragung für die Proliferation und Selbsterneuerung adulter neuronaler Stammzellen in Gegenwart von epidermalem Wachstumsfaktor und Fibroblasten-Wachstumsfaktor wichtig ist. Wnt7a und aktives Beta-Catenin fördern die Selbsterneuerung neuronaler Stammzellen, wohingegen die Deletion von Wnt7a oder die lentivirale Transduktion von Axin, einem Beta-Catenin-Inhibitor, zu einer verringerten Zellproliferation in neurogenen Bereichen erwachsener Tiere führte. Die lentivirale Transduktion von aktivem Beta-Catenin führte zu einer erhöhten Anzahl neuronaler Stammzellen vom Typ B in der subventrikulären Zone erwachsener Gehirne, wohingegen die Deletion von Wnt7a oder TLX zu einer verringerten Anzahl neuronaler Stammzellen führte, die im erwachsenen Gehirn die Bromdeoxyuridin-Markierung beibehielten. Sowohl Wnt7a als auch aktives Beta-Catenin konnten einen durch TLX (auch als Nr2e1 bekannten) kurzen störenden RNA-induzierten Mangel bei der Proliferation neuronaler Stammzellen erheblich beheben. Die lentivirale Transduktion eines aktiven Beta-Catenins erhöhte die Zellproliferation in neurogenen Bereichen von erwachsenen TLX-Null-Gehirnen deutlich. Diese Ergebnisse stützen nachdrücklich die Hypothese, dass TLX über den Wnt/Beta-Catenin-Weg wirkt, um die Proliferation und Selbsterneuerung neuronaler Stammzellen zu regulieren. Darüber hinaus legt diese Studie nahe, dass neurale Stammzellen ihre eigene Selbsterneuerung fördern können, indem sie Signalmoleküle absondern, die in einem autokrinen/parakrinen Modus wirken.

Nakashima, K., Kohyama, J., Namihira, M., Gage, FH, Okano, H., Sawamoto, K. [Epigenetische Mechanismen, die die Bestimmung des Schicksals neuronaler Zellen regulieren]. (2009) Nein zu Hattatsu. 41 (6): 411-4.

+ Zusammenfassung erweitern

Jessberger, S., Gage, FH, Eisch, AJ, Lagace, DC Ein Neuron herstellen: Cdk5 in der embryonalen und adulten Neurogenese. (2009) Trends in den Neurowissenschaften. 32(11):575-82. DOI: 10.1016/j.tins.2009.07.002

+ Zusammenfassung erweitern

Deng, W., Saxe, MD, Gallina, IS, Gage, FH Im Erwachsenenalter geborene Hippocampus-Dentatkörnerzellen, die eine Reifung durchlaufen, modulieren das Lernen und das Gedächtnis im Gehirn. (2009) Journal of Neuroscience. 29(43):13532-42. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3362-09.2009

+ Zusammenfassung erweitern

Muotri, AR, Zhao, C., Marchetto, MC, Gage, FH Umwelteinfluss auf L1-Retrotransposons im erwachsenen Hippocampus. (2009) Hippocampus. 19(10):1002-7. DOI: 10.1002/hipo.20564

+ Zusammenfassung erweitern

Marchetto, MC, Yeo, GW, Kainohana, O., Marsala, M., Gage, FH, Muotri, AR Transkriptionssignatur und Gedächtniserhaltung von durch den Menschen induzierten pluripotenten Stammzellen. (2009) Plus eins. 4(9):e7076. DOI: 10.1371/journal.pone.0007076

+ Zusammenfassung erweitern

Tamaki, SJ, Jacobs, Y., Dohse, M., Capela, A., Cooper, JD, Reitsma, M., He, D., Tushinski, R., Belichenko, PV, Salehi, A., Mobley, W ., Gage, FH, Huhn, S., Tsukamoto, AS, Weissman, IL, Uchida, N. Neuroprotektion von Wirtszellen durch Stammzellen des menschlichen Zentralnervensystems in einem Mausmodell der infantilen neuronalen Ceroidlipofuszinose. (2009) Cell Stammzelle. 5(3):310-9. DOI: 10.1016/j.stem.2009.05.022

+ Zusammenfassung erweitern

Kuwabara, T., Hsieh, J., Muotri, A., Yeo, G., Warashina, M., Lie, DC, Moore, L., Nakashima, K., Asashima, M., Gage, FH Wnt-vermittelte Aktivierung von NeuroD1 und Retroelementen während der adulten Neurogenese. (2009) Nature Neurologie. 12(9):1097-105. DOI: 10.1038/nn.2360

+ Zusammenfassung erweitern

Coufal, NG, Garcia-Perez, JL, Peng, GE, Yeo, GW, Mu, Y., Lovci, MT, Morell, M., O'Shea, KS, Moran, JV, Gage, FH L1-Retrotransposition in menschlichen neuralen Vorläuferzellen. (2009) Natur. 460(7259):1127-31. DOI: 10.1038/nature08248

+ Zusammenfassung erweitern

Insgesamt RW, Kempermann, G., Peirce, J., Lu, L., Goldowitz, D., Gage, FH, Goodwin, S., Smit, AB, Airey, DC, Rosen, GD, Schalkwyk, LC, Sutter, TR, Nowakowski, RS, Whatley, S., Williams, RW Genetik des Hippocampus-Transkriptoms bei Mäusen: eine systematische Umfrage und Online-Ressource zur Neurogenomik. (2009) Grenzen in den Neurowissenschaften. 3:55. DOI: 10.3389/neuro.15.003.2009

+ Zusammenfassung erweitern

Clelland, CD, Choi, M., Romberg, C., Clemenson, GD, Fragniere, A., Tyers, P., Jessberger, S., Saksida, LM, Barker, RA, Gage, FH, Bussey, TJ Eine funktionelle Rolle der Neurogenese des adulten Hippocampus bei der räumlichen Mustertrennung. (2009) Science. 325(5937):210-3. DOI: 10.1126/science.1173215

+ Zusammenfassung erweitern

Thuret, S., Toni, N., Aigner, S., Yeo, GW, Gage, FH Hippocampus-abhängiges Lernen ist mit der adulten Neurogenese bei MRL/MpJ-Mäusen verbunden. (2009) Hippocampus. 19(7):658-69. DOI: 10.1002/hipo.20550

+ Zusammenfassung erweitern

Fortun, J., Puzis, R., Pearse, DD, Gage, FH, Bunge, MB Die Muskelinjektion von AAV-NT3 fördert die anatomische Reorganisation von CST-Axonen und verbessert das Verhaltensergebnis nach SCI. (2009) J. Neurotrauma. 26(7):941-53. DOI: 10.1089/neu.2008.0807

+ Zusammenfassung erweitern

Jagasia, R., Steib, K., Englberger, E., Herold, S., Faus-Kessler, T., Saxe, M., Gage, FH, Song, H., Lie, DC Die Signalübertragung des GABA-cAMP-Antwortelement-bindenden Proteins reguliert die Reifung und das Überleben neu erzeugter Neuronen im erwachsenen Hippocampus. (2009) Journal of Neuroscience. 29(25):7966-77. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1054-09.2009

+ Zusammenfassung erweitern

Li, Y., Mu, Y., Gage, FH Entwicklung neuronaler Schaltkreise im erwachsenen Hippocampus. (2009) Aktuelle Themen der Entwicklungsbiologie. 87:149-74. DOI: 10.1016/S0070-2153(09)01205-8

+ Zusammenfassung erweitern

Suh, H., Deng, W., Gage, FH Signalübertragung in der adulten Neurogenese. (2009) Jahresrückblick auf Zell- und Entwicklungsbiologie. 25:253-75. DOI: 10.1146/annurev.cellbio.042308.113256

+ Zusammenfassung erweitern

Andrews, MR, Czvitkovich, S., Dassie, E., Vogelaar, CF, Faissner, A., Blits, B., Gage, FH, französisch-Constant, C., Fawcett, JW Alpha9-Integrin fördert das Neuritenwachstum auf Tenascin-C und verbessert die sensorische Axonregeneration. (2009) Journal of Neuroscience. 29(17):5546-57. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0759-09.2009

+ Zusammenfassung erweitern

Beschädigte ZNS-Axone werden durch eine Umgebung mit vielen hemmenden Faktoren an der Regeneration gehindert. Ihnen fehlt auch ein Integrin, das mit Tenascin-C interagiert, dem wichtigsten extrazellulären Matrix-Glykoprotein des ZNS, das nach einer Verletzung hochreguliert wird. Das alpha9beta1-Integrin-Heterodimer ist ein Rezeptor für die nicht alternativ gespleißte Region von Tenascin-C, die alpha9-Untereinheit fehlt jedoch in erwachsenen Neuronen. In dieser Studie zeigen wir, dass PC12-Zellen und Neuronen des Spinalganglions (DRG) erwachsener Ratten keine Neuriten auf Tenascin-C verlängern. Nach der erzwungenen Expression von Alpha9-Integrin kommt es jedoch zu einem ausgedehnten Neuritenwachstum aus PC12-Zellen und DRG-Neuronen erwachsener Ratten. Darüber hinaus sezernieren sowohl DRG-Neuronen als auch PC12-Zellen Tenascin-C, wodurch alpha9-transfizierte Zellen Axone auf Gewebekulturplastik wachsen lassen können. Unter Verwendung von Adeno-assoziierten Viren zur Expression von Alpha9-Integrin in vivo in DRGs untersuchten wir die axonale Regeneration nach zervikaler dorsaler Rhizotomie oder Zerquetschung der dorsalen Säule bei erwachsenen Ratten. Nach der Rhizotomie wuchsen 6 Wochen nach der Verletzung bei Tieren, die Alpha9-Integrin exprimierten, deutlich mehr Axone der Rückenwurzel in die Eintrittszone der Rückenwurzel zurück als bei Kontrollen mit grün fluoreszierendem Protein (GFP). In ähnlicher Weise kam es nach einer Quetschverletzung der Wirbelsäule im Vergleich zu den GFP-Kontrollen 6 Wochen nach der Verletzung zu einem signifikant stärkeren axonalen Wachstum in die Läsionsstelle hinein. Eine Verhaltensanalyse nach einer Rückenmarksverletzung ergab, dass sowohl die Versuchsgruppe als auch die Kontrollgruppe im Vergleich zu Scheinkontrollen eine längere Rückzugslatenz als Reaktion auf mechanische Stimulation aufwiesen; Als Reaktion auf die Hitzestimulation kehrten jedoch nach der Behandlung mit Alpha9-Integrin die normalen Entzugsverzögerungen zurück, blieben aber in den Kontrollgruppen erhöht.

Saijo, K., Winner, B., Carson, CT, Collier, JG, Boyer, L., Rosenfeld, MG, Gage, FH, Glas, CK Ein Nurr1/CoREST-Signalweg in Mikroglia und Astrozyten schützt dopaminerge Neuronen vor dem entzündungsbedingten Tod. (2009) Zelle 137(1):47-59. DOI: 10.1016/j.cell.2009.01.038

+ Zusammenfassung erweitern

Denli, AM, Cao, X., Gage, FH miR-9 und TLX: Auf der Jagd nach Schwänzen in neuralen Stammzellen. (2009) Struktur- und Molekularbiologie der Natur. 16(4):346-7. DOI: 10.1038/nsmb0409-346

Zhao, C., Suh, H., Gage, FH Die Kerbe hält die Ependymzellen in einer Linie. (2009) Nature Neurologie. 12(3):243-5. DOI: 10.1038/nn0309-243

Jessberger, S., Clark, RE, Broadbent, NJ, Clemenson, GD, Consiglio, A., Lie, DC, Squire, LR, Gage, FH Der spezifische Abbau der adulten Neurogenese durch den Gyrus dentatus beeinträchtigt das räumliche und Objekterkennungsgedächtnis bei erwachsenen Ratten. (2009) Lernen. Mem. 16(2):147-54. DOI: 10.1101/lm.1172609

+ Zusammenfassung erweitern

Yeo, GW, Coufal, NG, Liang, TY, Peng, GE, Fu, XD, Gage, FH Ein RNA-Code für den FOX2-Spleißregulator, der durch Kartierung von RNA-Protein-Wechselwirkungen in Stammzellen entdeckt wurde. (2009) Struktur- und Molekularbiologie der Natur. 16(2):130-7. DOI: 10.1038/nsmb.1545

+ Zusammenfassung erweitern

Jessberger, S., Gage, FH Schicksalsplastizität erwachsener Hippocampus-Vorläufer: biologische Relevanz und therapeutischer Nutzen. (2009) Trends in pharmakologischen Wissenschaften. 30(2):61-5. DOI: 10.1016/j.tips.2008.11.003

+ Zusammenfassung erweitern

Aimone, JB, Wiles, J., Gage, FH Computergestützter Einfluss der adulten Neurogenese auf die Gedächtniskodierung. (2009) Neuron. 61(2):187-202. DOI: 10.1016/j.neuron.2008.11.026

+ Zusammenfassung erweitern

Marumoto, T., Tashiro, A., Friedmann-Morvinski, D., Scadeng, M., Soda, Y., Gage, FH, Verma, IM Entwicklung eines neuartigen Maus-Gliom-Modells unter Verwendung lentiviraler Vektoren. (2009) Nature Medicine. 15(1):110-6. DOI: 10.1038/nm.1863

+ Zusammenfassung erweitern

Rose, JB, Crews, L., Rockenstein, E., Adame, A., Mante, M., Hersh, LB, Gage, FH, Spencer, B., Potkar, R., Marr, RA, Masliah, E. Neuropeptid-Y-Fragmente, die aus der Neprilysin-Prozessierung stammen, wirken in einem transgenen Modell der Alzheimer-Krankheit neuroprotektiv. (2009) Journal of Neuroscience. 29(4):1115-25. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4220-08.2009

+ Zusammenfassung erweitern

Marchetto, MC, Muotri, AR, Mu, Y., Smith, AM, Cezar, GG, Gage, FH Nichtzellautonome Wirkung menschlicher SOD1-G37R-Astrozyten auf Motoneuronen, die aus menschlichen embryonalen Stammzellen stammen. (2008) Cell Stammzelle. 3(6):649-57. DOI: 10.1016/j.stem.2008.10.001

+ Zusammenfassung erweitern

Cao, X., Pfaff, SL, Gage, FH YAP reguliert die Anzahl neuronaler Vorläuferzellen über den TEA-Domänen-Transkriptionsfaktor. (2008) Gene & Entwicklung. 22(23):3320-34. DOI: 10.1101/gad.1726608

+ Zusammenfassung erweitern

Jessberger, S., Gage, FH Stammzell-assoziierte strukturelle und funktionelle Plastizität im alternden Hippocampus. (2008) Psychologisches Altern. 23(4):684-91. DOI: 10.1037/a0014188

+ Zusammenfassung erweitern

Thompson, CL, Pathak, SD, Jeromin, A., Ng, LL, MacPherson, CR, Mortrud, MT, Cusick, A., Riley, ZL, Sunkin, SM, Bernard, A., Puchalski, RB, Gage, FH, Jones, AR, Bajic, VB, Hawrylycz, MJ, Lein, ES Genomische Anatomie des Hippocampus. (2008) Neuron. 60(6):1010-21. DOI: 10.1016/j.neuron.2008.12.008

+ Zusammenfassung erweitern

Jessberger, S., Aigner, S., Clemenson, GD, Toni, N., Lie, DC, Karalay, O., Overall, R., Kempermann, G., Gage, FH Cdk5 reguliert die genaue Reifung neugeborener Körnerzellen im erwachsenen Hippocampus. (2008) PLOS Biologie. 6(11):e272. DOI: 10.1371/journal.pbio.0060272

+ Zusammenfassung erweitern

Spencer, B., Marr, RA, Rockenstein, E., Crews, L., Adame, A., Potkar, R., Patrick, C., Gage, FH, Verma, IM, Masliah, E. Ein langfristiger Neprilysin-Gentransfer ist mit verringerten intrazellulären Abeta-Werten und einer Verhaltensverbesserung bei APP-transgenen Mäusen verbunden. (2008) BMC Neurosci. 9:109. DOI: 10.1186/1471-2202-9-109

+ Zusammenfassung erweitern

Kohyama, J., Kojima, T., Takatsuka, E., Yamashita, T., Namiki, J., Hsieh, J., Gage, FH, Namihira, M., Okano, H., Sawamoto, K., Nakashima, K. Epigenetische Regulierung der Plastizität der Differenzierung neuronaler Zellen im Gehirn erwachsener Säugetiere. (2008) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 105(46):18012-7. DOI: 10.1073/pnas.0808417105

+ Zusammenfassung erweitern

Li, X., Barkho, BZ, Luo, Y., Smrt, RD, Santistevan, NJ, Liu, C., Kuwabara, T., Gage, FH, Zhao, X. Epigenetische Regulation des Stammzellmitogens Fgf-2 durch Mbd1 in adulten neuralen Stamm-/Vorläuferzellen. (2008) Zeitschrift für biologische Chemie. 283(41):27644-52. DOI: 10.1074/jbc.M804899200

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Selzer, ME Experten geben Einblicke in das aufstrebende Gebiet der Gehirn- und Wirbelsäulenreparatur. Interview von Bridget M. Kuehn. (2008) JAMA. 300(9):1013-4. DOI: 10.1001/jama.300.9.1013

Toni, N., Laplagne, DA, Zhao, C., Lombardi, G., Ribak, CE, Gage, FH, Schinder, AF Im erwachsenen Gyrus dentatus entstehende Neuronen bilden funktionelle Synapsen mit Zielzellen. (2008) Nature Neurologie. 11(8):901-7. DOI: 10.1038/nn.2156

+ Zusammenfassung erweitern

Jessberger, S., Toni, N., Clemenson, GD, Ray, J., Gage, FH Gezielte Differenzierung von Hippocampus-Stamm-/Vorläuferzellen im erwachsenen Gehirn. (2008) Nature Neurologie. 11(8):888-93. DOI: 10.1038/nn.2148

+ Zusammenfassung erweitern

Yeo, GW, Coufal, N., Aigner, S., Winner, B., Scolnick, JA, Marchetto, MC, Muotri, AR, Carson, C., Gage, FH Mehrere Schichten molekularer Kontrollen modulieren die Selbsterneuerung und die neuronale Abstammungsspezifikation embryonaler Stammzellen. (2008) Humane Molekulargenetik. 17(R1):R67-75. DOI: 10.1093/hmg/ddn065

+ Zusammenfassung erweitern

Zhao, C., Deng, W., Gage, FH Mechanismen und funktionelle Auswirkungen der adulten Neurogenese. (2008) Zelle 132(4):645-60. DOI: 10.1016/j.cell.2008.01.033

+ Zusammenfassung erweitern

Zhang, CL, Zou, Y., He, W., Gage, FH, Evans, RM Eine Rolle erwachsener TLX-positiver neuronaler Stammzellen beim Lernen und Verhalten. (2008) Natur. 451(7181):1004-7. DOI: 10.1038/nature06562

+ Zusammenfassung erweitern

Cezar, GG, Quam, JA, Smith, AM, Rosa, GJ, Piekarczyk, MS, Brown, JF, Gage, FH, Muotri, AR Identifizierung kleiner Moleküle aus menschlichen embryonalen Stammzellen mittels Metabolomik. (2007) Stammzellen Dev. 16(6):869-82. DOI: 10.1089/scd.2007.0022

+ Zusammenfassung erweitern

Yao, W., Nathanson, J., Lian, I., Gage, FH, Sung, LA Maus-Erythrozyten-Tropomodulin im Gehirn, berichtet durch lacZ, das stromabwärts des E1-Promotors eingebaut ist. (2007) Genexpr. Muster. 8(1):36-46. DOI: 10.1016/j.modgep.2007.08.002

+ Zusammenfassung erweitern

Suh, H., Consiglio, A., Ray, J., Sawai, T., D'Amour, KA, Gage, FH In-vivo-Schicksalsanalysen offenbaren die multipotenten und selbsterneuernden Fähigkeiten neuraler Sox2+-Stammzellen im erwachsenen Hippocampus. (2007) Cell Stammzelle. 1(5):515-28. DOI: 10.1016/j.stem.2007.09.002

+ Zusammenfassung erweitern

Yeo, GW, Xu, X., Liang, TY, Muotri, AR, Carson, CT, Coufal, NG, Gage, FH Alternative Spleißereignisse in menschlichen embryonalen Stammzellen und neuralen Vorläuferzellen identifiziert. (2007) PLOS Computational Biology. 3(10):1951-67. DOI: 10.1371/journal.pcbi.0030196

+ Zusammenfassung erweitern

Menschliche embryonale Stammzellen (hESCs) und neurale Vorläuferzellen (NP) sind hervorragende Modelle für die Rekapitulation der frühen neuronalen Entwicklung in vitro und von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung von Strategien zur Behandlung degenerativer Erkrankungen. Während große Anstrengungen unternommen wurden, um transkriptionelle und epigenetische Unterschiede während des Übergangs von hESC zu NP zu analysieren, wurden nur sehr wenige Arbeiten durchgeführt, um posttranskriptionelle Veränderungen während der neuronalen Differenzierung zu verstehen. Alternatives RNA-Spleißen (AS), eine wichtige Form der posttranskriptionellen Genregulation, ist wichtig für die Entwicklung und neuronale Funktion von Säugetieren. Menschliche ESC-, hESC-abgeleitete NP- und menschliche Stammzellen des Zentralnervensystems wurden mithilfe von Affymetrix-Exon-Arrays verglichen. Wir haben einen Ansatz zur Erkennung von Ausreißern, REAP (Regression-based Exon Array Protocol), eingeführt, um 1,737 interne Exons zu identifizieren, bei denen bei NP im Vergleich zu hESC eine AS erwartet wird. Die experimentelle Validierung von REAP-vorhergesagten AS-Ereignissen zeigte eine schwellenwertabhängige Sensitivität im Bereich von 56 % bis 69 % bei einer Spezifität von 77 % bis 96 %. REAP-Vorhersagen überlappten deutlich mit Sätzen alternativer Ereignisse, die mithilfe ausgedrückter Sequenz-Tags und evolutionär konservierter AS-Ereignisse identifiziert wurden. Unsere Ergebnisse zeigen auch, dass die Konzentration auf unterschiedlich exprimierte Gene zwischen hESC und NP 14 % der potenziellen AS-Gene übersieht. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass REAP-Vorhersagen mit Genen angereichert sind, die Serin/Threonin-Kinase- und Helikase-Aktivitäten kodieren. Ein Beispiel ist ein von REAP vorhergesagtes alternatives Exon im SLK-Gen (Serin/Threonin-Kinase 2), das differenziell in hESC enthalten ist, aber sowohl in NP als auch in anderen differenzierten Geweben übersprungen wird. Schließlich ergab eine vergleichende Sequenzanalyse, dass konservierte intronische cis-regulatorische Elemente wie die FOX1/2-Bindungsstelle GCAUG in der Nähe von Kandidaten-AS-Exons liegen, was darauf hindeutet, dass FOX1/2 an der Regulation von AS in NP und hESC beteiligt sein könnte. Zusammenfassend wurde eine neue Methodik zur Exon-Array-Analyse eingeführt, die zu neuen Erkenntnissen über die Komplexität von AS in menschlichen embryonalen Stammzellen und deren Übergang zu neuronalen Stammzellen führte.

Muotri, AR, Marchetto, MC, Coufal, NG, Gage, FH Der nötige Schrott: neue Funktionen für transponierbare Elemente. (2007) Humane Molekulargenetik. 16 Spezifikationsnummer: R159-67. DOI: 10.1093/hmg/ddm196

+ Zusammenfassung erweitern

Jessberger, S., Zhao, C., Toni, N., Clemenson, GD, Li, Y., Gage, FH Anfallsbedingte, aberrante Neurogenese bei erwachsenen Ratten, charakterisiert durch Retrovirus-vermittelte Zellmarkierung. (2007) Journal of Neuroscience. 27(35):9400-7. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2002-07.2007

+ Zusammenfassung erweitern

Lanctot, Premierminister, Gage, FH, Varki, AP Die Glykane der Stammzellen. (2007) Aktuelle Meinung in der chemischen Biologie. 11(4):373-80. DOI: 10.1016/j.cbpa.2007.05.032

+ Zusammenfassung erweitern

Aigner, S., Denli, AM, Gage, FH Ein neuartiges Modell für einen älteren Remodeler: der BAF-Austausch in der Neurogenese. (2007) Neuron. 55(2):171-3. DOI: 10.1016/j.neuron.2007.07.004

+ Zusammenfassung erweitern

Smrt, RD, Eaves-Egenes, J., Barkho, BZ, Santistevan, NJ, Zhao, C., Aimone, JB, Gage, FH, Zhao, X. Mecp2-Mangel führt zu einer verzögerten Reifung und einer veränderten Genexpression in Hippocampus-Neuronen. (2007) Neurobiol. Dis. 27(1):77-89. DOI: 10.1016/j.nbd.2007.04.005

+ Zusammenfassung erweitern

Garcia-Perez, JL, Marchetto, MC, Muotri, AR, Coufal, NG, Gage, FH, O'Shea, KS, Moran, JV LINE-1-Retrotransposition in menschlichen embryonalen Stammzellen. (2007) Humane Molekulargenetik. 16(13):1569-77. DOI: 10.1093/hmg/ddm105

+ Zusammenfassung erweitern

Toni, N., Teng, EM, Bushong, EA, Aimone, JB, Zhao, C., Consiglio, A., van Praag, H., Martone, ME, Ellisman, MH, Gage, FH Synapsenbildung an Neuronen, die im erwachsenen Hippocampus entstehen. (2007) Nature Neurologie. 10(6):727-34. DOI: 10.1038/nn1908

+ Zusammenfassung erweitern

El-Amouri, SS, Zhu, H., Yu, J., Gage, FH, Verma, IM, Kindy, MS Neprilysin schützt Neuronen vor der Toxizität des Abeta-Peptids. (2007) Hirnforschung. 1152:191-200. DOI: 10.1016/j.brainres.2007.03.072

+ Zusammenfassung erweitern

Parent, JM, Jessberger, S., Gage, FH, Gong, C. Ist die Neurogenese nach Status epilepticus reparativ? (2007) Epilepsia. 48 Suppl 8:69-71.

Jessberger, S., Nakashima, K., Clemenson, GD, Mejia, E., Mathews, E., Ure, K., Ogawa, S., Sinton, CM, Gage, FH, Hsieh, J. Epigenetische Modulation der anfallsinduzierten Neurogenese und des kognitiven Verfalls. (2007) Journal of Neuroscience. 27(22):5967-75. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0110-07.2007

+ Zusammenfassung erweitern

van Praag, H., Lucero, MJ, Yeo, GW, Stecker, K., Heivand, N., Zhao, C., Yip, E., Afanador, M., Schroeter, H., Hammerstone, J., Gage, FH Pflanzliches Flavanol (-)Epicatechin verbessert die Angiogenese und die Beibehaltung des räumlichen Gedächtnisses bei Mäusen. (2007) Journal of Neuroscience. 27(22):5869-78. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0914-07.2007

+ Zusammenfassung erweitern

Laplagne, DA, Kamienkowski, JE, Espósito, MS, Piatti, VC, Zhao, C., Gage, FH, Schinder, AF Ähnliche GABAerge Eingaben in Körnerzellen des Zahnfleisches, die während der embryonalen und adulten Neurogenese entstehen. (2007) Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften. 25(10):2973-81. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2007.05549.x

+ Zusammenfassung erweitern

Die Neurogenese im Gyrus dentatus des Hippocampus folgt einem einzigartigen zeitlichen Muster, das während der Embryonalentwicklung beginnt, in den frühen postnatalen Stadien ihren Höhepunkt erreicht und bis zum Erwachsenenalter anhält. Wir haben kürzlich gezeigt, dass in frühen postnatalen und erwachsenen Mäusen geborene dentate Körnerzellen ein bemerkenswert ähnliches afferentes Konnektivitäts- und Feuerverhalten annehmen, was darauf hindeutet, dass sie eine homogene funktionelle Population darstellen [Laplagne et al. (2006)PLoS Biol., 4, e409]. Hier erweitern wir unsere vorherige Studie durch den Vergleich reifer Neuronen, die im embryonalen und adulten Hippocampus geboren wurden, mit einem Schwerpunkt auf intrinsischen Membraneigenschaften und Gamma-Aminobuttersäure (GABA)ergen synaptischen Eingaben. Zu diesem Zweck wurden sich teilende Neuroblasten der Ventrikelwand am 15. Embryonaltag (E15) retroviral mit grün fluoreszierendem Protein markiert, und Vorläuferzellen der subgranulären Zone wurden bei denselben Mäusen am 42. postnatalen Tag (P42, Erwachsenenalter) mit rot fluoreszierendem Protein markiert ). Anschließend wurden die elektrophysiologischen Eigenschaften reifer Neuronen, die in beiden Stadien geboren wurden, in denselben Hirnschnitten verglichen. Hervorgerufene und spontane GABAerge postsynaptische Reaktionen perisomatischen und dendritischen Ursprungs zeigten in beiden neuronalen Populationen ähnliche Merkmale. Miniatur-GABAerge Inputs zeigten auch ähnliche funktionelle Eigenschaften und ein ähnliches pharmakologisches Profil. Eine vergleichende Analyse der vorliegenden Daten mit unseren früheren Beobachtungen ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen GABAergen Eingaben, die von Neuronen aufgezeichnet wurden, die in embryonalen, frühen postnatalen und erwachsenen Mäusen geboren wurden. Dennoch zeigten embryonal geborene Neuronen eine verringerte Membranerregbarkeit, was auf eine geringere Beteiligung an der Netzwerkaktivität schließen lässt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Körnerzellen unterschiedlichen Alters, Standorts und Erregbarkeitsgrads GABAerge Inputs mit gleichwertigen funktionellen Eigenschaften erhalten.

Jessberger, S., Clemenson, GD, Gage, FH Spontane Fusion und nichtklonales Wachstum adulter neuronaler Stammzellen. (2007) Stammzellen. 25(4):871-4. DOI: 10.1634/stemcells.2006-0620

+ Zusammenfassung erweitern

Tashiro, A., Makino, H., Gage, FH Erfahrungsspezifische funktionelle Modifikation des Gyrus dentatus durch adulte Neurogenese: eine kritische Phase während eines unreifen Stadiums. (2007) Journal of Neuroscience. 27(12):3252-9. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4941-06.2007

+ Zusammenfassung erweitern

Leingärtner, A., Thuret, S., Kroll, TT, Chou, SJ, Leasure, JL, Gage, FH, O'Leary, DD Die Größe des kortikalen Bereichs bestimmt die Leistung bei modalitätsspezifischen Verhaltensweisen. (2007) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 104(10):4153-8. DOI: 10.1073/pnas.0611723104

+ Zusammenfassung erweitern

Cao, X., Pfaff, SL, Gage, FH Eine funktionelle Studie von miR-124 im sich entwickelnden Neuralrohr. (2007) Gene & Entwicklung. 21(5):531-6. DOI: 10.1101/gad.1519207

+ Zusammenfassung erweitern

Pereira, AC, Huddleston, DE, Brickman, AM, Sosunov, AA, Hen, R., McKhann, GM, Sloan, R., Gage, FH, Braun, TR, Klein, SA Ein In-vivo-Korrelat der belastungsinduzierten Neurogenese im adulten Gyrus dentatus. (2007) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 104(13):5638-43. DOI: 10.1073/pnas.0611721104

+ Zusammenfassung erweitern

Suzuki, S., Gerhold, LM, Böttner, M., Rau, SW, Dela Cruz, C., Yang, E., Zhu, H., Yu, J., Cashion, AB, Kindy, MS, Merchenthaler, I ., Gage, FH, Wise, PM Östradiol fördert die Neurogenese nach einem ischämischen Schlaganfall durch die Östrogenrezeptoren Alpha und Beta. (2007) Journal für vergleichende Neurologie. 500(6):1064-75. DOI: 10.1002/cne.21240

+ Zusammenfassung erweitern

Die Neurogenese bleibt unter normalen und degenerativen Bedingungen ein Leben lang bestehen. Die adulte subventrikuläre Zone (SVZ) erzeugt neurale Stammzellen, die in der Lage sind, sich zu Neuroblasten zu differenzieren und als Reaktion auf Hirnschädigungen zur Verletzungsstelle zu wandern. In der vorliegenden Studie untersuchten wir, ob Östradiol die Neurogenese in der SVZ in einem Tiermodell für Schlaganfall steigert, um möglicherweise die Reparaturfähigkeit des Gehirns zu fördern. Ovariektomierten C57BL/6J-Mäusen wurden Kapseln implantiert, die entweder Vehikel oder 17beta-Östradiol enthielten, und eine Woche später unterzogen sie sich einer experimentellen Ischämie. Wir nutzten die Doppelmarkierungs-Immunzytochemie, um den Phänotyp neugeborener Zellen (1-Brom-5'-desoxyuridin-markiert) mit verschiedenen zellulären Markern zu identifizieren; Doublecortin und PSA-NCAM als frühe neuronale Marker, NeuN zur Identifizierung reifer Neuronen und fibrilläres saures Glia-Protein zur Identifizierung von Astrozyten. Wir berichten, dass niedrige physiologische Östradiolspiegel, die im unverletzten Zustand keine Wirkung zeigen, die Anzahl neugeborener Neuronen in der SVZ nach einer Schlaganfallverletzung signifikant erhöhen. Diese Wirkung von Östradiol ist auf die dorsale Region der SVZ beschränkt und fehlt in der ventralen SVZ. Die proliferativen Wirkungen von Östradiol sind auf neuronale Vorläufer beschränkt und haben keinen Einfluss auf die Gliose. Darüber hinaus zeigen wir, dass die beiden Östrogenrezeptoren Alpha und Beta eine entscheidende funktionelle Rolle spielen, da das Ausschalten eines dieser Rezeptoren die Fähigkeit von Östradiol, die Neurogenese zu steigern, blockiert. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass Östradiol die Neurogenese im erwachsenen SVZ stimuliert und so möglicherweise die Umgestaltung und Reparatur des Gehirns nach einer Verletzung erleichtert.

Jessberger, S., Gage, FH ZOOMING IN: ein neuer hochauflösender Genexpressionsatlas des Gehirns. (2007) Mol.-Nr. Syst. Biol. 3:75. DOI: 10.1038/msb4100122

Miller, TM, Kim, SH, Yamanaka, K., Hester, M., Umapathi, P., Arnson, H., Rizo, L., Mendell, JR, Gage, FH, Cleveland, DW, Kaspar, BK Der Gentransfer zeigt, dass Muskeln kein primäres Ziel für nichtzellautonome Toxizität bei familiärer amyotropher Lateralsklerose sind. (2006) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 103(51):19546-51. DOI: 10.1073/pnas.0609411103

+ Zusammenfassung erweitern

Suhonen, J., Ray, J., Blömer, U., Gage, FH, Kaspar, B. Ex-vivo- und In-vivo-Genabgabe an das Gehirn. (2006) Aktuelle Protokolle in der Humangenetik. Kapitel 13:Einheit 13.3. DOI: 10.1002/0471142905.hg1303s51

+ Zusammenfassung erweitern

Thallmair, M., Ray, J., Stallcup, WB, Gage, FH Funktionelle und morphologische Auswirkungen der NG2-Proteoglykan-Deletion auf die Neurogenese des Hippocampus. (2006) Exp. Neurol. 202(1):167-78. DOI: 10.1016/j.expneurol.2006.05.025

+ Zusammenfassung erweitern

NG2-exprimierende Zellen sind die größte proliferierende Zellpopulation im zentralen Nervensystem eines Erwachsenen. Die Funktion von NG2-Proteoglycan oder NG2-exprimierenden Zellen im erwachsenen Gehirn ist jedoch unbekannt. Bisher geht man davon aus, dass es sich bei NG2-positiven Zellen hauptsächlich um Oligodendrozyten-Vorläuferzellen handelt. Diese Ansicht wurde kürzlich in Frage gestellt, als NG2+/CNP-EGFP-positive Zellen als multipotente Vorläuferzellen im postnatalen und erwachsenen ZNS identifiziert wurden (z. B. [Belachew, S., Chittajallu, R., Aguirre, AA, Yuan, X., Kirby , M., Anderson, S., Gallo, V., 2003. Postnatale NG2-Proteoglycan-exprimierende Vorläuferzellen sind intrinsisch multipotent und erzeugen funktionelle Neuronen. J. Cell Biol. 161, 169-186]). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass sich gereinigte NG2-exprimierende Vorläuferzellen in vitro in Neuronen und Astrozyten differenzieren [Sellers, DL, Horner, PJ, 2005. Instructive Nischen: Umweltanweisungen, die die NG2-Proteoglycan-Expression und die Schicksalsbeschränkung von ZNS-Vorläuferzellen verwechseln J .Anat. 207, 727-734]. In dieser Studie konzentrieren wir uns auf den Einfluss der NG2-Ablation auf die Neurogenese im Hippocampus, wo sich mutmaßlich multipotente NG2-positive Zellen befinden, und auf Hippocampus-abhängiges Verhalten unter Verwendung von NG2-Knockout-Mäusen. Unter Verwendung des Thymidin-Analogon Bromdeoxyuridin (BrdU) zur Markierung sich teilender Zellen in vivo zeigen wir, dass die Anzahl der BrdU-positiven Zellen im Hippocampus von NG2-Knockout-Mäusen einen Tag nach einer Reihe von BrdU-Injektionen unverändert blieb. Dieser Befund legt nahe, dass die Proliferationsrate von Hippocampus-Vorläuferzellen nicht durch NG1 beeinflusst wird. Einen Tag nach einer Reihe von BrdU-Injektionen wurden einige BrdU-positive Zellen in tieferen Schichten der Granulatzone gefunden, was sich vom Wildtyp unterscheidet. Das Vorhandensein und der Phänotyp neugeborener Hippocampuszellen wurden 2 Wochen nach einer Reihe von BrdU-Injektionen untersucht. Das Überleben und die Differenzierung von BrdU-positiven Zellen im NG1-Knockout-Hippocampus unterschieden sich nicht signifikant von denen von Wildtyp-Mäusen. Gleichzeitig ergab die Wasserlabyrinth-Aufgabe keine offensichtlichen Unterschiede im Vergleich zu Wildtyp-Tieren. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Nullmutation für NG4 keinen Einfluss auf die Neurogenese des adulten Hippocampus oder Hippocampus-abhängige Verhaltensaufgaben hat.

Borrell, V., Kaspar, BK, Gage, FH, Callaway, EM In-vivo-Beweise für die radiale Migration von Neuronen durch somale Translokation über große Entfernungen im sich entwickelnden visuellen Kortex von Frettchen. (2006) Cereb Kortex. 16(11):1571-83. DOI: 10.1093/cercor/bhj094

+ Zusammenfassung erweitern

Ramirez-Amaya, V., Marrone, DF, Gage, FH, Worley, PF, Barnes, CA Integration neuer Neuronen in funktionelle neuronale Netze. (2006) Journal of Neuroscience. 26(47):12237-41. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2195-06.2006

+ Zusammenfassung erweitern

Obwohl erwiesen ist, dass im erwachsenen Hippocampus von Säugetieren neue Körnerzellen entstehen und überleben können, bleibt die funktionelle Integration dieser Neuronen in verhaltensrelevante neuronale Netzwerke fraglich. Durch den Einsatz hochauflösender konfokaler Mikroskopie haben wir eine neue Strategie angewendet, um die Frage der funktionellen Integration neugeborener Neuronen in Netzwerke zu beantworten, die räumliche Informationsverarbeitung und Gedächtnisbildung vermitteln. Die durch Exploration induzierte Expression des Immediate-Early-Gens Arc in Hippocampuszellen wurde mit der Zellaktivität in Verbindung gebracht, die in elektrophysiologischen Aufzeichnungen unter denselben Verhaltensbedingungen beobachtet wurde. Wir untersuchten, ob reife (5 Monate alte) neugeborene Körnerzellen Arc als Reaktion auf eine diskrete räumliche Erfahrung exprimieren, indem wir die Expression von Arc in Kombination mit NeuN-positiven (neuronenspezifischen Kernprotein)- und Bromdeoxyuridin-positiven Zellen nachweisten. Wir fanden heraus, dass reife neue Körnerzellen tatsächlich Arc als Reaktion auf ein Erkundungserlebnis exprimieren, was die Annahme stützt, dass diese Zellen gut in die Schaltkreise des Hippocampus integriert sind. Der Anteil reifer neugeborener Neuronen, die Arc als Reaktion auf die Erkundung exprimierten, war jedoch deutlich höher (ungefähr 2.8 %) als der Anteil der Zellen, die Arc in der bereits vorhandenen Population von Körnerzellen exprimierten (ungefähr 1.6 %; p < 0.01). Dieser Befund erweitert frühere Daten, die darauf hindeuten, dass sich die Zellphysiologie neugeborener Körnerneuronen von der der bestehenden Population unterscheidet, indem er darauf hinweist, dass diese Eigenschaften in reifen, von Erwachsenen erzeugten Neuronen erhalten bleiben. Daher haben diese Daten interessante Auswirkungen auf Netzwerkmodelle der räumlichen Informationsverarbeitung und die Rolle von Hippocampus-Schaltkreisen im Gedächtnis, was darauf hindeutet, dass reife neue Neuronen in höheren Anteilen selektiv in Hippocampus-Zellverbänden rekrutiert werden als ältere Zellen.

Laplagne, DA, Espósito, MS, Piatti, VC, Morgenstern, NA, Zhao, C., van Praag, H., Gage, FH, Schinder, AF Funktionelle Konvergenz von Neuronen, die im sich entwickelnden und erwachsenen Hippocampus erzeugt werden. (2006) PLOS Biologie. 4(12):e409. DOI: 10.1371/journal.pbio.0040409

+ Zusammenfassung erweitern

Carson, CT, Aigner, S., Gage, FH Stammzellen: die Guten, die Schlechten und die kaum kontrollierbaren. (2006) Nature Medicine. 12(11):1237-8. DOI: 10.1038/nm1106-1237

Horky, LL, Galimi, F., Gage, FH, Horner, PJ Schicksal endogener Stamm-/Vorläuferzellen nach einer Rückenmarksverletzung. (2006) Journal für vergleichende Neurologie. 498(4):525-38. DOI: 10.1002/cne.21065

+ Zusammenfassung erweitern

Das Rückenmark erwachsener Säugetiere enthält neurale Stamm- und/oder Vorläuferzellen, die sich im Laufe des Lebens langsam vermehren und sich ausschließlich in Gliazellen differenzieren. Der Beitrag erwachsener Vorläufer zur Reparatur wurde in jüngsten Studien hervorgehoben und eine umfassende Zellproliferation und Gliogenese nach einem Trauma des Zentralnervensystems (ZNS) nachgewiesen. Ziel der vorliegenden Experimente war es, die relative Rolle von sich endogen teilenden Vorläuferzellen im Vergleich zu ruhenden Vorläuferzellen bei der posttraumatischen Gliogenese zu bestimmen. Unter Verwendung des mitotischen Indikators Bromdeoxyuridin (BrdU) und eines retroviralen Vektors fanden wir heraus, dass bei der erwachsenen weiblichen Fisher-344-Ratte endogen sich teilende neurale Vorläufer als Reaktion auf eine T8-Rückenmarksverletzung durch dorsale Hemisektion akut anfällig sind. Anschließend untersuchten wir die Population von Zellen, die sich nach der Verletzung im Epizentrum der Verletzung teilen, indem sie 24 Stunden nach der Rückenmarksverletzung BrdU oder Retroviren abgeben. Die Tiere wurden zu fünf Zeitpunkten nach der Verletzung eingeschläfert, und zwar zwischen 6 Stunden und 9 Wochen nach der BrdU-Lieferung. Zu allen Zeitpunkten beobachteten wir eine ausgedehnte Proliferation von Ependym- und Peripendymalzellen, die immunhistochemisch Stamm-/Vorläuferzellen ähnelten. Es wurde festgestellt, dass der Einbau von BrdU+ in NG2-immunreaktiven Vorläufern, die zu Oligodendrozyten reiften, und in einer vorübergehenden Population von Mikroglia besonders ausgeprägt war. Mithilfe einer hämatopoetischen chimären Maus mit grünem Fluoreszenzprotein (GFP) haben wir festgestellt, dass 90 % der sich teilenden Zellen in diesem frühen Proliferationsereignis aus dem Rückenmark stammen, während nur 10 % aus dem Knochenmark stammen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass sich teilende, NG2-exprimierende Vorläuferzellen anfällig für Verletzungen sind, eine separate, unreife Population neuraler Stamm- und/oder Vorläuferzellen jedoch durch Verletzungen aktiviert wird und sich schnell teilt, um diese anfällige Population zu ersetzen.

Jagasia, R., Song, H., Gage, FH, Lüge, DC Neue Regulatoren in der adulten Neurogenese und ihre mögliche Rolle bei der Reparatur. (2006) Trends in der molekularen Medizin. 12(9):400-5. DOI: 10.1016/j.molmed.2006.07.006

+ Zusammenfassung erweitern

Tashiro, A., Sandler, VM, Toni, N., Zhao, C., Gage, FH NMDA-Rezeptor-vermittelte, zellspezifische Integration neuer Neuronen im erwachsenen Gyrus dentatus. (2006) Natur. 442(7105):929-33. DOI: 10.1038/nature05028

+ Zusammenfassung erweitern

Neue Neuronen werden kontinuierlich in bestehende neuronale Schaltkreise im erwachsenen Gyrus dentatus des Gehirns von Säugetieren integriert. Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass diese neuen Neuronen am Lernen und Gedächtnis beteiligt sind. Ein erheblicher Teil der neugeborenen Neuronen stirbt, bevor sie reifen, und das Überleben neuer Neuronen wird auf erfahrungsabhängige Weise reguliert, was die Möglichkeit erhöht, dass das selektive Überleben oder Absterben neuer Neuronen eine direkte Rolle in einem Lern- und Gedächtnisprozess spielt. – etwa der Informationsspeicherung – durch den informationsspezifischen Aufbau neuer Schaltkreise. Eine entscheidende Annahme dieser Hypothese ist jedoch, dass die Entscheidung über Überleben oder Tod neuer Neuronen informationsspezifisch ist. Da Neuronen ihre Informationen hauptsächlich durch ihre synaptische Eingabeaktivität erhalten, haben wir untersucht, ob das Überleben neuer Neuronen durch die Eingabeaktivität auf zellspezifische Weise reguliert wird. Hier haben wir eine Retrovirus-vermittelte Einzelzell-Gen-Knockout-Technik bei Mäusen entwickelt und gezeigt, dass das Überleben neuer Neuronen während einer kurzen, kritischen Phase kurz nach der neuronalen Geburt durch ihren eigenen Glutamatrezeptor vom NMDA-Typ kompetitiv reguliert wird. Dieser Befund weist darauf hin, dass das Überleben neuer Neuronen und die daraus resultierende Bildung neuer Schaltkreise auf eingabeabhängige, zellspezifische Weise reguliert werden. Daher können die von neuen Neuronen gebildeten Schaltkreise Informationen darstellen, die mit der Eingabeaktivität innerhalb eines kurzen Zeitfensters im kritischen Zeitraum verbunden sind. Diese informationsspezifische Hinzufügung neuer Schaltkreise durch selektives Überleben oder Absterben neuer Neuronen könnte eine einzigartige Eigenschaft neuer Neuronen sein, die es ihnen ermöglicht, eine entscheidende Rolle beim Lernen und Gedächtnis zu spielen.

Bhardwaj, RD, Curtis, MA, Spalding, KL, Buchholz, BA, Fink, D., Björk-Eriksson, T., Nordborg, C., Gage, FH, Druid, H., Eriksson, PS, Frisén, J. Die neokortikale Neurogenese ist beim Menschen auf die Entwicklung beschränkt. (2006) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 103(33):12564-8. DOI: 10.1073/pnas.0605177103

+ Zusammenfassung erweitern

Thuret, S., Moon, LD, Gage, FH Therapeutische Interventionen nach Rückenmarksverletzungen. (2006) Nature Reviews Neurologie. 7(8):628-43. DOI: 10.1038/nrn1955

+ Zusammenfassung erweitern

Suzuki, A., Raya, A., Kawakami, Y., Morita, M., Matsui, T., Nakashima, K., Gage, FH, Rodríguez-Esteban, C., Izpisúa Belmonte, JC Nanog bindet an Smad1 und blockiert die durch knochenmorphogenetische Proteine induzierte Differenzierung embryonaler Stammzellen. (2006) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 103(27):10294-9. DOI: 10.1073/pnas.0506945103

+ Zusammenfassung erweitern

Tashiro, A., Zhao, C., Gage, FH Retrovirus-vermittelte Einzelzell-Gen-Knockout-Technik in erwachsenen neugeborenen Neuronen in vivo. (2006) Naturprotokolle. 1(6):3049-55. DOI: 10.1038/nprot.2006.473

+ Zusammenfassung erweitern

Muotri, AR, Gage, FH Erzeugung neuronaler Variabilität und Komplexität. (2006) Natur. 441(7097):1087-93. DOI: 10.1038/nature04959

+ Zusammenfassung erweitern

Cao, X., Yeo, G., Muotri, AR, Kuwabara, T., Gage, FH Nichtkodierende RNAs im Zentralnervensystem von Säugetieren. (2006) Jahresrückblick der Neurowissenschaften. 29:77-103. DOI: 10.1146/annurev.neuro.29.051605.112839

+ Zusammenfassung erweitern

Aimone, JB, Wiles, J., Gage, FH Mögliche Rolle der adulten Neurogenese bei der Codierung der Zeit in neuen Erinnerungen. (2006) Nature Neurologie. 9(6):723-7. DOI: 10.1038/nn1707

+ Zusammenfassung erweitern

Barkho, BZ, Song, H., Aimone, JB, Smrt, RD, Kuwabara, T., Nakashima, K., Gage, FH, Zhao, X. Identifizierung von Astrozyten exprimierten Faktoren, die die Differenzierung neuronaler Stamm-/Vorläuferzellen modulieren. (2006) Stammzellen Dev. 15(3):407-21. DOI: 10.1089/scd.2006.15.407

+ Zusammenfassung erweitern

Multipotente neurale Stamm-/Vorläuferzellen (NSPCs) können aus vielen Regionen des erwachsenen Zentralnervensystems (ZNS) isoliert werden, die Neurogenese ist jedoch in vivo auf den Hippocampus und die subventrikuläre Zone beschränkt. Die Identifizierung der molekularen Hinweise, die die Wahl des NSPC-Schicksals beeinflussen, ist eine Voraussetzung für ihre therapeutischen Anwendungen. Zuvor haben wir gezeigt, dass primäre Astrozyten, die aus Regionen mit höherer Neuroplastizität, wie dem Hippocampus von Neugeborenen und Erwachsenen sowie dem Rückenmark von Neugeborenen, isoliert wurden, die neuronale Differenzierung erwachsener NSPCs förderten, wohingegen Astrozyten, die aus der nicht-neurogenen Region des erwachsenen Rückenmarks isoliert wurden, die neuronale Differenzierung hemmten. Um die von diesen Astrozyten exprimierten Faktoren zu identifizieren, die die NSPC-Differenzierung modulieren könnten, führten wir eine Genexpressionsprofilanalyse unter Verwendung von Affymetrix-Rattengenom-Arrays durch. Unsere Ergebnisse zeigten, dass diese Astrozyten unterschiedliche Genexpressionsprofile aufwiesen. Wir haben die funktionellen Auswirkungen von Kandidatenfaktoren, die in Neurogenese-fördernden und -hemmenden Astrozyten unterschiedlich exprimiert wurden, mithilfe von In-vitro-NSPC-Differenzierungstests weiter getestet. Unsere Ergebnisse zeigten, dass zwei Interleukine, IL-1beta und IL-6, und eine Kombination von Faktoren, die diese beiden Interleukine umfassten, die neuronale Differenzierung von NSPC fördern könnten, wohingegen das insulinähnliche Wachstumsfaktor-Bindungsprotein 6 (IGFBP6) und Decorin die neuronale Differenzierung bei Erwachsenen hemmten NSPCs. Unsere Ergebnisse haben weitere Beweise geliefert, die die aktuelle Hypothese stützen, dass Astrozyten im Gehirn erwachsener Säugetiere eine entscheidende Rolle bei der Modulation der NSPC-Differenzierung spielen. Der Befund, dass von Astrozyten exprimierte Zytokine und Chemokine die neuronale Differenzierung von NSPC fördern könnten, könnte uns helfen zu verstehen, wie Verletzungen die Neurogenese im erwachsenen Gehirn auslösen.

Zhang, CL, Zou, Y., Yu, RT, Gage, FH, Evans, RM Der Kernrezeptor TLX verhindert Netzhautdystrophie und rekrutiert den Corepressor Atrophin1. (2006) Gene & Entwicklung. 20(10):1308-20. DOI: 10.1101/gad.1413606

+ Zusammenfassung erweitern

Jacobs, S., Lie, DC, DeCicco, KL, Shi, Y., DeLuca, LM, Gage, FH, Evans, RM Retinsäure wird früh während der adulten Neurogenese im Gyrus dentatus benötigt. (2006) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 103(10):3902-7. DOI: 10.1073/pnas.0511294103

+ Zusammenfassung erweitern

Suzuki, A., Raya, A., Kawakami, Y., Morita, M., Matsui, T., Nakashima, K., Gage, FH, Rodríguez-Esteban, C., Izpisúa Belmonte, JC Aufrechterhaltung der Pluripotenz embryonaler Stammzellen durch Nanog-vermittelte Umkehrung der Mesodermspezifikation. (2006) Naturklinische Praxis. Herz-Kreislauf-Medizin. 3 Ergänzung 1:S114-22. DOI: 10.1038/ncpcardio0442

+ Zusammenfassung erweitern

Ray, J., Gage, FH Unterschiedliche Eigenschaften von aus dem Gehirn erwachsener Ratten und Mäusen stammenden neuralen Stamm-/Vorläuferzellen. (2006) Molekulare und zelluläre Neurowissenschaften. 31(3):560-73. DOI: 10.1016/j.mcn.2005.11.010

+ Zusammenfassung erweitern

Yang, H., Lu, P., McKay, HM, Bernot, T., Keirstead, H., Steward, O., Gage, FH, Edgerton, VR, Tuszynski, MH Endogene Neurogenese ersetzt Oligodendrozyten und Astrozyten nach einer Rückenmarksverletzung von Primaten. (2006) Journal of Neuroscience. 26(8):2157-66. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4070-05.2005

+ Zusammenfassung erweitern

Zhao, C., Teng, EM, Summers, RG, Ming, GL, Gage, FH Deutliche morphologische Stadien der Reifung von Neuronen des Zahnkörners im Hippocampus erwachsener Mäuse. (2006) Journal of Neuroscience. 26(1):3-11. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3648-05.2006

+ Zusammenfassung erweitern

Battista, D., Ferrari, CC, Gage, FH, Pitossi, FJ Neurogene Nischenmodulation durch aktivierte Mikroglia: Der transformierende Wachstumsfaktor Beta steigert die Neurogenese im adulten Gyrus dentatus. (2006) Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften. 23(1):83-93. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2005.04539.x

+ Zusammenfassung erweitern

Adulte neurale Stammzellen (NSC) vermehren und differenzieren sich abhängig von der Zusammensetzung der zellulären und molekularen Nische, in der sie verankert sind. Bis vor kurzem wurden Mikrogliazellen als Teil der neurogenen Nische ignoriert. Wir untersuchten die Dynamik der NSC-Proliferation und -Differenzierung im Gyrus dentatus des Hippocampus (DG) und charakterisierten die Veränderungen der neurogenen Nische bei adrenalektomierten Tieren (ADX). Auf zellulärer Ebene fanden wir bei den ADX-Tieren eine erhöhte NSC-Proliferation und Neurogenese. Darüber hinaus wurde eine morphologisch unterschiedliche Subpopulation von NSC (Nestin+/GFAP-) mit erhöhtem Proliferationsprofil nachgewiesen. Interessanterweise korrelierte die Anzahl der Mikrogliazellen in den Aktivierungsstadien 2 und 3 mit einer erhöhten Neurogenese (r2 = 0.999) und der Anzahl Nestin-positiver Zellen (r2 = 0.96). Auf molekularer Ebene waren die mRNA-Spiegel des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (TGF-beta) bei ADX-Tieren um das Zehnfache erhöht. Interessanterweise korrelierten die TGF-beta-Spiegel mit dem Ausmaß der nachgewiesenen Neurogenese (r10 = 2) und der Anzahl der Mikrogliazellen im Stadium 0.99 und 2 (r3 = 2). Darüber hinaus verringerte die Blockade der biologischen TGF-beta-Aktivität durch Verabreichung eines Anti-TGF-beta-Typ-II-Rezeptor-Antikörpers den Prozentsatz an 0.94-Brom-5'-desoxyuridin (BrdU)/PSA-NCAM-positiven Zellen in vivo. Darüber hinaus konnte TGF-beta die Neurogenese in NSC-Primärkulturen fördern. Diese Arbeit stützt die Idee, dass aktivierte Mikrogliazellen nicht per se pro- oder antineurogen sind, sondern dass das Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen sezernierten Molekülen die endgültige Wirkung dieser Aktivierung beeinflusst. Wichtig ist, dass wir ein entzündungshemmendes Zytokin, TGF-beta, mit neurogenem Potenzial im erwachsenen Gehirn identifiziert haben.

Alisch, RS, Garcia-Perez, JL, Muotri, AR, Gage, FH, Moran, JV Unkonventionelle Übersetzung von LINE-1-Retrotransposons von Säugetieren. (2006) Gene & Entwicklung. 20(2):210-24. DOI: 10.1101/gad.1380406

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., Chesler, EJ, Lu, L., Williams, RW, Gage, FH Natürliche Variation und genetische Kovarianz in der Neurogenese des adulten Hippocampus. (2006) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 103(3):780-5. DOI: 10.1073/pnas.0510291103

+ Zusammenfassung erweitern

Warashina, M., Min, KH, Kuwabara, T., Huynh, A., Gage, FH, Schultz, PG, Ding, S. Ein synthetisches kleines Molekül, das die neuronale Differenzierung erwachsener neuronaler Vorläuferzellen im Hippocampus induziert. (2006) Angew. Chem.-Nr. Int. Hrsg. Engl. 45(4):591-3. DOI: 10.1002/ange.200503089

Pizzo, DP, Coufal, NG, Lortie, MJ, Gage, FH, Thal, LJ Regulierbare Acetylcholin-produzierende Fibroblasten steigern die kognitive Leistungsfähigkeit. (2006) Mol.-Nr. Da. 13(1):175-82. DOI: 10.1016/j.ymthe.2005.08.001

+ Zusammenfassung erweitern

Mond, LD, Leasure, JL, Gage, FH, Bunge, MB Die motorische Anreicherung unterstützt die wiederhergestellte Bewegung der Hinterbeine nach einer Rückenmarksverletzung und einer Gliatransplantation. (2006) Restaurative Neurologie und Neurowissenschaften. 24 (3): 147-61.

+ Zusammenfassung erweitern

Muotri, AR, Nakashima, K., Toni, N., Sandler, VM, Gage, FH Entwicklung funktioneller menschlicher embryonaler Stammzellen-abgeleiteter Neuronen im Gehirn von Mäusen. (2005) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 102(51):18644-8. DOI: 10.1073/pnas.0509315102

+ Zusammenfassung erweitern

Hsieh, J., Gage, FH Chromatin-Remodellierung in der neuronalen Entwicklung und Plastizität. (2005) Aktuelle Meinung in der Zellbiologie. 17(6):664-71. DOI: 10.1016/j.ceb.2005.09.002

+ Zusammenfassung erweitern

Genoud, S., Maricic, I., Kumar, V., Gage, FH Die gezielte Expression von IGF-1 im Zentralnervensystem schützt Mäuse nicht vor experimenteller Autoimmunenzephalomyelitis. (2005) Zeitschrift für Neuroimmunologie. 168(1-2):40-5. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2005.06.033

+ Zusammenfassung erweitern

Lie, DC, Colamarino, SA, Song, HJ, Désiré, L., Mira, H., Consiglio, A., Lein, ES, Jessberger, S., Lansford, H., Dearie, AR, Gage, FH Die Wnt-Signalübertragung reguliert die Neurogenese des adulten Hippocampus. (2005) Natur. 437(7063):1370-5. DOI: 10.1038/nature04108

+ Zusammenfassung erweitern

Singer, O., Marr, RA, Rockenstein, E., Crews, L., Coufal, NG, Gage, FH, Verma, IM, Masliah, E. Die gezielte Behandlung von BACE1 mit siRNAs verbessert die Neuropathologie der Alzheimer-Krankheit in einem transgenen Modell. (2005) Nature Neurologie. 8(10):1343-9. DOI: 10.1038/nn1531

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, McAllister, AK Neuronale und Gliazellbiologie. (2005) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 15(5):497-9. DOI: 10.1016/j.conb.2005.08.010

van Praag, H., Shubert, T., Zhao, C., Gage, FH Bewegung fördert das Lernen und die Hippocampus-Neurogenese bei älteren Mäusen. (2005) Journal of Neuroscience. 25(38):8680-5. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1731-05.2005

+ Zusammenfassung erweitern

Cummings, BJ, Uchida, N., Tamaki, SJ, Salazar, DL, Hooshmand, M., Summers, R., Gage, FH, Anderson, AJ Menschliche neurale Stammzellen differenzieren und fördern die Wiederherstellung des Bewegungsapparats bei Mäusen mit Rückenmarksverletzung. (2005) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 102(39):14069-74. DOI: 10.1073/pnas.0507063102

+ Zusammenfassung erweitern

Aigner, S., Gage, FH Ein kleines Juwel mit großer Kraft: Geminin sorgt dafür, dass neuronale Vorläufer gedeihen. (2005) Entwicklungszelle. 9(2):171-2. DOI: 10.1016/j.devcel.2005.07.005

+ Zusammenfassung erweitern

Zupanc, GK, Hinsch, K., Gage, FH Proliferation, Migration, neuronale Differenzierung und langfristiges Überleben neuer Zellen im erwachsenen Zebrafischgehirn. (2005) Journal für vergleichende Neurologie. 488(3):290-319. DOI: 10.1002/cne.20571

+ Zusammenfassung erweitern

Muotri, AR, Chu, VT, Marchetto, MC, Deng, W., Moran, JV, Gage, FH Somatischer Mosaikismus in neuronalen Vorläuferzellen, vermittelt durch L1-Retrotransposition. (2005) Natur. 435(7044):903-10. DOI: 10.1038/nature03663

+ Zusammenfassung erweitern

Kuwabara, T., Hsieh, J., Nakashima, K., Warashina, M., Taira, K., Gage, FH Die NRSE-smRNA spezifiziert das Schicksal adulter neuronaler Stammzellen des Hippocampus. (2005) Nukleinsäuren Symp Ser (Oxf).(49):87-8 DOI: 10.1093/nass/49.1.87

+ Zusammenfassung erweitern

Lin, W., Dominguez, B., Yang, J., Aryal, P., Brandon, EP, Gage, FH, Lee, KF Der Neurotransmitter Acetylcholin reguliert die Bildung neuromuskulärer Synapsen durch einen Cdk5-abhängigen Mechanismus negativ. (2005) Neuron. 46(4):569-79. DOI: 10.1016/j.neuron.2005.04.002

+ Zusammenfassung erweitern

Kaspar, BK, Frost, LM, Christian, L., Umapathi, P., Gage, FH Synergie von Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor 1 und Bewegung bei amyotropher Lateralsklerose. (2005) Ann. Neurol. 57(5):649-55. DOI: 10.1002/ana.20451

+ Zusammenfassung erweitern

Scheel, JR, Ray, J., Gage, FH, Barlow, C. Quantitative Analyse der Genexpression in lebenden adulten neuralen Stammzellen durch Gene Trapping. (2005) Naturmethoden. 2(5):363-70. DOI: 10.1038/nmeth755

+ Zusammenfassung erweitern

Miller, TM, Kaspar, BK, Kops, GJ, Yamanaka, K., Christian, LJ, Gage, FH, Cleveland, DW Durch das Virus übertragene kleine RNA-Stummschaltung erhält die Stärke bei amyotropher Lateralsklerose. (2005) Ann. Neurol. 57(5):773-6. DOI: 10.1002/ana.20453

+ Zusammenfassung erweitern

Lilley, CE, Carson, CT, Muotri, AR, Gage, FH, Weitzman, MD DNA-Reparaturproteine beeinflussen den Lebenszyklus des Herpes-simplex-Virus 1. (2005) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 102(16):5844-9. DOI: 10.1073/pnas.0501916102

+ Zusammenfassung erweitern

Myers, CP, Lewcock, JW, Hanson, MG, Gosgnach, S., Aimone, JB, Gage, FH, Lee, KF, Landmesser, LT, Pfaff, SL Während der Embryonalentwicklung ist cholinerger Input erforderlich, um den ordnungsgemäßen Aufbau der Bewegungskreisläufe der Wirbelsäule zu vermitteln. (2005) Neuron. 46(1):37-49. DOI: 10.1016/j.neuron.2005.02.022

+ Zusammenfassung erweitern

Lein, ES, Callaway, EM, Albright, TD, Gage, FH Neudefinition der Grenzen des CA2-Unterfelds des Hippocampus in der Maus mithilfe von Genexpression und dreidimensionaler Rekonstruktion. (2005) Journal für vergleichende Neurologie. 485(1):1-10. DOI: 10.1002/cne.20426

+ Zusammenfassung erweitern

Galimi, F., Summers, RG, van Praag, H., Verma, IM, Gage, FH Eine Rolle für aus dem Knochenmark stammende Zellen im Gefäßsystem des nicht verletzten ZNS. (2005) Blut. 105(6):2400-2. DOI: 10.1182/blood-2004-02-0612

+ Zusammenfassung erweitern

Martin, MJ, Muotri, A., Gage, F., Varki, A. Menschliche embryonale Stammzellen exprimieren eine immunogene nichtmenschliche Sialinsäure. (2005) Nature Medicine. 11(2):228-32. DOI: 10.1038/nm1181

+ Zusammenfassung erweitern

Hashimoto, M., Rockenstein, E., Mante, M., Crews, L., Bar-On, P., Gage, FH, Marr, R., Masliah, E. Eine Antiaggregations-Gentherapiestrategie für die Lewy-Körper-Krankheit unter Verwendung des Beta-Synuclein-Lentivirus in einem transgenen Modell. (2004) Gentherapie. 11(23):1713-23. DOI: 10.1038/sj.gt.3302349

+ Zusammenfassung erweitern

Aktuelle experimentelle Gentherapieansätze für die Parkinson-Krankheit (PD) und Demenz mit Lewy-Körpern (DLB) umfassen die Verwendung viraler Vektoren, die Antiapoptose-Gene, neurotrophe Faktoren und Enzyme des dopaminergen Systems exprimieren. Da jedoch immer mehr Beweise dafür sprechen, dass die Akkumulation von Alpha-Synuclein eine Rolle bei der Pathogenese dieser Erkrankungen spielt, könnte eine alternative Therapie den Transfer von Genen erfordern, die die Akkumulation von Alpha-Synuclein blockieren könnten. Beta-Synuclein, das nichtamyloidogene Homolog von Alpha-Synuclein, wurde kürzlich als potenzieller Kandidat identifiziert. Daher könnte der In-vivo-Transfer von Genen, die für Beta-Synuclein kodieren, einen neuen Ansatz für die Entwicklung experimenteller Behandlungen für Parkinson und DLB darstellen. Um diese Möglichkeit zu bewerten und die beteiligten Mechanismen besser zu verstehen, wurde ein lentiviraler Vektor, der menschliches (h) Beta-Synuclein (Lenti-Beta-Synuclein) exprimiert, in einem transgenen (tg) Mausmodell der Halpha-Synuclein-Aggregation getestet. Diese Studie zeigte, dass eine einseitige intrazerebrale Injektion von Lenti-Beta-Synuclein die Bildung von Halpha-Synuclein-Einschlüssen und die Ansammlung von Halpha-Synuclein in Synapsen reduzierte und die neurodegenerativen Veränderungen bei den tg-Mäusen verbesserte. Sowohl In-vivo- als auch In-vitro-Koimmunpräzipitations- und Immunoblot-Experimente zeigen, dass die Mechanismen der Beta-Synuclein-Neuroprotektion die Bindung dieses Moleküls an Halpha-Synuclein und Akt beinhalten, was zu einer verminderten Aggregation und Akkumulation von Halpha-Synuclein in der synaptischen Membran führt. Zusammengenommen unterstützen diese Daten die Rolle von Beta-Synuclein bei der Regulierung des Konformationszustands von Alpha-Synuclein und legen nahe, dass dieser Gentransferansatz Potenzial für die Entwicklung alternativer Therapien für Parkinson und DLB haben könnte.

Hsieh, J., Nakashima, K., Kuwabara, T., Mejia, E., Gage, FH Histon-Deacetylase-Hemmung vermittelte neuronale Differenzierung multipotenter adulter neuronaler Vorläuferzellen. (2004) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 101(47):16659-64. DOI: 10.1073/pnas.0407643101

+ Zusammenfassung erweitern

Chin, VI, Taupin, P., Sanga, S., Scheel, J., Gage, FH, Bhatia, SN Mikrogefertigte Plattform zur Untersuchung des Schicksals von Stammzellen. (2004) Biotechn. Bioeng. 88(3):399-415. DOI: 10.1002/bit.20254

+ Zusammenfassung erweitern

Plattformen, die eine parallele, quantitative Analyse einzelner Zellen ermöglichen, werden von entscheidender Bedeutung sein, um das Potenzial der postgenomischen Biologie auszuschöpfen. In der Stammzellbiologie ist die Untersuchung klonaler Stammzellen in Multiwell-Formaten derzeit sowohl ineffizient als auch zeitaufwändig. Um daher interessierende niederfrequente Ereignisse zu untersuchen, müssen große Stichprobengrößen abgefragt werden. Wir berichten über ein einfaches, vielseitiges und effizientes mikrostrukturiertes Array-System, das der Kultur und dynamischen Überwachung der Stammzellproliferation förderlich ist. Diese Plattform ermöglicht: 1) parallele, automatisierte, langfristige (ungefähr Tage bis Wochen) Lebendzellmikroskopie einzelner Zellen in Kultur; 2) Verfolgung individueller Zellschicksale im Zeitverlauf (Proliferation, Apoptose); und 3) Korrelation differenzierter Nachkommen mit Gründerklonen. Um diese Ziele zu erreichen, verwendeten wir Mikrofabrikationstechniken, um eine Anordnung von etwa 10,000 Mikrovertiefungen auf einem Glasdeckglas zu erzeugen. Die Abmessungen der Vertiefungen sind einstellbar und reichen von 20 bis >500 Mikrometer Durchmesser und 10-500 Mikrometer Höhe. Der Mikroarray kann mit adhäsiven Proteinen beschichtet werden und ist in eine Kulturkammer integriert, die eine schnelle (ca. min.) adressierbare Überwachung jedes Wells mithilfe eines standardmäßigen programmierbaren Mikroskoptisches ermöglicht. Im Gegensatz zu Zellen in Multiwell-Formaten nutzen alle Zellen die gleichen Medien (einschließlich parakriner Überlebenssignale). Durch den Einbau eines Deckglases als Substrat ist die Plattform auch mit der herkömmlichen Licht- und Fluoreszenzmikroskopie mit hoher Vergrößerung kompatibel. Wir haben diesen Ansatz validiert, indem wir die Proliferationsdynamik einer heterogenen Population neuronaler Stammzellen erwachsener Ratten analysiert haben. Mit dieser Plattform kann man die Reaktion verschiedener Stammzell-Subpopulationen auf Mikroumgebungsreize (Mitogene, Zell-Zell-Interaktionen und Zell-extrazelluläre Matrix-Interaktionen), die ihr Verhalten steuern, weiter untersuchen. Zukünftig könnte die Plattform auch für die Untersuchung anderer Zelltypen angepasst werden, indem die Oberflächenbeschichtungen, die Mikrowellabmessungen und die Kulturumgebung angepasst werden, wodurch eine parallele Untersuchung vieler unterschiedlicher Zellreaktionen ermöglicht wird.

Shihabuddin, LS, Numan, S., Huff, MR, Dodge, JC, Clarke, J., Macauley, SL, Yang, W., Taksir, TV, Parsons, G., Passini, MA, Gage, FH, Stewart, GR Die intrazerebrale Transplantation neuronaler Vorläuferzellen erwachsener Mäuse in die Niemann-Pick-A-Maus führt zu einer deutlichen Verringerung der lysosomalen Speicherpathologie. (2004) Journal of Neuroscience. 24(47):10642-51. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3584-04.2004

+ Zusammenfassung erweitern

Die Niemann-Pick-Krankheit wird durch einen genetischen Mangel an saurer Sphingomyelinase (ASM) verursacht, der zur intrazellulären Anreicherung von Sphingomyelin und Cholesterin in Lysosomen führt. In der vorliegenden Studie haben wir die Auswirkungen einer direkten intrazerebralen Transplantation neuronaler Vorläuferzellen (NPCs) auf die Gehirnspeicherpathologie im ASM-Knock-out-Mausmodell (ASMKO) der Niemann-Pick-Krankheit Typ A untersucht. Aus dem Gehirn erwachsener Mäuse gewonnene NPCs wurden genetisch verändert, um menschliches ASM (hASM) zu exprimieren, und wurden in mehrere Regionen des Gehirns von ASMKO-Mäusen transplantiert. Transplantierte NPCs überlebten, migrierten und zeigten bis zu 10 Wochen nach der Transplantation (dem längsten untersuchten Zeitpunkt) eine regionsspezifische Differenzierung im Wirtshirn. In vitro exprimierten genmodifizierte NPCs im Vergleich zu nicht transduzierten NPCs bis zu zehnmal mehr ASM-Aktivität und gaben fünfmal mehr ASM-Aktivität in das Kulturmedium ab. In vivo exprimierten transplantierte Zellen hASM in Mengen, die durch Immunfärbung kaum nachweisbar waren, aber für die Aufnahme und Kreuzkorrektur von Wirtszellen ausreichten, was zu einer Umkehr der ausgedehnten lysosomalen Pathologie und einer regionalen Clearance von Sphingomyelin und der Cholesterinspeicherung führte. Innerhalb des Wirtsgehirns überlappte der Korrekturbereich eng mit der Verteilung der hASM-modifizierten NPCs. In Gehirnregionen, die Transplantationen nichttransduzierter NPCs erhielten, kam es zu keiner Korrektur der Pathologie. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Vorhandensein transduzierter NPCs, die geringe Mengen an hASM im Gehirn der ASMKO-Mäuse freisetzen, notwendig und ausreichend ist, um die Pathologie der lysosomalen Speicherung umzukehren. Möglicherweise können NPCs als nützliches Gentransfervehikel für die Behandlung von ZNS-Pathologien bei anderen lysosomalen Speicherkrankheiten und neurodegenerativen Erkrankungen dienen.

Hsieh, J., Gage, FH Epigenetische Kontrolle des Schicksals neuronaler Stammzellen. (2004) Aktuelle Meinung in Genetik und Entwicklung. 14(5):461-9. DOI: 10.1016/j.gde.2004.07.006

+ Zusammenfassung erweitern

Consiglio, A., Gritti, A., Dolcetta, D., Follenzi, A., Bordignon, C., Gage, FH, Vescovi, AL, Naldini, L. Robuster In-vivo-Gentransfer in neuronale Stammzellen erwachsener Säugetiere durch lentivirale Vektoren. (2004) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 101(41):14835-40. DOI: 10.1073/pnas.0404180101

+ Zusammenfassung erweitern

Schinder, AF, Gage, FH Eine Hypothese über die Rolle der adulten Neurogenese bei der Hippocampusfunktion. (2004) Physiologie (Bethesda). 19:253-61. DOI: 10.1152/physiol.00012.2004

+ Zusammenfassung erweitern

Aimone, JB, Leasure, JL, Perreau, VM, Thallmair, M., Versprechen Räumliches und zeitliches Genexpressionsprofil des gequetschten Rückenmarks der Ratte. (2004) Exp. Neurol. 189(2):204-21. DOI: 10.1016/j.expneurol.2004.05.042

+ Zusammenfassung erweitern

Wurmser, AE, Nakashima, K., Summers, RG, Toni, N., D'Amour, KA, Lie, DC, Gage, FH Zellfusionsunabhängige Differenzierung neuronaler Stammzellen zur Endothellinie. (2004) Natur. 430(6997):350-6. DOI: 10.1038/nature02604

+ Zusammenfassung erweitern

Pizzo, DP, Paban, V., Coufal, NG, Gage, FH, Thal, LJ Langfristige Produktion von Cholinacetyltransferase im ZNS nach Transplantation von mit einem regulierbaren Vektor modifizierten Fibroblasten. (2004) Gehirnforschung. Molekulare Hirnforschung. 126(1):1-13. DOI: 10.1016/j.molbrainres.2004.03.006

+ Zusammenfassung erweitern

Farmer, J., Zhao, X., van Praag, H., Wodtke, K., Gage, FH, Christie, BR Auswirkungen freiwilliger körperlicher Betätigung auf die synaptische Plastizität und Genexpression im Gyrus dentatus erwachsener männlicher Sprague-Dawley-Ratten in vivo. (2004) Neurowissenschaften. 124(1):71-9. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2003.09.029

+ Zusammenfassung erweitern

Brandon, EP, Mellott, T., Pizzo, DP, Coufal, N., D'Amour, KA, Gobeske, K., Lortie, M., López-Coviella, I., Berse, B., Thal, LJ, Gage, FH, Blusztajn, JK Cholintransporter 1 erhält die cholinerge Funktion bei Cholinacetyltransferase-Haploinsuffizienz aufrecht. (2004) Journal of Neuroscience. 24(24):5459-66. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1106-04.2004

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Strukturelle Plastizität des erwachsenen Gehirns. (2004) Dialoge Clin Neurosci. 6 (2): 135-41.

+ Zusammenfassung erweitern

Lie, DC, Song, H., Colamarino, SA, Ming, GL, Gage, FH Neurogenese im erwachsenen Gehirn: Neue Strategien für Erkrankungen des Zentralnervensystems. (2004) Jahresrückblick auf Pharmakologie und Toxikologie. 44:399-421. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121631

+ Zusammenfassung erweitern

Marr, RA, Guan, H., Rockenstein, E., Kindy, M., Gage, FH, Verma, I., Masliah, E., Hersh, LB Neprilysin reguliert den Amyloid-Beta-Peptidspiegel. (2004) J.Mol. Neurosci. 22(1-2):5-11. DOI: 10.1385/JMN:22:1-2:5

+ Zusammenfassung erweitern

Schaffer, DV, Gage, FH Neurogenese und Neuroadaptation. (2004) Neuromolekulares Med. 5(1):1-9. DOI: 10.1385/NMM:5:1:001

+ Zusammenfassung erweitern

Wurmser, AE, Palmer, TD, Gage, FH Neurowissenschaften. Zelluläre Interaktionen in der Stammzellnische. (2004) Science. 304(5675):1253-5. DOI: 10.1126/science.1099344

Aimone, JB, Gage, FH Unvoreingenommene Charakterisierung hochdichter Oligonukleotid-Mikroarrays mithilfe von Statistiken auf Sondenebene. (2004) Zeitschrift für neurowissenschaftliche Methoden. 135(1-2):27-33. DOI: 10.1016/j.jneumeth.2003.11.016

+ Zusammenfassung erweitern

Lein, ES, Zhao, X., Gage, FH Definition eines molekularen Atlas des Hippocampus mithilfe von DNA-Mikroarrays und Hochdurchsatz-In-situ-Hybridisierung. (2004) Journal of Neuroscience. 24(15):3879-89. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4710-03.2004

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., Wiskott, L., Gage, FH Funktionelle Bedeutung der adulten Neurogenese. (2004) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 14(2):186-91. DOI: 10.1016/j.conb.2004.03.001

+ Zusammenfassung erweitern

Kuwabara, T., Hsieh, J., Nakashima, K., Taira, K., Gage, FH Eine kleine modulatorische dsRNA bestimmt das Schicksal adulter neuronaler Stammzellen. (2004) Zelle 116 (6): 779-93.

+ Zusammenfassung erweitern

Markakis, EA, Palmer, TD, Randolph-Moore, L., Rakic, P., Gage, FH Neuartige neuronale Phänotypen aus neuronalen Vorläuferzellen. (2004) Journal of Neuroscience. 24(12):2886-97. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4161-03.2004

+ Zusammenfassung erweitern

Wir berichten über die erste Isolierung von Vorläuferzellen aus dem Hypothalamus, einem Derivat der embryonalen Basalplatte, das postnatal keine Neurogenese aufweist. Von hypothalamischen Vorläuferzellen abgeleitete Neuronen wurden mit solchen aus Vorläuferkulturen des Hippocampus verglichen, einem embryonalen Flügelplattenderivat, das die Neurogenese in vivo bis ins Erwachsenenalter weiter unterstützt. Abgesehen von ihrem unterschiedlichen embryonalen Ursprung und ihrem unterschiedlichen neurogenen Potenzial in vivo wurden diese Gehirnregionen ausgewählt, weil sie mit Zellen aus drei verschiedenen Kategorien besiedelt sind: Zellen der Kategorie I werden sowohl im Hippocampus als auch im Hypothalamus erzeugt, Zellen der Kategorie II werden jedoch im Hypothalamus erzeugt fehlen im Hippocampus, und Kategorie III ist ein Zelltyp, der in der olfaktorischen Plakode erzeugt wird und während der Entwicklung in den Hypothalamus wandert. Aus anderen Gehirnregionen isolierte Stammzellen mit der Fähigkeit, Neuronen und Glia zu erzeugen, produzieren Neuronen verschiedener Phänotypen, einschließlich gabaerger, dopaminerger und cholinerger Abstammungslinien. In der vorliegenden Studie haben wir unsere Beobachtungen auf neuroendokrine Phänotypen ausgeweitet. Die kultivierten neuronalen Vorläufer aus dem Hypothalamus einer 7 Wochen alten Ratte erzeugten leicht Neuropeptid-exprimierende Neuronen. Hippocampale und hypothalamische Vorläuferkulturen konvergierten zu nicht unterscheidbaren Populationen und produzierten Neuronen aller drei Kategorien, was bestätigt, dass selbst eine Kurzzeitkultur unreifen Vorläufern genügend Plastizität verleiht oder selektiert, um neuronale Phänotypen zu entwickeln, die normalerweise in vivo durch die lokale Mikroumgebung gehemmt werden. Das Spektrum der in vitro aus neuronalen Vorläufern erzeugten Phänotypen umfasst nun die im neuroendokrinen System vorkommenden Peptide: Corticotropin-Releasing-Hormon, Wachstumshormon-Releasing-Hormon, Gonadotropin-Releasing-Hormon, Oxytocin, Somatostatin, Thyrotropin-Releasing-Hormon und Vasopressin.

Hsieh, J., Aimone, JB, Kaspar, BK, Kuwabara, T., Nakashima, K., Gage, FH IGF-I weist multipotente adulte neurale Vorläuferzellen an, Oligodendrozyten zu werden. (2004) Zeitschrift für Zellbiologie. 164(1):111-22. DOI: 10.1083/jcb.200308101

+ Zusammenfassung erweitern

Shi, Y., Chichung Lie, D., Taupin, P., Nakashima, K., Ray, J., Yu, RT, Gage, FH, Evans, RM Expression und Funktion des Orphan-Nuclear-Rezeptors TLX in adulten neuralen Stammzellen. (2004) Natur. 427(6969):78-83. DOI: 10.1038/nature02211

+ Zusammenfassung erweitern

Nakashima, K., Colamarino, S., Gage, FH Embryonale Stammzellen: Plastik auf Plastik bleiben. (2004) Nature Medicine. 10(1):23-4. DOI: 10.1038/nm0104-23

Muotri, AR, Gage, FH Vibrieren im Hintergrund. (2003) Naturgenetik. 35(3):205-7. DOI: 10.1038/ng1103-205

Rhodes, JS, van Praag, H., Jeffrey, S., Girard, I., Mitchell, GS, Garland, T., Gage, FH Übung erhöht die Hippocampus-Neurogenese auf ein hohes Niveau, verbessert aber nicht das räumliche Lernen bei Mäusen, die für mehr freiwilliges Radlaufen gezüchtet wurden. (2003) Verhaltensneurowissenschaft. 117(5):1006-16. DOI: 10.1037/0735-7044.117.5.1006

+ Zusammenfassung erweitern

Dziewczapolski, G., Lie, DC, Ray, J., Gage, FH, Shults, CW Überleben und Differenzierung erwachsener neuronaler Vorläuferzellen aus Ratten, die in das Striatum von Hemiparkinson-Ratten transplantiert wurden. (2003) Exp. Neurol. 183 (2): 653-64.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Gehirn, repariere dich. (2003) Sci. Bin ich 289 (3): 46-53.

D'Amour, KA, Gage, FH Genetische und funktionelle Unterschiede zwischen multipotenten neuralen und pluripotenten embryonalen Stammzellen. (2003) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 100 Ergänzungen: 11866-72. DOI: 10.1073/pnas.1834200100

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Verma, IM Stammzellen zu Beginn des 21. Jahrhunderts. (2003) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 100 Ergänzungen: 11817-8. DOI: 10.1073/pnas.1834433100

Aberg, MA, Aberg, ND, Palmer, TD, Alborn, AM, Carlsson-Skwirut, C., Bang, P., Rosengren, LE, Olsson, T., Gage, FH, Eriksson, PS IGF-I hat eine direkte proliferative Wirkung in adulten Hippocampus-Vorläuferzellen. (2003) Molekulare und zelluläre Neurowissenschaften. 24 (1): 23-40.

+ Zusammenfassung erweitern

Arvanian, VL, Horner, PJ, Gage, FH, Mendell, LM Chronisches Neurotrophin-3 stärkt synaptische Verbindungen zu Motoneuronen bei neugeborenen Ratten. (2003) Journal of Neuroscience. 23 (25): 8706-12.

+ Zusammenfassung erweitern

Kaspar, BK, Lladó, J., Sherkat, N., Rothstein, JD, Gage, FH Retrograde virale Verabreichung von IGF-1 verlängert das Überleben in einem Maus-ALS-Modell. (2003) Science. 301(5634):839-42. DOI: 10.1126/science.1086137

+ Zusammenfassung erweitern

Dickinson-Anson, H., Winkler, J., Fisher, LJ, Song, HJ, Poo, Mm, Gage, FH Acetylcholin-sezernierende Zellen verbessern altersbedingte Gedächtnisdefizite. (2003) Molekulare Therapie. 8 (1): 51-61.

+ Zusammenfassung erweitern

Die vorliegende Studie untersuchte, ob ältere Ratten mit natürlich auftretenden kognitiven Defiziten im räumlichen Lernen und im Gedächtnis von einer lokalen chronischen Supplementierung mit Acetylcholin profitieren würden. Beeinträchtigte und nicht beeinträchtigte Ratten im Alter wurden im Wasserlabyrinth vorab getestet, um das Ausmaß der altersbedingten kognitiven Beeinträchtigung zu charakterisieren. Die Gruppen wurden nach dem Ausmaß der Defizite gematcht. Anschließend erhielten die Tiere Implantate entweder von Acetylcholin freisetzenden Zellen oder von Kontrollzellen in die kortikalen und hippocampalen Zielregionen des basalen Vorderhirns. Eine Woche nach der Transplantation wurden das räumliche Lernen und das Gedächtnis mit demselben Verhaltensverfahren erneut getestet. Alle Altersgruppen erlangten die Plattformposition langsamer als junge Kontrollpersonen. Allerdings schnitten gealterte, beeinträchtigte Ratten, denen Acetylcholin freisetzende Zellen transplantiert worden waren, deutlich besser ab als gealterte, beeinträchtigte Ratten mit Kontrolltransplantaten, und sie unterschieden sich nicht von älteren, nicht beeinträchtigten Gruppen. Ein räumlicher Gedächtnissondentest ergab, dass das Gedächtnis für die Fluchtplattformposition der mit Acetylcholin transplantierten Ratten deutlich besser war als das von Ratten mit Kontrolltransplantaten und der Leistung junger Kontrollpersonen entsprach. In vitro bestätigten biochemische und elektrophysiologische Analysen der manipulierten Zellen die Cholin-Acetyltransferase-Aktivität und zeigten eine quantitative Freisetzung von Acetylcholin aus den transduzierten Zellen. In vivo zeigte die RT-PCR von mikrodissezierten Transplantaten, dass die manipulierten Zellen das Cholin-Acetyltransferase-Transgen bis zu 40 Tage nach der Transplantation exprimierten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine lokal begrenzte Supplementierung von Acetylcholin in den beiden Hauptzielregionen des cholinergen basalen Vorderhirns alter beeinträchtigter Ratten einige altersbedingte kognitive Defizite lindert.

South, SM, Kohno, T., Kaspar, BK, Hegarty, D., Vissel, B., Drake, CT, Ohata, M., Jenab, S., Sailer, AW, Malkmus, S., Masuyama, T. , Horner, P., Bogulavsky, J., Gage, FH, Yaksh, TL, Woolf, CJ, Heinemann, SF, Inturrisi, CE Eine bedingte Deletion der NR1-Untereinheit des NMDA-Rezeptors im Rückenmark des erwachsenen Rückenmarks reduziert NMDA-Ströme und verletzungsbedingte Schmerzen. (2003) Journal of Neuroscience. 23 (12): 5031-40.

+ Zusammenfassung erweitern

Zhao, J., Lee, KF, Gage, FH Mäuse, denen das Methyl-CpG-bindende Protein 1 fehlt, weisen Defizite in der adulten Neurogenese und Hippocampusfunktion auf. (2003) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 100(11):6777-82. DOI: 10.1073/pnas.1131928100

+ Zusammenfassung erweitern

Scheel, JR, Garrett, LJ, Allen, DM, Carter, TA, Randolph-Moore, L., Gambello, MJ, Gage, FH, Wynshaw-Boris, A., Barlow, C. Eine durch Inzucht erzeugte transgene 129SvEv GFPCre-Maus, die loxP-flankierte Gene in allen Geweben löscht. (2003) Nukleinsäureforschung. 31 (10): e57.

+ Zusammenfassung erweitern

Klassen, HJ, Imfeld, KL, Kirov, II, Tai, L., Gage, FH, Young, MJ, Berman, MA Expression von Zytokinen durch multipotente neurale Vorläuferzellen. (2003) Cytokin. 22(3-4):101-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Brown, J., Cooper-Kuhn, CM, Kempermann, G., Van Praag, H., Winkler, J., Gage, FH, Kuhn, HG Eine angereicherte Umgebung und körperliche Aktivität stimulieren die Neurogenese des Hippocampus, nicht aber des Bulbus olfactorius. (2003) Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften. 17 (10): 2042-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Brivanlou, AH, Gage, FH, Jaenisch, R., Jessell, T., Melton, D., Rossant, J. Stammzellen. Festlegung von Standards für menschliche embryonale Stammzellen. (2003) Science. 300(5621):913-6. DOI: 10.1126/science.1082940

Klassen, H., Imfeld, KL, Ray, J., Young, MJ, Gage, FH, Berman, MA Die immunologischen Eigenschaften adulter Hippocampus-Vorläuferzellen. (2003) Sehforschung. 43 (8): 947-56.

+ Zusammenfassung erweitern

Marr, RA, Rockenstein, E., Mukherjee, A., Kindy, MS, Hersh, LB, Gage, FH, Verma, IM, Masliah, E. Der Neprilysin-Gentransfer reduziert die menschliche Amyloidpathologie bei transgenen Mäusen. (2003) Journal of Neuroscience. 23 (6): 1992-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Brandon, EP, Lin, W., D'Amour, KA, Pizzo, DP, Dominguez, B., Sugiura, Y., Thode, S., Ko, CP, Thal, LJ, Gage, FH, Lee, KF Aberrante Musterung neuromuskulärer Synapsen bei Mäusen mit Cholin-Acetyltransferase-Mangel. (2003) Journal of Neuroscience. 23 (2): 539-49.

+ Zusammenfassung erweitern

Lai, K., Kaspar, BK, Gage, FH, Schaffer, DV Sonic Hedgehog reguliert die Proliferation erwachsener neuronaler Vorläufer in vitro und in vivo. (2003) Nature Neurologie. 6(1):21-7. DOI: 10.1038/nn983

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., Gast, D., Kronenberg, G., Yamaguchi, M., Gage, FH Frühzeitige Bestimmung und langfristige Persistenz von im Erwachsenenalter erzeugten neuen Neuronen im Hippocampus von Mäusen. (2003) Entwicklung. 130 (2): 391-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Horner, PJ, Gage, FH Regeneration im erwachsenen und alternden Gehirn. (2002) Archives of Neurology. 59 (11): 1717-20.

Zhao, X., Gage, FH Das Zentralnervensystem zum Ausdruck bringen. (2002) Neurochem. Res. 27 (10): 953-4.

Taupin, P., Gage, FH Adulte Neurogenese und neurale Stammzellen des Zentralnervensystems bei Säugetieren. (2002) Zeitschrift für neurowissenschaftliche Forschung. 69(6):745-9. DOI: 10.1002/jnr.10378

Tamaki, S., Eckert, K., He, D., Sutton, R., Doshe, M., Jain, G., Tushinski, R., Reitsma, M., Harris, B., Tsukamoto, A., Gage, F., Weissman, I., Uchida, N. Transplantation von sortierten/expandierten Stammzellen des menschlichen Zentralnervensystems aus dem fötalen Gehirn. (2002) Zeitschrift für neurowissenschaftliche Forschung. 69(6):976-86. DOI: 10.1002/jnr.10412

+ Zusammenfassung erweitern

Die direkte Isolierung menschlicher Stammzellen des Zentralnervensystems (ZNS-SC) auf der Grundlage von Zelloberflächenmarkern führt zu einer hochreinen Stammzellpopulation, die sich in vitro stark ausdehnen kann und sowohl in vitro als auch in vivo das Potenzial zur Differenzierung mehrerer Abstammungslinien aufweist. Die ZNS-SC wurden aus fötalem Hirngewebe unter Verwendung der Zelloberflächenmarker CD133(+), CD34(-), CD45(-) und CD24(-/lo) (CD133(+)-Zellen) isoliert. Fluoreszenzaktivierte zellsortierte (FACS) CD133(+)-Zellen dehnen sich weiterhin exponentiell als Neurosphären aus und behalten dabei ihre multipotentielle Differenzierungskapazität für >10 Passagen bei. Mit CD133(-), CD34(-) und CD45(-) sortierte Zellen (ungefähr 95 % des gesamten fetalen Hirngewebes) sind nicht in der Lage, Neurosphären zu initiieren. Neurosphärenzellen, die in neugeborene immundefiziente NOD-SCID-Mäuse transplantiert wurden, vermehrten sich, wanderten und differenzierten auf ortsspezifische Weise. Es war jedoch schwierig, die Transplantation menschlicher Zellen zu bewerten, da viele der verfügbaren monoklonalen Antikörper gegen Nervenzellen (Beta-Tubulin III und saures Glia-Fibrillen-Protein) nicht artspezifisch sind. Um die Nachkommen menschlicher Zellen nach der Transplantation zu verfolgen, wurden CD133(+)-abgeleitete Neurosphärenzellen mit lentiviralen Vektoren transduziert, die verstärktes grün fluoreszierendes Protein (eGFP) enthielten, das stromabwärts des Phosphoglyceratkinase-Promotors exprimiert wurde. Nach der Transduktion wurden GFP(+)-Zellen durch FACS angereichert, expandiert und in den lateralen Ventrikelraum des neugeborenen immundefizienten NOD-SCID-Gehirns transplantiert. Die Nachkommen transplantierter Zellen wurden entweder durch GFP-Fluoreszenz oder durch Antikörper gegen GFP nachgewiesen. GFP(+)-Zellen waren in der subventrikulären Zone – rostraler Wanderstrom, Riechkolben und Hippocampus – sowie an nichtneurogenen Stellen wie Kleinhirn, Großhirnrinde und Striatum vorhanden. Antikörper gegen GFP zeigten, dass einige der Zellen differenzierende Dendriten und Fortsätze mit Neuronen oder Gliazellen aufwiesen. Daher ist die Markierung menschlicher ZNS-SC mit Reportergenen, die durch lentivirale Vektoren eingeführt wurden, ein nützliches Werkzeug zur Charakterisierung der Migration und Differenzierung menschlicher Zellen in diesem Maustransplantationsmodell.

Lie, DC, Dziewczapolski, G., Willhoite, AR, Kaspar, BK, Shults, CW, Gage, FH Die adulte Substantia nigra enthält Vorläuferzellen mit neurogenem Potenzial. (2002) Journal of Neuroscience. 22(15):6639-49. DOI: 20026700

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., Gast, D., Gage, FH Neuroplastizität im Alter: anhaltende fünffache Induktion der Hippocampus-Neurogenese durch langfristige Umweltanreicherung. (2002) Ann. Neurol. 52(2):135-43. DOI: 10.1002/ana.10262

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., Gage, FH Genetische Determinanten der Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen korrelieren mit der Akquise, aber nicht mit der Testleistung bei der Wasserlabyrinth-Aufgabe. (2002) Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften. 16 (1): 129-36.

+ Zusammenfassung erweitern

Horner, PJ, Thallmair, M., Gage, FH Definition der NG2-exprimierenden Zelle des erwachsenen ZNS. (2002) Zeitschrift für Neurozytologie. 31(6-7):469-80.

+ Zusammenfassung erweitern

Song, H., Stevens, CF, Gage, FH Astroglia induzieren die Neurogenese aus adulten neuralen Stammzellen. (2002) Natur. 417(6884):39-44. DOI: 10.1038/417039a

+ Zusammenfassung erweitern

Lied, HJ, Stevens, CF, Gage, FH Neurale Stammzellen aus dem erwachsenen Hippocampus entwickeln wesentliche Eigenschaften funktioneller ZNS-Neuronen. (2002) Nature Neurologie. 5(5):438-45. DOI: 10.1038/nn844

+ Zusammenfassung erweitern

Wurmser, AE, Gage, FH Stammzellen: Zellfusion sorgt für Verwirrung. (2002) Natur. 416(6880):485-7. DOI: 10.1038/416485a

Kempermann, G., Gage, FH Genetischer Einfluss auf die phänotypische Differenzierung bei der Neurogenese des Hippocampus bei Erwachsenen. (2002) Brain Res. Dev. Brain Res. 134(1-2):1-12.

+ Zusammenfassung erweitern

van Praag, H., Gage, FH Genetik kindlicher Störungen: XXXVI. Stammzellforschung, Teil 1: Neue Neuronen im erwachsenen Gehirn. (2002) J Am Acad Child Adolesc Psychiatrie. 41 (3): 354-6.

D'Amour, KA, Gage, FH Sind somatische Stammzellen pluripotent oder abstammungsbeschränkt? (2002) Nature Medicine. 8(3):213-4. DOI: 10.1038/nm0302-213

van Praag, H., Schinder, AF, Christie, BR, Toni, N., Palmer, TD, Gage, FH Funktionelle Neurogenese im erwachsenen Hippocampus. (2002) Natur. 415(6875):1030-4. DOI: 10.1038/4151030a

+ Zusammenfassung erweitern

Kaspar, BK, Vissel, B., Bengoechea, T., Crone, S., Randolph-Moore, L., Muller, R., Brandon, EP, Schaffer, D., Verma, IM, Lee, KF, Heinemann, SF, Gage, FH Das Adeno-assoziierte Virus vermittelt wirksam die bedingte Genveränderung im Gehirn. (2002) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 99(4):2320-5. DOI: 10.1073/pnas.042678699

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Neurogenese im erwachsenen Gehirn. (2002) Journal of Neuroscience. 22 (3): 612-3.

Kaspar, BK, Erickson, D., Schaffer, D., Hinh, L., Gage, FH, Peterson, DA Gezielte retrograde Genabgabe zum neuronalen Schutz. (2002) Mol.-Nr. Da. 5(1):50-6. DOI: 10.1006/mthe.2001.0520

+ Zusammenfassung erweitern

Vallières, L., Campbell, IL, Gage, FH, Sawchenko, PE Reduzierte Hippocampus-Neurogenese bei erwachsenen transgenen Mäusen mit chronischer Astrozytenproduktion von Interleukin-6. (2002) Journal of Neuroscience. 22 (2): 486-92.

+ Zusammenfassung erweitern

Zhao, X., Lein, ES, He, A., Smith, SC, Aston, C., Gage, FH Transkriptionsprofilierung deckt strenge Grenzen zwischen Hippocampus-Subregionen auf. (2001) Journal für vergleichende Neurologie. 441 (3): 187-96.

+ Zusammenfassung erweitern

Pfeifer, A., Brandon, EP, Kootstra, N., Gage, FH, Verma, IM Abgabe der Cre-Rekombinase durch einen selbstdeletierenden lentiviralen Vektor: effizientes Gen-Targeting in vivo. (2001) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 98(20):11450-5. DOI: 10.1073/pnas.201415498

+ Zusammenfassung erweitern

Chu, VT, Gage, FH Stammzellen abplatzen lassen. (2001) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 98(14):7652-3. DOI: 10.1073/pnas.141244198

van Praag, H., Barlow, C., Gage, FH Werden Wirkstoffziele aufgrund mangelnder körperlicher Aktivität verfehlt? - Antwort. (2001) Drogen-Disc. Heute. 6 (12): 615-617.

Ray, J., Gage, FH Aufbau von Zellen, die Neurotrophine exprimieren. (2001) Methoden der Molekularbiologie. 169: 115-33.

Matsuura, N., Lie, DC, Hoshimaru, M., Asahi, M., Hojo, M., Ishizaki, R., Hashimoto, N., Noji, S., Ohuchi, H., Yoshioka, H., Gage, FH Sonic Hedgehog erleichtert die Dopamin-Differenzierung in Gegenwart einer mesenzephalen Gliazelllinie. (2001) Journal of Neuroscience. 21 (12): 4326-35.

+ Zusammenfassung erweitern

Palmer, TD, Schwartz, PH, Taupin, P., Kaspar, B., Stein, SA, Gage, FH Zellkultur. Vorläuferzellen aus dem menschlichen Gehirn nach dem Tod. (2001) Natur. 411(6833):42-3. DOI: 10.1038/35075141

Suhr, ST, Senut, MC, Whitelegge, JP, Faull, KF, Cuizon, DB, Gage, FH Identitäten sequestrierter Proteine in Aggregaten aus Zellen mit induzierter Polyglutamin-Expression. (2001) Zeitschrift für Zellbiologie. 153 (2): 283-94.

+ Zusammenfassung erweitern

Anderson, DJ, Gage, FH, Weissman, IL Können Stammzellen Abstammungsgrenzen überschreiten? (2001) Nature Medicine. 7(4):393-5. DOI: 10.1038/86439

Allen, DM, van Praag, H., Ray, J., Weaver, Z., Winrow, CJ, Carter, TA, Braquet, R., Harrington, E., Ried, T., Brown, KD, Gage, FH, Barlow, C. Die mutierte Ataxia telangiectasia ist während der Neurogenese im Erwachsenenalter essentiell. (2001) Gene & Entwicklung. 15(5):554-66. DOI: 10.1101/gad.869001

+ Zusammenfassung erweitern

Weissman, IL, Anderson, DJ, Gage, FH Stamm- und Vorläuferzellen: Ursprünge, Phänotypen, Abstammungsverpflichtungen und Transdifferenzierungen. (2001) Jahresrückblick auf Zell- und Entwicklungsbiologie. 17:387-403. DOI: 10.1146/annurev.cellbio.17.1.387

+ Zusammenfassung erweitern

van Praag, H., Kempermann, G., Gage, FH Neuronale Konsequenzen der Umweltanreicherung. (2000) Nature Reviews Neurologie. 1(3):191-8. DOI: 10.1038/35044558

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., van Praag, H., Gage, FH Aktivitätsabhängige Regulierung neuronaler Plastizität und Selbstreparatur. (2000) Fortschritte in der Hirnforschung. 127: 35-48.

+ Zusammenfassung erweitern

Uchida, N., Buck, DW, He, D., Reitsma, MJ, Masek, M., Phan, TV, Tsukamoto, AS, Gage, FH, Weissman, IL Direkte Isolierung menschlicher Stammzellen des Zentralnervensystems. (2000) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 97(26):14720-5. DOI: 10.1073/pnas.97.26.14720

+ Zusammenfassung erweitern

Shihabuddin, LS, Horner, PJ, Ray, J., Gage, FH Erwachsene Stammzellen des Rückenmarks erzeugen nach der Transplantation im erwachsenen Gyrus dentatus Neuronen. (2000) Journal of Neuroscience. 20 (23): 8727-35.

+ Zusammenfassung erweitern

Taupin, P., Ray, J., Fischer, WH, Suhr, ST, Hakansson, K., Grubb, A., Gage, FH Die auf FGF-2 reagierende Proliferation neuronaler Stammzellen erfordert CCg, einen neuartigen autokrinen/parakrinen Cofaktor. (2000) Neuron. 28 (2): 385-97.

+ Zusammenfassung erweitern

Shults, CW, Ray, J., Tsuboi, K., Gage, FH Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2-produzierende Fibroblasten schützen das nigrostriatale dopaminerge System vor 6-Hydroxydopamin. (2000) Hirnforschung. 883 (2): 192-204.

+ Zusammenfassung erweitern

Wir haben die Hypothese getestet, dass Fibroblasten, die gentechnisch verändert wurden, um den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF-2) zu produzieren, nigrostriatale dopaminerge Neuronen schützen können. Drei Gruppen von Ratten erhielten entweder nur ein Bohrloch (n=5) oder die Implantation von Fibroblasten, die gentechnisch verändert wurden, um Beta-Galactosidase (Beta-Gal) (n=8) oder FGF-2 (n=8) zu produzieren. an zwei Stellen im rechten Striatum. Zwei Wochen später erhielten die Tiere eine Injektion von 25 Mikrogramm 6-Hydroxydopaminhydrobromid (6-OHDA) auf halbem Weg zwischen den beiden Implantationsstellen. Die Gruppe, die FGF-2-Fibroblasten erhielt, hatte in den Wochen 2 und 3 nach der Läsionierung mit 6-OHDA deutlich weniger Apomorphin-induzierte Rotationen als die Gruppen, die nur ein Bohrloch oder Beta-Gal-Fibroblasten erhielten. Tests auf Amphetamin-induzierte Rotation ergaben eine leichte Verringerung der Rotation in der Beta-Gal-Fibroblasten-Gruppe im Vergleich zur Gruppe nur mit Bohrlöchern, jedoch eine deutliche Abschwächung der Amphetamin-induzierten Rotation in der FGF-2-Fibroblasten-Gruppe. Im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen waren auch TH-IR-Neuronen auf der verletzten Seite erhalten. Die Größe der Transplantate und die Gliose rund um die Injektionsstellen unterschieden sich nicht zwischen der FGF-2-Fibroblasten- und der Beta-Gal-Fibroblasten-Gruppe. Um die Produktion von FGF-2 durch die FGF-2-Fibroblasten weiter zu charakterisieren, implantierten wir FGF-2-Fibroblasten und Beta-Gal-Fibroblasten in das Striatum von Ratten, schädigten die Tiere jedoch nicht mit 6-OHDA. Die Tiere wurden dann 1, 2 und 5 Wochen nach der Implantation getötet. Vor der Implantation enthielten die FGF-2-Fibroblasten 148 ng/mg FGF-2-immunreaktives (FGF-2-IR) Material pro mg Protein des Zelllysats. Nach der Implantation wurde FGF-2-IR-Material in den Transplantaten von FGF-2-Fibroblasten festgestellt, am deutlichsten 1 und 2 Wochen nach der Implantation. Wir haben auch FGF-2-IR-Material in den Kernen reaktiver Astrozyten neben den Implantaten sowie OX-42-immunreaktive (OX-42-IR) Zellen neben und gelegentlich innerhalb der Implantate festgestellt. Unsere Arbeit zeigt, dass gentechnisch veränderte Fibroblasten, die FGF-2 produzieren und in das Striatum implantiert werden, das nigrostriatale dopaminerge System schützen und bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit nützlich sein können.

Horner, PJ, Gage, FH Regeneration des geschädigten Zentralnervensystems. (2000) Natur. 407(6807):963-70. DOI: 10.1038/35039559

+ Zusammenfassung erweitern

Zoghbi, HY, Gage, FH, Choi, DW Neurobiologie von Krankheiten. (2000) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 10 (5): 655-60.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Strukturelle Plastizität: Ursache, Folge oder Korrelat einer Depression. (2000) Biologische Psychiatrie. 48 (8): 713-4.

Palmer, TD, Willhoite, AR, Gage, FH Gefäßnische für die Neurogenese des adulten Hippocampus. (2000) Journal für vergleichende Neurologie. 425 (4): 479-94.

+ Zusammenfassung erweitern

Young, MJ, Ray, J., Whiteley, SJ, Klassen, H., Gage, FH Neuronale Differenzierung und morphologische Integration von Hippocampus-Vorläuferzellen, die in die Netzhaut unreifer und reifer dystrophischer Ratten transplantiert wurden. (2000) Molekulare und zelluläre Neurowissenschaften. 16(3):197-205. DOI: 10.1006/mcne.2000.0869

+ Zusammenfassung erweitern

Verma, IM, Gage, FH Genom und Gentherapie. (2000) Molekulare Therapie. 2(2):95. DOI: 10.1006/mthe.2000.0109

Kempermann, G., Gage, FH Neurogenese im erwachsenen Hippocampus. (2000) Novartis gefunden. Symp. 231:220-35; Diskussion 235-41, 302.

+ Zusammenfassung erweitern

Kafri, T., van Praag, H., Gage, FH, Verma, IM Lentivirale Vektoren: regulierte Genexpression. (2000) Molekulare Therapie. 1(6):516-21. DOI: 10.1006/mthe.2000.0083

+ Zusammenfassung erweitern

Lentivirale Vektoren können Gene in einer Vielzahl sich teilender und nicht teilender Zellen transportieren und exprimieren. Dazu gehören terminal differenzierte Neuronen, Myotubes, Hepatozyten und hämatopoetische Stammzellen. Wir beschreiben nun die Erzeugung lentiviraler Vektoren, in denen die Expression des Transgens reguliert werden kann. Wir haben ein induzierbares lentivirales Vektorsystem entwickelt, das das gesamte von H. Bujard und Kollegen entwickelte Tetracyclin (Tet)-regulierte System enthält. Der neue Vektor exprimiert das GFP-Reportergen und den Tetracyclin-Transaktivator unter der Kontrolle des Tetracyclin-induzierbaren Promotors bzw. des menschlichen CMV-Promotors. Die In-vitro-Transduktion menschlicher 293-Zellen führte in Gegenwart der Effektorsubstanz Doxycyclin zu einer sehr geringen Basalexpression von GFP. Der Entzug von Doxycyclin führte zu einem mehr als 500-fachen Anstieg der Transgenexpression. Das „Aus- und Einschalten“ der Transgenexpression veränderte weder die Kinetik noch das Ausmaß der Induktion. Die maximale Unterdrückung der GFP-mRNA-Transkription wurde innerhalb von 24 Stunden nach Zugabe des Arzneimittels erreicht; Aufgrund der langsamen Umsatzrate von GFP konnten grün fluoreszierende Zellen jedoch bis zu 10 Tage nach der Behandlung mit Doxycyclin nachgewiesen werden. Nach der Transduktion von Rattenhirn mit rekombinanten Lentiviren konnte eine Doxycyclin-regulierte GFP-Expression in terminal differenzierten Neuronen beobachtet werden. Insbesondere konnte durch Zugabe oder Entzug von Doxycyclin zum Trinkwasser der Ratten die Induktion und Unterdrückung der GFP-Expression in vivo reguliert werden. Diese Studien zeigen, dass ein induzierbarer lentiviraler Vektor die Transgenexpression in vivo liefern und regulieren kann. Wir glauben, dass die regulierte Genexpression ein wesentliches Instrument für erfolgreiche Gentherapieansätze ist.

Jacobs, BL, van Praag, H., Gage, FH Neurogenese und Psychiatrie des erwachsenen Gehirns: eine neuartige Theorie der Depression. (2000) Molecular Psychiatry. 5 (3): 262-9.

+ Zusammenfassung erweitern

D'Amour, K., Gage, FH Neue Werkzeuge für die menschliche Entwicklungsbiologie. (2000) Naturbiotechnologie. 18(4):381-2. DOI: 10.1038/74429

Horner, PJ, Power, AE, Kempermann, G., Kuhn, HG, Palmer, TD, Winkler, J., Thal, LJ, Gage, FH Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen im gesamten intakten Rückenmark erwachsener Ratten. (2000) Journal of Neuroscience. 20 (6): 2218-28.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Neurale Stammzellen von Säugetieren. (2000) Science. 287 (5457): 1433-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Senut, MC, Suhr, ST, Kaspar, B., Gage, FH Bildung intraneuronaler Aggregate und Zelltod nach viraler Expression erweiterter Polyglutaminbahnen im Gehirn erwachsener Ratten. (2000) Journal of Neuroscience. 20 (1): 219-29.

+ Zusammenfassung erweitern

Spanien, BH, Larson, CJ, Shihabuddin, LS, Gage, FH, Verma, IM Verkürztes BRCA2 ist zytoplasmatisch: Auswirkungen auf krebsbedingte Mutationen. (1999) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 96 (24): 13920-5.

+ Zusammenfassung erweitern

van Praag, H., Christie, BR, Sejnowski, TJ, Gage, FH Laufen verbessert die Neurogenese, das Lernen und die langfristige Potenzierung bei Mäusen. (1999) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 96 (23): 13427-31.

+ Zusammenfassung erweitern

Shihabuddin, LS, Palmer, TD, Gage, FH Die Suche nach neuronalen Vorläuferzellen: Perspektiven für die Therapie neurodegenerativer Erkrankungen. (1999) Mol Med heute. 5 (11): 474-80.

+ Zusammenfassung erweitern

Sailer, A., Swanson, GT, Pérez-Otaño, I., O'Leary, L., Malkmus, SA, Dyck, RH, Dickinson-Anson, H., Schiffer, HH, Maron, C., Yaksh, TL , Gage, FH, O'Gorman, S., Heinemann, SF Erzeugung und Analyse von mutierten GluR5(Q636R)-Kainatrezeptor-Mäusen. (1999) Journal of Neuroscience. 19 (20): 8757-64.

+ Zusammenfassung erweitern

Palmer, TD, Markakis, EA, Willhoite, AR, Safar, F., Gage, FH Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 aktiviert ein latentes neurogenes Programm in neuralen Stammzellen aus verschiedenen Regionen des erwachsenen ZNS. (1999) Journal of Neuroscience. 19 (19): 8487-97.

+ Zusammenfassung erweitern

Sakurada, K., Ohshima-Sakurada, M., Palmer, TD, Gage, FH Nurr1, ein Orphan-Nuclear-Rezeptor, ist ein Transkriptionsaktivator der endogenen Tyrosinhydroxylase in neuralen Vorläuferzellen, die aus dem erwachsenen Gehirn stammen. (1999) Entwicklung. 126 (18): 4017-26.

+ Zusammenfassung erweitern

Takahashi, M., Miyoshi, H., Verma, IM, Gage, FH Rettung vor Photorezeptor-Degeneration bei der rd-Maus durch durch den Vektor des humanen Immundefizienzvirus vermittelten Gentransfer. (1999) Zeitschrift für Virologie. 73 (9): 7812-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Smith, DE, Roberts, J., Gage, FH, Tuszynski, MH Eine altersbedingte neuronale Atrophie tritt im Gehirn von Primaten auf und ist durch eine Wachstumsfaktor-Gentherapie reversibel. (1999) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 96 (19): 10893-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Die Auswirkungen des normalen Alterns auf das Gehirn von Primaten sind noch nicht vollständig verstanden. Obwohl sowohl menschliche als auch nichtmenschliche Primaten mit zunehmendem Alter einen deutlichen funktionellen Rückgang der selektiven Aufmerksamkeit, der „exekutiven“ Funktionen und einiger Komponenten des deklarativen Gedächtnisses zeigen, konnten die meisten Studien keine ausgedehnte neuronale Atrophie oder einen Verlust als Substrat für diese degenerativen Veränderungen bei Primaten nachweisen. Insbesondere wurde kein umfassender altersbedingter neuronaler Verlust in gedächtnisbezogenen Hirnregionen wie dem Hippocampus und dem entorhinalen Kortex festgestellt. Es ist jedoch möglich, dass in subkortikalen Kernen, die die Aktivität neokortikaler Regionen modulieren, ein neuronaler Verlust oder eine Atrophie auftritt, was für veränderte kognitive Funktionen mit zunehmendem Alter verantwortlich ist. In der vorliegenden Studie beschreiben wir unseres Wissens zum ersten Mal einen signifikanten und umfassenden Rückgang der Anzahl und Größe immunmarkierter Neuronen in subkortikalen cholinergen basalen Vorderhirnregionen gealterter Rhesusaffen, dem besten Tiermodell des menschlichen Alterns Stereologische Methoden. Bemerkenswert ist, dass der Verlust subkortikaler cholinerger neuronaler Marker bei alten Affen durch die Übertragung des Gens für den menschlichen Nervenwachstumsfaktor fast vollständig rückgängig gemacht wurde. Diese Ergebnisse (i) identifizieren reversible Zellatrophie als einen potenziellen Mechanismus, der zum altersbedingten kognitiven Rückgang bei Primaten beiträgt, (ii) legen in Kombination mit anderen Studien nahe, dass subkortikale Hirnregionen eine größere Anfälligkeit für die Auswirkungen des Alterns aufweisen als kortikale Regionen. und (iii) weisen darauf hin, dass der Neurotrophin-Gentransfer ein wirksames Mittel zur Verhinderung von neuronaler Atrophie oder Degeneration bei altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen sein kann.

Kempermann, G., Gage, FH Erfahrungsabhängige Regulierung der Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen: Auswirkungen von Langzeitstimulation und Reizentzug. (1999) Hippocampus. 9(3):321-32. DOI: 10.1002/(SICI)1098-1063(1999)9:3<321::AID-HIPO11>3

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., Gage, FH Neue Nervenzellen für das erwachsene Gehirn. (1999) Sci. Bin ich 280 (5): 48-53.

Steward, O., Schauwecker, PE, Guth, L., Zhang, Z., Fujiki, M., Inman, D., Wrathall, J., Kempermann, G., Gage, FH, Saatman, KE, Raghupathi, R., McIntosh, T. Genetische Ansätze zur Neurotraumaforschung: Chancen und potenzielle Fallstricke von Mausmodellen. (1999) Experimentelle Neurologie. 157(1):19-42. DOI: 10.1006/exnr.1999.7040

+ Zusammenfassung erweitern

Senut, MC, Gage, FH Pränatale Gentherapie: Können die technischen Hürden überwunden werden? (1999) Mol Med heute. 5 (4): 152-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Markakis, EA, Gage, FH Von Erwachsenen erzeugte Neuronen im Gyrus dentatus senden axonale Projektionen an das Feld CA3 und sind von synaptischen Vesikeln umgeben. (1999) Journal für vergleichende Neurologie. 406 (4): 449-60.

+ Zusammenfassung erweitern

Ueba, T., Kaspar, B., Zhao, X., Gage, FH Unterdrückung des menschlichen Fibroblasten-Wachstumsfaktors 2 durch einen neuen Transkriptionsfaktor. (1999) Zeitschrift für biologische Chemie. 274 (15): 10382-7.

+ Zusammenfassung erweitern

van Praag, H., Kempermann, G., Gage, FH Laufen erhöht die Zellproliferation und Neurogenese im Gyrus dentatus der erwachsenen Maus. (1999) Nature Neurologie. 2(3):266-70. DOI: 10.1038/6368

+ Zusammenfassung erweitern

Suhr, ST, Gage, FH Gentherapie im Zentralnervensystem: der Einsatz rekombinanter Retroviren. (1999) Archives of Neurology. 56 (3): 287-92.

+ Zusammenfassung erweitern

Peterson, DA, Dickinson-Anson, HA, Leppert, JT, Lee, KF, Gage, FH Zentraler neuronaler Verlust und Verhaltensstörung bei Mäusen, denen der Neurotrophinrezeptor p75 fehlt. (1999) Journal für vergleichende Neurologie. 404 (1): 1-20.

+ Zusammenfassung erweitern

Der Neurotrophinrezeptor p75 ist ein Rezeptor mit niedriger Affinität, der Neurotrophine bindet. Um die Rolle von p75 für das Überleben und die Funktion zentraler Neuronen zu untersuchen, wurden p75-Nullmutanten- und Wildtyp-Wurfgeschwistermäuse auf Verhaltensaufgaben getestet. Nullmutanten zeigten erhebliche Leistungsdefizite bei Wasserlabyrinthen, hemmender Vermeidung, motorischer Aktivität und Gewöhnungsaufgaben, die möglicherweise auf kognitive Dysfunktionen zurückzuführen sind oder eine globale sensomotorische Beeinträchtigung darstellen können. Die p75-Nullmutanten- und Wildtyp-Wurfkameradmäuse wurden auf zentrales cholinerges Defizit untersucht, indem quantitative Stereologie verwendet wurde, um die Gesamtzahl der Neuronen im basalen Vorderhirn und im Striatum abzuschätzen, sowie auf Subpopulationen, die den hochaffinen Neurotrophinrezeptor Tyrosinrezeptorkinase A (trkA) exprimieren Cholinacetyltransferase (ChAT). Im erwachsenen Gehirn erhalten cholinerge Neuronen des basalen Vorderhirns eine vom Ziel abgeleitete trophische Unterstützung, wohingegen cholinerge striatale Neuronen dies nicht tun. Erwachsene p75-Nullmutantenmäuse zeigten eine signifikante Verringerung des basalen Vorderhirnvolumens um 25 % und einen entsprechenden signifikanten Verlust von 37 % der gesamten basalen Vorderhirnneuronen. Die basale Vorderhirnpopulation von ChAT-positiven Neuronen in p75-defizienten Mäusen ging signifikant um 27 % zurück, wohingegen sich die trkA-positive Population nicht signifikant veränderte. Es gab weder insgesamt noch durch die cholinerge Subpopulation eine signifikante Veränderung des Striatalvolumens oder der Striatalneuronenzahl. Diese Ergebnisse zeigen die Anfälligkeit für den Mangel an p75 in adulten zentralen Neuronen, die neurotrophinabhängig sind. Darüber hinaus lässt der Verlust nichtcholinerger zentraler Neuronen bei Mäusen, denen p75 fehlt, darauf schließen, dass p75 durch einen noch unbestimmten Mechanismus eine Rolle beim Zellüberleben spielt. Mögliche direkte und indirekte Auswirkungen des p75-Verlusts auf das neuronale Überleben werden diskutiert.

Takahashi, J., Palmer, TD, Gage, FH Retinsäure und Neurotrophine regulieren gemeinsam die Neurogenese in Kulturen neuronaler Stammzellen erwachsenen Ursprungs. (1999) Journal für Neurobiologie. 38 (1): 65-81.

+ Zusammenfassung erweitern

Shihabuddin, LS, Ray, J., Gage, FH Stammzelltechnologie für Grundlagenforschung und klinische Anwendungen. (1999) Archives of Neurology. 56 (1): 29-32.

Kafri, T., van Praag, H., Ouyang, L., Gage, FH, Verma, IM Eine Verpackungszelllinie für Lentivirus-Vektoren. (1999) Zeitschrift für Virologie. 73 (1): 576-84.

+ Zusammenfassung erweitern

Mandel, RJ, Gage, FH, Clevenger, DG, Spratt, SK, Snyder, RO, Leff, SE Der im medialen Septum exprimierte Nervenwachstumsfaktor nach In-vivo-Genabgabe unter Verwendung eines rekombinanten Adeno-assoziierten viralen Vektors schützt cholinerge Neuronen vor durch Fimbria-Fornix-Läsionen verursachtem Abbau (1999) Experimentelle Neurologie. 155(1):59-64. DOI: 10.1006/exnr.1998.6961

+ Zusammenfassung erweitern

Chiang, MY, Misner, D., Kempermann, G., Schikorski, T., Giguère, V., Sucov, HM, Gage, FH, Stevens, CF, Evans, RM Eine wesentliche Rolle für die Retinoidrezeptoren RARbeta und RXRgamma bei der langfristigen Potenzierung und Depression. (1998) Neuron. 21 (6): 1353-61.

+ Zusammenfassung erweitern

Takahashi, M., Palmer, TD, Takahashi, J., Gage, FH Weit verbreitete Integration und Überleben erwachsener neuronaler Vorläuferzellen in der sich entwickelnden optischen Netzhaut. (1998) Molekulare und zelluläre Neurowissenschaften. 12(6):340-8. DOI: 10.1006/mcne.1998.0721

+ Zusammenfassung erweitern

Eriksson, PS, Perfilieva, E., Björk-Eriksson, T., Alborn, AM, Nordborg, C., Peterson, DA, Gage, FH Neurogenese im erwachsenen menschlichen Hippocampus. (1998) Nature Medicine. 4(11):1313-7. DOI: 10.1038/3305

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., Kuhn, HG, Winkler, J., Gage, FH [Neue Nervenzellen für das erwachsene Gehirn. Adulte Neurogenese und Stammzellkonzepte in der neurologischen Forschung. (1998) Nervenarzt. 69 (10): 851-7.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Stammzellen des Zentralnervensystems. (1998) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 8 (5): 671-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Miyoshi, H., Blömer, U., Takahashi, M., Gage, FH, Verma, IM Entwicklung eines selbstinaktivierenden Lentivirus-Vektors. (1998) Zeitschrift für Virologie. 72 (10): 8150-7.

+ Zusammenfassung erweitern

Wir haben eine neue Serie von Lentivirus-Vektoren basierend auf dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) konstruiert, die sich nicht teilende Zellen transduzieren können. Die U3-Region des 5' langen terminalen Repeats (LTR) in Vektorkonstrukten wurde durch den Cytomegalovirus (CMV)-Promotor ersetzt, was zu einer Tat-unabhängigen Transkription führte, aber dennoch hohe Expressionsniveaus aufrechterhielt. Ein selbstinaktivierender (SIN) Vektor wurde konstruiert, indem 133 bp in der U3-Region des 3'-LTR gelöscht wurden, einschließlich der TATA-Box und der Bindungsstellen für die Transkriptionsfaktoren Sp1 und NF-kappaB. Die Deletion wird nach umgekehrter Transkription und Integration in infizierten Zellen auf den 5'-LTR übertragen, was zur transkriptionellen Inaktivierung des LTR in den Proviren führt. SIN-Viren können ohne signifikante Titerabnahme erzeugt werden. Die Injektion von Viren in das Rattenhirn zeigte, dass ein SIN-Vektor, der das grün fluoreszierende Protein-Gen unter der Kontrolle des internen CMV-Promotors enthielt, Neuronen ebenso effizient transduzierte wie ein Wildtyp-Vektor. Interessanterweise transduzierte ein Wildtyp-Vektor ohne internen Promotor auch erfolgreich Neuronen im Gehirn, was darauf hindeutet, dass der HIV-1-LTR-Promotor in Neuronen auch in Abwesenheit von Tat transkriptionell aktiv ist. Darüber hinaus zeigte die Injektion von Viren in den subretinalen Raum des Rattenauges, dass der Wildtyp-Vektor vorwiegend retinale Pigmentepithel- und Photorezeptorzellen transduzierte, während der SIN-Vektor in der Lage war, andere Arten von retinalen Zellen, einschließlich bipolarer, Müller-, horizontaler und amakriner Zellen, zu transduzieren Zellen. Dieser Befund legt nahe, dass der HIV-1-LTR den internen CMV-Promotor in einigen Zelltypen negativ beeinflussen kann. SIN-HIV-Vektoren sollten für die Gentherapie sicherer sein und auch eine breitere Anwendbarkeit als Mittel für den Gentransfer und die Expression auf hohem Niveau in sich nicht teilenden Zellen bieten.

Varki, A., Wills, C., Perlmutter, D., Woodruff, D., Gage, FH, Moore, J., Semendeferi, K., Bernirschke, K., Katzman, R., Doolittle, R., Bullock, T. Projekt zum Phänomen des Menschenaffen? (1998) Science. 282 (5387): 239-40.

Aubert, I., Ridet, JL, Schachner, M., Rougon, G., Gage, FH Expression von L1 und PSA während der Keimung und Regeneration in der adulten Hippocampusformation. (1998) Journal für vergleichende Neurologie. 399 (1): 1-19.

+ Zusammenfassung erweitern

Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Expression von Polysialinsäure (PSA) und dem Zelladhäsionsmolekül L1 während der axonalen Regeneration und dem Sprießen nach einer Verletzung des Gehirns erwachsener Ratten zu bewerten. Alle Tiere erlitten eine vollständige Läsion der Fimbria-fornix (FF). Transplantate von Nervenwachstumsfaktor (NGF)- oder Beta-Galactosidase (BetaGal)-produzierenden Fibroblasten wurden in die FF-Läsionshöhle platziert und induzierten eine septohippocampale cholinerge Regeneration bzw. ein sympathisches Tyrosinhydroxylase (TH)-positives Sprießen. Die cholinerge Regeneration wurde 2 bis 8 Wochen nach der Transplantation von NGF-produzierenden Fibroblasten in die FF-Läsionshöhle bewertet. Im Transplantatbereich exprimierten Cholinacetyltransferase (ChAT)-positive Fasern L1 und PSA. Sobald cholinerge Axone die Hippocampusformation (HF) erreichten, exprimierten sie weder L1 noch PSA mehr. Acht Wochen nach einer Läsion des FF und der Transplantation von BetaGal-produzierenden Fibroblasten sprossen TH-positive Fasern im denervierten HF und exprimierten L1, aber kein PSA. In der Zone der reaktiven Gliose war nach einer Läsion des FF und der Transplantation von NGF- oder BetaGal-produzierenden Fibroblasten die PSA-Expression, nicht jedoch die L1-Expression, erhöht. Bei Tieren, die ein Transplantat NGF-produzierender Fibroblasten in der FF-Läsionshöhle erhielten, wurden entlang dieser Bereiche, die reich an PSA und reaktiven Astrozyten sind, zahlreiche ChAT-positive Axone beobachtet. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die Expression von PSA und L1 bei der Regeneration cholinerger Axone während der Axonverlängerung hochreguliert und bei der Zielinnervierung herunterreguliert wird. Im Gegensatz dazu exprimieren TH-positive Fasern, die im denervierten HF sprießen, ihre Expression von L1 und behalten diese bei. Schließlich kann die Expression von PSA im Bereich der reaktiven Gliose zu einer permissiven Umgebung für das Nachwachsen von Axonen beitragen.

Berger, F., Gage, FH, Vijayaraghavan, S. Nikotinrezeptor-induzierter apoptotischer Zelltod von Hippocampus-Vorläuferzellen. (1998) Journal of Neuroscience. 18 (17): 6871-81.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Kempermann, G., Palmer, TD, Peterson, DA, Ray, J. Multipotente Vorläuferzellen im adulten Gyrus dentatus. (1998) Journal für Neurobiologie. 36 (2): 249-66.

+ Zusammenfassung erweitern

Suhr, ST, Gil, EB, Senut, MC, Gage, FH Hochgradige Transaktivierung durch einen modifizierten Bombyx-Ecdyson-Rezeptor in Säugetierzellen ohne exogenen Retinoid-X-Rezeptor. (1998) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 95 (14): 7999-8004.

+ Zusammenfassung erweitern

Winkler, J., Thal, LJ, Gage, FH, Fisher, LJ Cholinerge Strategien für die Alzheimer-Krankheit. (1998) Zeitschrift für Molekulare Medizin. 76 (8): 555-67.

+ Zusammenfassung erweitern

Die Alzheimer-Krankheit ist eine verheerende degenerative Erkrankung des Zentralnervensystems, die zu einer allmählichen Verschlechterung der kognitiven Funktionen und einer schweren Persönlichkeitsveränderung führt. Die Degeneration von Neuronen im Nucleus basalis Meynert, dem Ursprung der wichtigsten cholinergen Projektionen auf den Neokortex, tritt früh im Krankheitsverlauf auf und steht im Zusammenhang mit dem kognitiven Verfall. Dieser Zusammenhang zwischen cholinerger Dysfunktion im basalkortikalen System und kognitiven Defiziten hat die wissenschaftlichen Bemühungen auf die Entwicklung von Instrumenten zur Aufklärung der neurobiologischen Rolle des cholinergen Systems bei der Kognition und auf die Entwicklung therapeutischer Interventionen bei der Störung konzentriert. Ein wichtiger Schritt zum Verständnis der Mechanismen, die kognitiven Dysfunktionen zugrunde liegen, war die Entwicklung von In-vivo-Nagetiermodellen, die einige Merkmale der Alzheimer-Krankheit nachahmen. Akute exzitotoxische oder immuntoxische Läsionen des Nucleus basalis bei Nagetieren haben gezeigt, dass das basal-kortikale System eine Rolle bei Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis spielt. Jüngere Fortschritte in der Entwicklung der Maus-Gentechnologie bieten neuere Modelle zur systematischen Untersuchung der zugrunde liegenden neuropathologischen Kaskade, die zu Funktionsstörungen bei der mnemonischen Verarbeitung führt. Anhand von In-vivo-Nagetiermodellen wurden mehrere Strategien zur cholinergen Verstärkung getestet und haben sich als wirksam bei der Linderung läsionsbedingter kognitiver Defizite erwiesen, darunter neuropharmakologische Ansätze (Acetylcholinesterase-Inhibitoren), die Verabreichung von neurotrophen Faktoren (Nervenwachstumsfaktor) und die Transplantation von cholinergen angereicherten Föten Transplantate. Erfolgreiche Ergebnisse wurden auch durch den Ex-vivo-Gentransfer zur Abgabe von Nervenwachstumsfaktor oder Acetylcholin an geschädigte Regionen des basal-kortikalen Systems erzielt. Für klinische Anwendungen könnte die Gentherapie von besonderem Interesse sein, da dieser Ansatz eine Methode zur topographisch begrenzten und selektiven Abgabe therapeutischer Gene und ihrer Produkte an betroffene Bereiche des Gehirns bietet. Fortgeschrittene Techniken der Molekularbiologie (z. B. exogen regulierbarer Gentransfer) und neu entwickelte Werkzeuge der modernen Neurowissenschaften (z. B. neuronale Vorläuferzellen) werden wichtige Beiträge zur Entschlüsselung der biologischen Grundlagen der neuronalen Degeneration und zur Verfeinerung therapeutischer Strategien für die Alzheimer-Krankheit sein.

McTigue, DM, Horner, PJ, Stokes, BT, Gage, FH Neurotrophin-3 und aus dem Gehirn stammender neurotropher Faktor induzieren die Oligodendrozyten-Proliferation und Myelinisierung regenerierender Axone im gequetschten Rückenmark erwachsener Ratten. (1998) Journal of Neuroscience. 18 (14): 5354-65.

+ Zusammenfassung erweitern

Der Funktionsverlust nach einer Rückenmarksverletzung (SCI) wird teilweise durch die Demyelinisierung von Axonen verursacht, die das Trauma überlebt haben. Es wurde gezeigt, dass Neurotrophine in vitro die Oligodendrogliagenese induzieren, die Stimulierung der Oligodendrozytenproliferation und Myelinisierung durch diese Faktoren in vivo wurde jedoch nicht untersucht. Wir wollten herausfinden, ob Neurotrophine die Bildung neuer Oligodendrozyten und die Myelinisierung regenerierender Axone nach SCI bei erwachsenen Ratten induzieren können. In dieser Studie wurden Fibroblasten, die Neurotrophin-3 (NT-3), den aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor (BDNF), den ziliären neurotrophen Faktor, den Nervenwachstumsfaktor, den basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor oder Beta-Galactosidase produzieren (Kontrolltransplantate), subakut in die implantiert Gequetschtes Rückenmark einer erwachsenen Ratte. Zehn Wochen nach der Verletzung enthielten alle Transplantate Axone. NT-10- und BDNF-Transplantate enthielten jedoch deutlich mehr Axone als Kontrolltransplantate oder andere Wachstumsfaktor-produzierende Transplantate. Darüber hinaus wurden bei NT-3- und BDNF-Transplantaten deutlich mehr Myelin-Basisprotein-positive Profile festgestellt, was auf eine verstärkte Myelinisierung einwachsender Axone innerhalb dieser Neurotrophin-produzierenden Transplantate schließen lässt. Um festzustellen, ob eine verstärkte Myelinogenese mit einer erhöhten Proliferation von Zellen der Oligodendrozytenlinie verbunden ist, wurde Bromdeoxyuridin (BrdU) zur Markierung sich teilender Zellen verwendet. NT-3- und BDNF-Transplantate enthielten deutlich mehr BrdU-positive Oligodendrozyten als Kontrollen. Die Assoziation dieser neuen Oligodendrozyten mit einwachsenden myelinisierten Axonen legt nahe, dass die NT-3- und BDNF-induzierte Myelinogenese zumindest teilweise auf die Expansion von Zellen der Oligodendrozytenlinie zurückzuführen ist, höchstwahrscheinlich der endogenen Oligodendrozyten-Vorläufer. Diese Ergebnisse können erhebliche Auswirkungen auf chronische demyelinisierende Erkrankungen oder ZNS-Verletzungen haben.

Kempermann, G., Brandon, EP, Gage, FH Die Umweltstimulation von 129/SvJ-Mäusen führt zu einer erhöhten Zellproliferation und Neurogenese im adulten Gyrus dentatus. (1998) Aktuelle Biologie 8 (16): 939-42.

+ Zusammenfassung erweitern

Dickinson-Anson, H., Aubert, I., Gage, FH, Fisher, LJ Hippocampustransplantate von Acetylcholin produzierenden Zellen reichen aus, um die Verhaltensleistung nach einer einseitigen Fimbria-Fornix-Läsion zu verbessern. (1998) Neurowissenschaften. 84 (3): 771-81.

+ Zusammenfassung erweitern

Läsionen des septohippocampalen Signalwegs führen zu kognitiven Defiziten, die teilweise durch Transplantationen von cholinergem Gewebe in denervierte Zielregionen oder durch die systemische Verabreichung von Cholinomimetika abgeschwächt werden. In der vorliegenden Studie wurden zur Produktion von Acetylcholin manipulierte Fibroblasten verwendet, um die Hypothese zu testen, dass die Wiederherstellung von Acetylcholin im Hippocampus bei Ratten mit septohippocampalen Läsionen ausreicht, um die kognitive Verarbeitung nach einer Schädigung zu verbessern. Ratten erhielten unmittelbar vor einer aspirativen Läsion der ipsilateralen Fimbria-Fornix einseitige Transplantate von Acetylcholin produzierenden oder Kontrollfibroblasten in den Hippocampus. Einigen Ratten mit Fimbria-Fornix-Läsionen wurden Acetylcholin-produzierende oder Kontrollfibroblasten in den Neokortex implantiert, ein weiteres Hauptziel des basalen cholinergen Vorderhirnsystems, um festzustellen, ob der Ort der Acetylcholinabgabe an das geschädigte Gehirn für die funktionelle Wiederherstellung entscheidend ist. Die Ratten wurden zwischen einer und drei Wochen nach der Transplantation in einem Wasserlabyrinth mit versteckter Plattform, einem Wasserlabyrinth mit Signal und Aktivitätskammern getestet. Im Vergleich zu nicht operierten Kontrollen war die Leistung von Ratten mit ausschließlich Fimbria-fornix-Läsionen im Wasserlabyrinth auf versteckten Plattformen deutlich beeinträchtigt. Hippocampus-Transplantate von Acetylcholin produzierenden Zellen reduzierten läsionsbedingte Defizite im Wasserlabyrinth, wohingegen Hippocampus-Kontrolltransplantate und kortikale Transplantate beider Zelltypen keine Wirkung zeigten. Die Bewegungsaktivität und die Leistung im Wasserlabyrinth wurden durch die Läsion oder die Implantate nicht beeinträchtigt. Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass Wasserlabyrinth-Defizite, die durch Fimbria-fornix-Läsionen verursacht werden und eine Reihe von Hippocampus-Neurotransmittersystemen stören, durch zielspezifischen Ersatz von Acetylcholin im Hippocampus abgeschwächt werden können und dass diese Erholung ohne eine Reparatur der Schaltkreise erfolgt.

Kempermann, G., Kuhn, HG, Gage, FH Erfahrungsinduzierte Neurogenese im seneszenten Gyrus dentatus. (1998) Journal of Neuroscience. 18 (9): 3206-12.

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., Gage, FH Näher an der Neurogenese beim erwachsenen Menschen. (1998) Nature Medicine. 4 (5): 555-7.

Senut, MC, Suhr, ST, Gage, FH Gentransfer in die Nagetierplazenta in situ. Eine neue Strategie zur Abgabe von Genprodukten an den Fötus. (1998) Zeitschrift für klinische Untersuchung. 101(8):1565-71. DOI: 10.1172/JCI1959

+ Zusammenfassung erweitern

Mulle, C., Sailer, A., Pérez-Otaño, I., Dickinson-Anson, H., Castillo, PE, Bureau, I., Maron, C., Gage, FH, Mann, JR, Bettler, B., Heinemann, SF Veränderte synaptische Physiologie und verringerte Anfälligkeit für Kainat-induzierte Anfälle bei Mäusen mit GluR6-Mangel. (1998) Natur. 392(6676):601-5. DOI: 10.1038/33408

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Zelltherapie. (1998) Natur. 392(6679 Suppl):18-24.

+ Zusammenfassung erweitern

Blömer, U., Kafri, T., Randolph-Moore, L., Verma, IM, Gage, FH Bcl-xL schützt adulte septale cholinerge Neuronen vor axotomisiertem Zelltod. (1998) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 95 (5): 2603-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Shihabuddin, LS, Ray, J., Gage, FH FGF-2 reicht aus, um Vorläufer zu isolieren, die im Rückenmark erwachsener Säugetiere vorkommen. (1997) Exp. Neurol. 148(2):577-86. DOI: 10.1006/exnr.1997.6697

+ Zusammenfassung erweitern

Ridet, JL, Malhotra, SK, Privat, A., Gage, FH Reaktive Astrozyten: zelluläre und molekulare Hinweise auf biologische Funktionen. (1997) Trends in den Neurowissenschaften. 20 (12): 570-7.

+ Zusammenfassung erweitern

Kafri, T., Blömer, U., Peterson, DA, Gage, FH, Verma, IM Anhaltende Expression von Genen, die durch lentivirale Vektoren direkt in Leber und Muskel transportiert werden. (1997) Naturgenetik. 17(3):314-7. DOI: 10.1038/ng1197-314

+ Zusammenfassung erweitern

Erfolgreiche gentherapeutische Ansätze erfordern eine effiziente Genabgabe und eine nachhaltige Expression des Transgens in den Empfängern. Es wurde eine Vielzahl von Methoden entwickelt, die von der direkten DNA-Abgabe bis hin zur Infektion mit rekombinanten Viren, die fremde Gene enthalten, reichen, aber alle weisen einige erhebliche Einschränkungen auf, die ihren Nutzen einschränken. Wir haben einen menschlichen lentiviralen (HIV)-basierten Vektor beschrieben, der sich nicht teilende Zellen in vitro transduzieren und Gene in vivo liefern kann. Mit diesem Vektor wurde die Expression von Transgenen im Gehirn über mehr als sechs Monate hinweg nachgewiesen – der längste bisher getestete Zeitraum. Da lentivirale Vektoren mit dem G-Glykoprotein des vesikulären Stomatitis-Virus (VSVG; Lit. 8) pseudotypisiert sind, können sie ein breites Spektrum an Geweben und Zelltypen transduzieren. Wir beschreiben nun die Fähigkeit lentiviraler Vektoren, Gene direkt in Leber und Muskel einzuführen. Eine anhaltende Expression des grün fluoreszierenden Proteins (GFP), das als Ersatz für therapeutisches Protein verwendet wird, kann über mehr als 22 Wochen in der Leber beobachtet werden. Eine ähnliche Langzeitexpression (mehr als acht Wochen) wurde im transduzierten Muskel beobachtet. Im Gegensatz dazu konnte in Leber oder Muskel, die mit dem Moloney-Maus-Leukämievirus (M-MLV), einem prototypischen retroviralen Vektor, transduziert wurden, wenig oder kein GFP nachgewiesen werden. Mindestens 3–4 % des gesamten Lebergewebes wurden durch eine einzige Injektion von 1–3 x 10(7) infektiösen Einheiten (IE) rekombinanten HIV-Vektors transduziert. Darüber hinaus konnte an der Injektionsstelle keine Entzündung der Lymphozytenrekrutierung festgestellt werden. Tiere, die zuvor mit einem lentiviralen Vektor transduziert wurden, können effizient erneut mit lentiviralen Vektoren infiziert werden. Darüber hinaus zeigen wir, dass der Bedarf an lentiviralen akzessorischen Proteinen zur Etablierung einer effizienten Transduktion in vivo gewebeabhängig ist.

Kempermann, G., Kuhn, HG, Gage, FH Genetischer Einfluss auf die Neurogenese im Gyrus dentatus erwachsener Mäuse. (1997) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 94 (19): 10409-14.

+ Zusammenfassung erweitern

Miyoshi, H., Takahashi, M., Gage, FH, Verma, IM Stabiler und effizienter Gentransfer in die Netzhaut mithilfe eines HIV-basierten lentiviralen Vektors. (1997) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 94 (19): 10319-23.

+ Zusammenfassung erweitern

Blömer, U., Naldini, L., Kafri, T., Trono, D., Verma, IM, Gage, FH Hocheffizienter und nachhaltiger Gentransfer in adulten Neuronen mit einem Lentivirus-Vektor. (1997) Zeitschrift für Virologie. 71 (9): 6641-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Kuhn, HG, Winkler, J., Kempermann, G., Thal, LJ, Gage, FH Epidermaler Wachstumsfaktor und Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 haben unterschiedliche Auswirkungen auf neurale Vorläufer im Gehirn erwachsener Ratten. (1997) Journal of Neuroscience. 17 (15): 5820-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Peterson, DA, Leppert, JT, Lee, KF, Gage, FH Basaler neuronaler Verlust im Vorderhirn bei Mäusen, denen der Neurotrophinrezeptor p75 fehlt. (1997) Science. 277 (5327): 837-9.

Grill, R., Murai, K., Blesch, A., Gage, FH, Tuszynski, MH Die zelluläre Abgabe von Neurotrophin-3 fördert das kortikospinale Axonwachstum und die teilweise funktionelle Wiederherstellung nach einer Rückenmarksverletzung. (1997) Journal of Neuroscience. 17 (14): 5560-72.

+ Zusammenfassung erweitern

Das verletzte Rückenmark erwachsener Säugetiere zeigt nach der Verletzung kaum eine spontane Erholung. In der vorliegenden Studie wurde der Beitrag von Projektionen in der dorsalen Hälfte des Rückenmarks zum Funktionsverlust nach einer Rückenmarksverletzung bei Erwachsenen untersucht, zusammen mit den Auswirkungen der transgenen zellulären Abgabe von Neurotrophin-3 (NT-3) auf morphologische und funktionelle Störungen . Bei erwachsenen Ratten wurden bilaterale Rückenmarksläsionen durchgeführt, bei denen die dorsalen kortikospinalen Vorsprünge entfernt wurden, oder umfangreichere beidseitige Resektionen des gesamten dorsalen Rückenmarks, bei denen kortikospinale, rubrospinale und cerulospinale Vorsprünge entfernt wurden. Lang anhaltende funktionelle Defizite wurden bei einer motorischen Gitteraufgabe beobachtet, die eine detaillierte Integration sensomotorischer Fähigkeiten erforderte, jedoch nur bei Tieren mit Läsionen der dorsalen Hemisektion im Gegensatz zu Läsionen der dorsalen Säule. Syngene primäre Rattenfibroblasten, die genetisch verändert wurden, um NT-3 zu produzieren, wurden dann in akute Rückenmarksläsionshöhlen der dorsalen Hemisektion transplantiert. Bis zu drei Monate später kam es bei mit NT-3 transplantierten Tieren zu einer signifikanten teilweisen funktionellen Erholung, zusammen mit einem signifikanten Anstieg des kortikospinalen Axonwachstums an und distal der Verletzungsstelle. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass (3) mehrere Wirbelsäulenbahnen zum Verlust der motorischen Funktion nach einer Rückenmarksverletzung beitragen, (1) NT-2 ein neurotropher Faktor für die verletzte kortikospinale Projektion ist und (3) funktionelle Defizite durch lokale zelluläre Abgabe teilweise gebessert werden von NT-3. Läsionen der kortikospinalen Projektion können notwendig sein, aber allein nicht ausreichen, um nach einer Rückenmarksverletzung bei der Ratte eine sensomotorische Dysfunktion zu verursachen.

Schinstin, M., Ray, J., Gage, FH Mögliche Wirkung von Zytokinen auf die Transgenexpression in primären Fibroblasten, die in das Rattenhirn implantiert wurden. (1997) Brain Res. Mol. Brain Res. 47(1-2):195-201.

+ Zusammenfassung erweitern

Mit retroviralen Vektoren genetisch veränderte Fibroblasten zeigen bei der Implantation in den Körper keine langfristige Transgenexpression. Obwohl die Mechanismen hinter diesem Phänomen noch nicht geklärt sind, ist eine wahrscheinliche Ursache die Reaktion des Wirts auf das Transplantat. Beispielsweise sind gentechnisch veränderte Fibroblasten, die ins Gehirn eingepflanzt werden, von aktivierten Mikroglia und Astrozyten umgeben. Die scheinbare Entzündungsreaktion kann mehrere Wochen anhalten. Darüber hinaus ist die Mitte des Transplantats typischerweise mit makrophagenähnlichen Zellen infiltriert, die sich scheinbar kontinuierlich innerhalb des Transplantats aufhalten. Diese Nähe der Entzündungszellen zum Transplantat legt nahe, dass diese Zellen die Transgenexpression irgendwie beeinflussen könnten. In der aktuellen Studie wurde ein In-vitro-Modell verwendet, um die Wirkung von Zytokinen [Transforming Growth Factor-Beta1 (TGF-Beta1), Interleukin-1Beta (IL-1Beta) und Tumornekrosefaktor-Alpha (TNF-Alpha)] zu testen werden typischerweise von peripheren Makrophagen freigesetzt, aktivierte Mikroglia und/oder Astrozyten weisen eine durch Long-Terminal-Repeat (LTR) gesteuerte Transgenexpression in primären Fibroblasten auf. Unsere Daten zeigen, dass diese Zytokine den Steady-State-Spiegel proviraler mRNA deutlich reduzieren können. Die Menge an proviraler mRNA kehrte innerhalb von 24 Stunden auf das Kontrollniveau zurück, wenn die Zytokine entfernt wurden. Darüber hinaus könnte die Herunterregulierung der proviralen mRNA-Spiegel verhindert werden, wenn die Zellen gleichzeitig mit der Einführung von Zytokinen mit Dexamethason (25 microM) inkubiert würden. Diese Daten zeigen, dass Zytokine die LTR-gesteuerte Transgenexpression in in Kultur gehaltenen Primärfibroblasten herunterregulieren können. Diese Wechselwirkung könnte ein Hauptgrund dafür sein, dass transduzierte Zellen in vivo keine langfristige Transgenexpression zeigen.

Ray, J., Baird, A., Gage, FH Eine 10-Aminosäuren-Sequenz des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 2 reicht für seine mitogene Aktivität auf neurale Vorläuferzellen aus. (1997) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 94 (13): 7047-52.

+ Zusammenfassung erweitern

Palmer, TD, Takahashi, J., Gage, FH Der Hippocampus erwachsener Ratten enthält primordiale neurale Stammzellen. (1997) Molekulare und zelluläre Neurowissenschaften. 8(6):389-404. DOI: 10.1006/mcne.1996.0595

+ Zusammenfassung erweitern

Sah, DW, Ray, J., Gage, FH Bipotente Vorläuferzelllinien aus dem menschlichen ZNS. (1997) Naturbiotechnologie. 15(6):574-80. DOI: 10.1038/nbt0697-574

+ Zusammenfassung erweitern

Kempermann, G., Kuhn, HG, Gage, FH Mehr Hippocampus-Neuronen bei erwachsenen Mäusen, die in einer angereicherten Umgebung leben. (1997) Natur. 386(6624):493-5. DOI: 10.1038/386493a0

+ Zusammenfassung erweitern

Fagan, AM, Suhr, ST, Lucidi-Phillipi, CA, Peterson, DA, Holtzman, DM, Gage, FH Endogener FGF-2 ist wichtig für die cholinerge Keimung im denervierten Hippocampus. (1997) Journal of Neuroscience. 17 (7): 2499-511.

+ Zusammenfassung erweitern

Raymon, HK, Thode, S., Gage, FH Anwendung der Ex-vivo-Gentherapie bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit. (1997) Exp. Neurol. 144(1):82-91. DOI: 10.1006/exnr.1996.6392

+ Zusammenfassung erweitern

Winkler, J., Ramirez, GA, Kuhn, HG, Peterson, DA, Day-Lollini, PA, Stewart, GR, Tuszynski, MH, Gage, FH, Thal, LJ Reversible Schwann-Zell-Hyperplasie und Sprossung sensorischer und sympathischer Neuriten nach intraventrikulärer Verabreichung von Nervenwachstumsfaktor. (1997) Annalen der Neurologie. 41(1):82-93. DOI: 10.1002/ana.410410114

+ Zusammenfassung erweitern

Sah, DW, Ray, J., Gage, FH Regulierung spannungs- und ligandengesteuerter Ströme in Hippocampus-Vorläuferzellen der Ratte in vitro. (1997) Journal für Neurobiologie. 32 (1): 95-110.

+ Zusammenfassung erweitern

Senut, MC, Suhr, ST, Gage, FH Intrazerebrale Xenotransplantate: Sertoli-Zellen zur Rettung? (1996) Naturbiotechnologie. 14(13):1650-1. DOI: 10.1038/nbt1296-1650

Suhonen, JO, Peterson, DA, Ray, J., Gage, FH Differenzierung erwachsener, aus dem Hippocampus stammender Vorläufer in olfaktorische Neuronen in vivo. (1996) Natur. 383(6601):624-7. DOI: 10.1038/383624a0

+ Zusammenfassung erweitern

Naldini, L., Blömer, U., Gage, FH, Trono, D., Verma, IM Effizienter Transfer, Integration und nachhaltige Langzeitexpression des Transgens in Gehirnen erwachsener Ratten, denen ein lentiviraler Vektor injiziert wurde. (1996) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 93 (21): 11382-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Lipkin, SM, Grider, TL, Heyman, RA, Glass, CK, Gage, FH Von Adenovirus-Vektoren exprimierte konstitutive Retinoidrezeptoren, die spezifisch chromosomale Zielgene aktivieren, die für die Differenzierung von Promyelozyten-Leukämie- und Teratokarzinomzellen erforderlich sind. (1996) Zeitschrift für Virologie. 70 (10): 7182-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Es liegen ausreichende Kenntnisse über die Struktur und Funktion von Transkriptionsfaktoren vor, um Versuche zur rationalen Gestaltung neuer Transkriptionsfaktoren für die Untersuchung der Genregulation und mögliche Anwendung in der Gentherapie zu ermöglichen. In den vorliegenden Studien haben wir systematisch die Funktion chimärer Retinoidrezeptoren untersucht, die durch Fusion mit der Transaktivierungsdomäne von VP16 und Expression in Adenovirusvektoren erzeugt wurden. Durch Variation des Ortes der Fusion der VP16-Transaktivierungsdomäne mit dem Retinsäurerezeptor (RAR) oder Retinoid-X-Rezeptor (RXR) wurden deutliche Unterschiede in der Spezifität der Genaktivierung erzielt. Obwohl mehrere chimäre Proteine sowohl RAR- als auch RXR-Zielgene aktivierten, ermöglichte die Fusion der NT16-Transaktivierungsdomäne mit dem N-Terminus von RAR die spezifische Aktivierung von Reportergenen, die Retinsäure-Antwortelemente enthalten. Im Gegensatz dazu ermöglichte die Fusion der VP16-Transaktivierungsdomäne mit dem C-Terminus von RXR die spezifische Aktivierung von Reportergenen, die RXR-Antwortelemente enthalten. Beim Test auf ihre Fähigkeit, chromosomale Ziele zu aktivieren, war die Chimäre, die aus VP16 bestand, das an den N-Terminus von PAR gebunden war, viel aktiver bei der Förderung der Differenzierung von HL-60-Zellen und NTera-2-Zellen als die Chimäre, die aus VP16 bestand, das an den C-Terminus gebunden war Terminus von RXR. Diese Beobachtungen stützen die Existenz von zwei unterschiedlichen Retinoid-Signalwegen, die auf der Grundlage biochemischer und pharmakologischer Studien vorhergesagt wurden, und liefern direkte Beweise dafür, dass die durch Retinsäure in diesen Zellen ausgelösten Differenzierungsprogramme durch eine spezifische Untergruppe von Bindungsstellen für RAR-RXR-Heterodimere vermittelt werden . Die Fusionsproteine VP16-RAR und VP16-RXR sollten bei der Analyse der relativen Beiträge von RARs und RXRs zu spezifischen Programmen der Genexpression von weiterem Nutzen sein. Konstitutive Retinoidrezeptoren können auch als neuartige Tumorsuppressorgene für die genetisch basierte Behandlung von auf Retinoiden reagierenden Krebsarten in Betracht gezogen werden.

Choi, DW, Gage, FH Krankheit, Transplantation und Regeneration. (1996) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 6 (5): 635-7.

Minger, SL, Fisher, LJ, Ray, J., Gage, FH Langzeitüberleben transplantierter basaler Vorderhirnzellen nach In-vitro-Vermehrung mit Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2. (1996) Exp. Neurol. 141(1):12-24. DOI: 10.1006/exnr.1996.0134

+ Zusammenfassung erweitern

Es wurde berichtet, dass die intrazerebrale Transplantation von frisch präpariertem fötalem Gewebe, das cholinerge Neuronen des sich entwickelnden basalen Vorderhirns enthält, läsionsbedingte oder altersbedingte kognitive Defizite in Tiermodellen der cholinergen neuronalen Degeneration umkehrt. Transplantate kultivierter fetaler Neuronen zeigten jedoch im Allgemeinen ein schlechtes Zellüberleben und einen begrenzten therapeutischen Nutzen. Wir haben die Hypothese getestet, dass jüngste Fortschritte bei der Identifizierung von Wachstumsfaktoren, die das Überleben und die Vermehrung fetaler Vorläuferzellen in vitro fördern, das langfristige Überleben kultivierter Neuronen nach der intrazerebralen Implantation verbessern würden. Dissoziierte Zellen aus dem basalen Vorderhirn von Nagetieren am 14. Schwangerschaftstag wurden in chemisch definierten Medien, ergänzt mit 20 ng/ml basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor, gezüchtet. Zwei Wochen nach der Ausplattierung waren zahlreiche Zellen in den Kulturen vorhanden und zeigten eine immunreaktive Markierung für eine Vielzahl von Markern, darunter Glutaminsäuredecarboxylase, neuronenspezifische Enolase, Neurofilamentproteine, saures Glia-Fibrillen-Protein und gelegentlich Cholinacetyltransferase. Um festzustellen, ob kultivierte basale Vorderhirnzellen die intrazerebrale Implantation überleben würden, wurden die Zellen homotypisch in den Nucleus basalis magnozelluläris implantiert. Um das Überlebenspotenzial des Transplantats in vivo zu erhöhen, wurden Zellen nach einer Ibotensäure-Läsion auch in den Nucleus basalis magnozelluläris und in den denervierten Frontalkortex implantiert. Tiere, die zwischen 2 Wochen und 7 Monaten nach der Transplantation getötet wurden, zeigten an allen Standorten eine gute und vergleichbare Transplantatüberlebensrate. Die immunzytochemische Analyse ergab, dass repräsentative Zellpopulationen, die in vitro beobachtet wurden, über längere Zeiträume in vivo überlebten, selbst an Stellen, die entfernt von ihren normalen Zellzielen liegen. Somit können in vitro erweiterte neuronale Populationen erfolgreich überleben und zelluläre Phänotypen nach der Transplantation aufrechterhalten. Diese Ergebnisse legen ein Potenzial für die Isolierung und Züchtung spezifischer neuronaler Populationen in vitro für eine intrazerebrale Transplantation nahe.

Nakajima, T., Fukamizu, A., Takahashi, J., Gage, FH, Fisher, T., Blenis, J., Montminy, MR Der signalabhängige Coaktivator CBP ist ein nukleares Ziel für pp90RSK. (1996) Zelle 86 (3): 465-74.

+ Zusammenfassung erweitern

Chalmers, GR, Peterson, DA, Gage, FH Sprießende cholinerge Axone des erwachsenen ZNS exprimieren NILE und assoziieren mit Astrozytenoberflächen, die neurale Zelladhäsionsmoleküle exprimieren. (1996) Journal für vergleichende Neurologie. 371(2):287-99. DOI: 10.1002/(SICI)1096-9861(19960722)371:2<287::AID

+ Zusammenfassung erweitern

Nakahara, Y., Gage, FH, Tuszynski, MH Transplantate von Fibroblasten, die genetisch so verändert wurden, dass sie NGF, BDNF, NT-3 oder basischen FGF absondern, lösen im erwachsenen Rückenmark unterschiedliche Reaktionen aus. (1996) Zelltransplantation. 5 (2): 191-204.

+ Zusammenfassung erweitern

Naldini, L., Blömer, U., Gallay, P., Ory, D., Mulligan, R., Gage, FH, Verma, IM, Trono, D. In-vivo-Genabgabe und stabile Transduktion sich nicht teilender Zellen durch einen lentiviralen Vektor. (1996) Science. 272 (5259): 263-7.

+ Zusammenfassung erweitern

Tuszynski, MH, Roberts, J., Senut, MC, U, HS, Gage, FH Gentherapie im Gehirn erwachsener Primaten: Intraparenchymale Transplantate von Zellen, die genetisch verändert wurden, um Nervenwachstumsfaktoren zu produzieren, verhindern die cholinerge neuronale Degeneration. (1996) Gentherapie. 3 (4): 305-14.

+ Zusammenfassung erweitern

Die Gentherapie kann ein nützliches Mittel sein, um dem Gehirn Substanzen zuzuführen, die eine neuronale Degeneration verhindern können. Im vorliegenden Experiment haben wir festgestellt, ob intraparenchymale Transplantationen primärer autologer Zellen, die genetisch verändert wurden, um den Nervenwachstumsfaktor (NGF) zu produzieren, eine verletzungsbedingte Degeneration cholinerger Neuronen verhindern würden. Kultivierte primäre Affenfibroblasten wurden genetisch verändert, um menschliches NGF zu produzieren, und sezernierten in vitro 13.2 ng NGF/10(6) Zellen/h. Erwachsene Affen wurden dann Fornix-Transektionen unterzogen, um die Degeneration der cholinergen Neuronen des basalen Vorderhirns zu induzieren, und erhielten autologe Transplantate entweder von NGF-produzierenden oder Kontroll-Beta-Galactosidase-produzierenden Fibroblasten direkt in die basale Vorderhirnregion. Einen Monat später blieben 61.7 +/- 8.9 % der cholinergen Neuronen bei Empfängern von NGF-Transplantaten nicht identifizierbar, verglichen mit 26.2 +/- 5.0 % bei Empfängern von Kontrolltransplantaten (P < 0.02). Der neuronale Schutz korrelierte mit der Genauigkeit der Transplantatplatzierung: Bis zu 92 % Schutz vor neuronaler Degeneration traten auf, wenn NGF-sekretierende Transplantate genau direkt neben verletzten Neuronen platziert wurden. Somit kann die intraparenchymale NGF-Abgabe an das Gehirn erwachsener Primaten durch Gentransfer die Degeneration cholinerger Neuronen des basalen Vorderhirns verhindern. Die Gentherapie kann auf intraparenchymale Hirnregionen für die regional spezifische Neurotrophinabgabe abzielen und dadurch Einschränkungen vermeiden, die durch die Diffusion von Substanzen über die Blut-Hirn-Schranke und durch das ZNS-Parenchym entstehen, und gleichzeitig nachteilige Auswirkungen neurotropher Faktoren vermeiden, die auf ungerichtete Weise an das Zentralnervensystem abgegeben werden System. Die Abgabe von NGF durch Gentransfer an das Gehirn verdient weitere Untersuchungen als Mittel zur Verhinderung der cholinergen neuronalen Degeneration bei menschlichen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit.

Kuhn, HG, Dickinson-Anson, H., Gage, FH Neurogenese im Gyrus dentatus der erwachsenen Ratte: altersbedingte Abnahme der Proliferation neuronaler Vorläufer. (1996) Journal of Neuroscience. 16 (6): 2027-33.

+ Zusammenfassung erweitern

Der Hippocampus ist einer der wenigen Bereiche des Nagetiergehirns, der auch nach der Geburt weiterhin Neuronen produziert. Berichten zufolge bleibt die Neurogenese bei Ratten bis zu einem Alter von 11 Monaten bestehen. Mithilfe der Markierung mit Bromdeoxyuridin (BrdU) bestätigt die vorliegende Studie, dass sich im Gehirn erwachsener Ratten neuronale Vorläuferzellen an der Grenze zwischen dem Hilus und der Körnerzellschicht (GCL) teilen. Bei erwachsenen Ratten wandern die Nachkommen dieser Zellen in die GCL und exprimieren die neuronalen Marker NeuN und Calbindin-D28k. Allerdings war die Neurogenese bei alten Ratten drastisch reduziert. Sechs bis 27 Monate alten Fischer-Ratten wurde intraperitoneal BrdU injiziert, um neugeborene Zellen in vivo zu erkennen und ihr Schicksal im Gyrus dentatus zu verfolgen. Bei der Tötung 4–6 Wochen nach der BrdU-Markierung zeigten 12–27 Monate alte Ratten im Vergleich zu 6 Monate alten Kontrollen einen signifikanten Rückgang der Dichte BrdU-positiver Zellen in der Körnerzellschicht. Eine verringerte Neurogenese bei alternden Ratten ging mit einer verringerten Immunreaktivität für das polysialylierte neurale Zelladhäsionsmolekül einher, ein Molekül, das an der Migration und Prozessverlängerung sich entwickelnder Neuronen beteiligt ist. Wenn Tiere unmittelbar (12 Stunden) nach der BrdU-Injektion getötet wurden, wurden im GCL und der angrenzenden subgranulären Zone gealterter Ratten deutlich weniger markierte Zellen beobachtet, was auf eine Abnahme der mitotischen Aktivität neuronaler Vorläuferzellen hinweist. Die verringerte Proliferation war nicht auf eine allgemeine altersbedingte Stoffwechselstörung zurückzuführen, da die Dichte BrdU-positiver Zellen in anderen Hirnregionen mit bekannter mitotischer Aktivität (z. B. Hilus und laterale Ventrikelwand) nicht verändert war. Der Rückgang der Neurogenese, der im Laufe des Lebens eines Tieres auftritt, kann daher mit einer abnehmenden Proliferation von Körnerzellvorläufern zusammenhängen.

Lucidi-Phillipi, CA, Clary, DO, Reichardt, LF, Gage, FH Die TrkA-Aktivierung reicht aus, um axotomisierte cholinerge Neuronen zu retten. (1996) Neuron. 16 (3): 653-63.

+ Zusammenfassung erweitern

Tuszynski, MH, Gage, FH Somatische Gentherapie bei Erkrankungen des Nervensystems. (1996) Symposium der Ciba-Stiftung. 196:85-94; discussion 94-7.

+ Zusammenfassung erweitern

Hoshimaru, M., Ray, J., Sah, DW, Gage, FH Differenzierung der immortalisierten adulten neuronalen Vorläuferzelllinie HC2S2 in Neuronen durch regulierbare Unterdrückung des v-myc-Onkogens. (1996) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 93 (4): 1518-23.

+ Zusammenfassung erweitern

Peterson, DA, Lucidi-Phillipi, CA, Murphy, DP, Ray, J., Gage, FH Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 schützt glutamaterge Neuronen der entorhinalen Schicht II vor dem durch Axotomie verursachten Tod. (1996) Journal of Neuroscience. 16 (3): 886-98.

+ Zusammenfassung erweitern

Der entorhinale Kortex ist ein wichtiges Bindeglied zwischen dem Hippocampus und anderen kortikalen und subkortikalen Regionen. Glutamaterge Axone von Schicht-II-Neuronen bilden über den Perforationsweg die entorhinale kortikale Projektion zum Hippocampus. Wir haben zuvor gezeigt, dass eine Läsion des Perforanspfades zum Tod von etwa 30 % der Neuronen der entorhinalen Schicht II (ECL2) führt. Um die Mechanismen aufzuklären, die zum neuronalen Tod beitragen, und um Strategien zu untersuchen, die diesen verhindern, haben wir den Phänotyp der gefährdeten neuronalen Population identifiziert. Die Schnitte wurden mit Antikörpern gegen die neuronalen Marker NeuN, Glutamat und Calbindin-D28k sowie gegen Rezeptoren für Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 (FGFR1) und NMDA (NMDAR1) immunmarkiert und mittels konfokaler Mikroskopie untersucht. Die Calbindin-Immunreaktivität war auffallend laminaspezifisch für ECL2, wo ein Drittel aller ECL2-Neuronen Calbindin-positiv waren. Die Lokalisierung von Glutamat ergab, dass die Hälfte der glutamatergen ECL2-Neuronen Calbindin koexprimierte. Die Quantifizierung unter Verwendung einer unverzerrten Stereologie 9 Wochen nach der Läsion des Perforationswegs ergab, dass die einzige ECL2-Neuronenpopulation, die einen signifikanten (70 %) Verlust (20 % der Gesamtzahl) aufwies, die Population glutamaterger ECL2-Neuronen war, die Calbindin nicht koexprimierten. Alle ECL2-Neuronen exprimierten FGFR1; Daher haben wir die Rolle von FGF-2 beim Überleben glutamaterger ECL2-Neuronen getestet. Wir transplantierten Fibroblasten, die gentechnisch verändert wurden, um den Nervenwachstumsfaktor oder FGF-2 zu exprimieren, und stellten fest, dass nur FGF-2-Transplantate den Verlust der gefährdeten glutamatergen/calbindinnegativen Neuronen verhinderten. Wir stellen eine Hypothese für die selektive Anfälligkeit dieser glutamatergen/calbindin-negativen ECL2-Neuronen vor und befassen uns mit der Rolle von FGF-2 bei der neuronalen Rettung.

Blömer, U., Naldini, L., Verma, IM, Trono, D., Gage, FH Anwendungen der Gentherapie auf das ZNS. (1996) Humane Molekulargenetik. 5 Spezifikationsnummer: 1397-404.

+ Zusammenfassung erweitern

Tuszynski, MH, Gabriel, K., Gage, FH, Suhr, S., Meyer, S., Rosetti, A. Die Abgabe von Nervenwachstumsfaktoren durch Gentransfer induziert ein unterschiedliches Wachstum von sensorischen, motorischen und noradrenergen Neuriten nach einer Rückenmarksverletzung bei Erwachsenen. (1996) Experimentelle Neurologie. 137(1):157-73. DOI: 10.1006/exnr.1996.0016

+ Zusammenfassung erweitern

Eagle, KS, Chalmers, GR, Clary, DO, Gage, FH Axonale Regeneration und begrenzte funktionelle Erholung nach Hippocampus-Deafferenzierung. (1995) Journal für vergleichende Neurologie. 363(3):377-88. DOI: 10.1002/cne.903630304

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Coates, PW, Palmer, TD, Kuhn, HG, Fisher, LJ, Suhonen, JO, Peterson, DA, Suhr, ST, Ray, J. Überleben und Differenzierung erwachsener neuronaler Vorläuferzellen, die in das erwachsene Gehirn transplantiert wurden. (1995) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 92 (25): 11879-83.

+ Zusammenfassung erweitern

Ray, J., Raymon, HK, Gage, FH Erzeugung und Kultivierung von Vorläuferzellen und Neuroblasten aus dem zentralen Nervensystem von Embryonen und Erwachsenen. (1995) Methoden in der Enzymologie. 254: 20-37.

Palmer, TD, Ray, J., Gage, FH Auf FGF-2 reagierende neuronale Vorläufer befinden sich in proliferativen und ruhenden Regionen des Gehirns erwachsener Nagetiere. (1995) Molekulare und zelluläre Neurowissenschaften. 6(5):474-86. DOI: 10.1006/mcne.1995.1035

+ Zusammenfassung erweitern

Aubert, I., Ridet, JL, Gage, FH Regeneration im ZNS erwachsener Säugetiere: entwicklungsgesteuert. (1995) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 5 (5): 625-35.

+ Zusammenfassung erweitern

Senut, MC, Tuszynski, MH, Raymon, HK, Suhr, ST, Liou, NH, Jones, KR, Reichardt, LF, Gage, FH Regionale Unterschiede in der Reaktion erwachsener ZNS-Axone auf Transplantate von Zellen, die menschliches Neurotrophin 3 exprimieren. (1995) Experimentelle Neurologie. 135(1):36-55. DOI: 10.1006/exnr.1995.1064

+ Zusammenfassung erweitern

Chen, KS, Masliah, E., Mallory, M., Gage, FH Synaptischer Verlust bei kognitiv beeinträchtigten alten Ratten wird durch chronische Infusion von menschlichem Nervenwachstumsfaktor verbessert. (1995) Neurowissenschaften. 68 (1): 19-27.

+ Zusammenfassung erweitern

Fisher, LJ, Gage, FH Neue Therapieansätze für die Parkinson-Krankheit. (1995) Mol Med heute. 1 (4): 181-7.

+ Zusammenfassung erweitern

Winkler, J., Suhr, ST, Gage, FH, Thal, LJ, Fisher, LJ Wesentliche Rolle von neokortikalem Acetylcholin im räumlichen Gedächtnis. (1995) Natur. 375(6531):484-7. DOI: 10.1038/375484a0

+ Zusammenfassung erweitern

Tuszynski, MH, Gage, FH Aufrechterhaltung des neuronalen Phänotyps nach einer Verletzung im erwachsenen ZNS. Neurotrophe Faktoren, axonale Wachstumssubstrate und Gentherapie. (1995) Molekulare Neurobiologie. 10(2-3):151-67. DOI: 10.1007/BF02740673

+ Zusammenfassung erweitern

Mehrere genetische und epigenetische Ereignisse bestimmen den neuronalen Phänotyp während der Entwicklung des Nervensystems. Nachdem der neuronale Phänotyp eines reifen Säugetiers bestimmt wurde, bleibt er normalerweise für den Rest des Lebens unverändert, es sei denn, es tritt eine Verletzung oder ein degeneratives Ereignis auf. Verletzte Neuronen können eines von drei möglichen Schicksalen erleiden: Tod, anhaltende Atrophie oder Genesung. Die Fähigkeit eines verletzten erwachsenen Neurons, sich im Erwachsenenalter von einer Verletzung zu erholen, kann durch Ereignisse bestimmt werden, die auch den neuronalen Phänotyp während der Entwicklung beeinflussen, einschließlich der Expression wachstumsbezogener Gene und der Reaktion auf Überlebens- und Wachstumssignale in der Umgebung. Zu den letztgenannten Signalen gehören neurotrophe Faktoren und Substratmoleküle, die das Neuritenwachstum fördern. Mehrere adulte ZNS-Regionen reagieren auf neurotrophe Faktoren, darunter das basale Vorderhirn, der entorhinale Kortex, der Hippocampus, der Thalamus, der Hirnstamm und das Rückenmark. Die Spezifität der Reaktion auf neurotrophe Faktoren in diesen Regionen entspricht Mustern, die während der Entwicklung beobachtet wurden. Darüber hinaus verlängern Neuronen mehrerer ZNS-Regionen die Neuriten nach einer Verletzung, wenn ihnen wachstumsfördernde Substrate präsentiert werden. Wenn erwachsenen Ratten, die bilaterale Fimbria-Fornix-Läsionen erlitten haben, sowohl neurotrophe Faktoren als auch wachstumsfördernde Substrate verabreicht werden, kann eine teilweise morphologische und verhaltensbezogene Erholung induziert werden. Die Gentherapie ist ein nützliches Instrument zur Bereitstellung dieser Substanzen. Somit reagiert das reife ZNS weiterhin robust auf Signale, die die Entwicklung des Nervensystems beeinflussen, und ist äußerst plastisch, wenn es durch geeignete Signale stimuliert wird.

Gage, FH, Ray, J., Fisher, LJ Isolierung, Charakterisierung und Verwendung von Stammzellen aus dem ZNS. (1995) Jahresrückblick der Neurowissenschaften. 18:159-92. DOI: 10.1146/annurev.ne.18.030195.001111

+ Zusammenfassung erweitern

Das Nervensystem erwachsener Säugetiere gilt im Gegensatz zu den übrigen Organen im Körper als einzigartig, da es offensichtlich nicht in der Lage ist, Neuronen nach einer Verletzung zu ersetzen. In bestimmten Regionen des Gehirns findet die Neurogenese jedoch postnatal statt und setzt sich bis ins Erwachsenenalter fort. Die Natur, das Schicksal und die Langlebigkeit der Zellen, die sich im ZNS vermehren, sind unbekannt. Diese Zellen geraten zunehmend in den Fokus intensiver Untersuchungen; Dies ist eine neuere Entwicklung, die zu erheblichen Kontroversen über die geeignete Terminologie zur Beschreibung neuronaler Zellen geführt hat, während sie verschiedene Stadien der Proliferation, Migration und Differenzierung durchlaufen. Fortlaufende Studien zur detaillierten Beschreibung der Eigenschaften mitotischer Populationen im erwachsenen ZNS werden zu einem besseren Verständnis der Natur dieser Zellen während ihrer Entwicklung führen und zu einer einheitlicheren Nomenklatur führen. Studien an neuralen Vorläufern, die aus dem embryonalen Gehirn isoliert wurden, haben gezeigt, dass viele Untergruppen von Zellen in vitro eine Mitose und anschließende Differenzierung in Neuronen und Glia durchlaufen. Eine Reihe von Substanzen, wie Wachstumsfaktoren und Substratmoleküle, sind für diese Prozesse und auch für die Abstammungsrestriktion und Bestimmung des Schicksals dieser Zellen essentiell. Neuere Studien haben gezeigt, dass Zellen mit proliferativen Fähigkeiten auch aus dem erwachsenen Gehirn isoliert werden können. Die Natur dieser Zellen ist unbekannt, es gibt jedoch Hinweise darauf, dass sowohl multipotente Zellen (Stammzellen) als auch Zellen mit eingeschränkter Abstammung (Neuroblasten oder Glioblasten) im reifen ZNS vorhanden sind und dass sie aufrechterhalten und als Reaktion darauf zur Teilung und Differenzierung angeregt werden können auf viele der gleichen Faktoren, die ihre embryonalen Gegenstücke beeinflussen. Derzeit ist unklar, wie viele potenziell ruhende Vorläuferzellen im erwachsenen Gehirn existieren oder welche Kombination von Wachstumsfaktoren und Substratmolekülen an der Proliferation und Differenzierung dieser Zellen beteiligt ist. Einige dieser Fragen werden derzeit durch die Verwendung immortalisierter neuronaler Vorläufer oder durch Wachstumsfaktoren erweiterte Populationen primärer Vorläufer beantwortet, um die Reaktionsfähigkeit der Vorläufer auf Umweltmanipulationen zu modellieren. Da es unwahrscheinlich ist, dass In-vitro-Kulturbedingungen alle Faktoren bereitstellen, die zur Auslösung der Proliferation und Differenzierung neuronaler Vorläufer erforderlich sind, haben neuere Studien die Eigenschaften gut charakterisierter Vorläuferpopulationen nach der Rückimplantation in bestimmte Regionen des sich entwickelnden oder erwachsenen ZNS untersucht. Diese Studien haben die Bedeutung der Mikroumgebung bei der Differenzierung von Vorläufern hervorgehoben und darüber hinaus darauf hingewiesen, dass die Plastizität von Vorläufern ein Merkmal ist, das wahrscheinlich allen neuronalen Vorläufern im gesamten ZNS gemeinsam ist. (Zusammenfassung auf 400 Wörter gekürzt)

Tuszynski, MH, Gage, FH Überbrückungstransplantate und transiente Nervenwachstumsfaktor-Infusionen fördern die langfristige neuronale Rettung des Zentralnervensystems und eine teilweise funktionelle Wiederherstellung. (1995) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 92 (10): 4621-5.

+ Zusammenfassung erweitern

Chalmers, GR, Fisher, LJ, Niijima, K., Patterson, PH, Gage, FH Chromaffine Nebennierenzellen transdifferenzieren als Reaktion auf den basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor und zeigen in vivo ein gerichtetes Wachstum zu einer Nervenwachstumsfaktor-Quelle. (1995) Exp. Neurol. 133(1):32-42. DOI: 10.1006/exnr.1995.1005

+ Zusammenfassung erweitern

Chromaffine Zellen, die in vitro dem basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF) ausgesetzt sind, exprimieren Eigenschaften sympathischer Neuronen, erweitern Neuriten und werden für ihr Überleben vom Nervenwachstumsfaktor (NGF) abhängig. Wir untersuchten, ob die Wachstumsfaktorreaktivität von Chromaffinzellen genutzt werden könnte, um die Transdifferenzierung, das Neuritenwachstum und die funktionelle Wirksamkeit von Chromaffinzellen zu verbessern, die Ratten mit einseitigen 6-Hydroxydopamin-Läsionen implantiert wurden. Kotransplantate aus neugeborenen chromaffinen Zellen und Fibroblasten, die genetisch verändert wurden, um bFGF zu produzieren, wurden in das dopaminarme Striatum erwachsener Ratten eingebracht. Anschließend wurden entweder kontrolltransfizierte oder NGF-produzierende Fibroblasten 1 mm distal des Cotransplantats transplantiert. Chromaffine Zellen transdifferenzierten unter dem Einfluss von bFGF, was durch das Wachstum von Neuriten und die Expression neuronenspezifischer Proteine angezeigt wurde. Distale Transplantate von NGF-produzierenden Fibroblasten induzierten erfolgreich die Wanderung von Chromaffinneuriten durch das Wirtsparenchym zur NGF-Quelle. In Abwesenheit von NGF-Fibroblastentransplantaten wurde weder eine Neuritenverlängerung noch ein gutes Langzeitüberleben der von Chromaffin abgeleiteten Neuronen beobachtet. Untersuchungen des Apomorphin-induzierten Rotationsverhaltens 2 und 4 Wochen nach der Transplantation ergaben in keiner der Gruppen Verhaltensverbesserungen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass lokalisierte Quellen von Wachstumsfaktoren die Transdifferenzierung transplantierter chromaffiner Zellen sowie die Ausbreitung chromaffiner Neuriten in das Wirtsparenchym wirksam induzieren. Solche aus chromaffinen Zellen stammenden Neuronen sind in diesem Rattenmodell der Parkinson-Krankheit jedoch funktionell unwirksam. Ob die mangelnde Verhaltensverbesserung auf das tropische Wachstum von Neuriten in einer ungeeigneten Striatalregion oder auf die noradrenerge Natur der aus chromaffinen Zellen stammenden Neuronen zurückzuführen ist, muss noch geklärt werden. Dennoch weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass die Förderung der Transdifferenzierung und Neuritenverlängerung aus transplantierten chromaffinen Zellen möglicherweise nicht ausreicht, um die gewünschten funktionellen Effekte solcher Transplantate zu erzielen.

Lucidi-Phillipi, CA, Gage, FH, Shults, CW, Jones, KR, Reichardt, LF, Kang, UJ Aus dem Gehirn stammende, durch neurotrophe Faktoren transduzierte Fibroblasten: Produktion von BDNF und Auswirkungen der Transplantation auf das Gehirn erwachsener Ratten. (1995) Journal für vergleichende Neurologie. 354(3):361-76. DOI: 10.1002/cne.903540306

+ Zusammenfassung erweitern

Die lokale Abgabe des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) durch genetisch veränderte Zellen bietet die einzigartige Möglichkeit, die Auswirkungen von BDNF auf adulte dopaminerge und cholinerge Neuronen in vivo zu untersuchen. Primäre Rattenfibroblasten wurden gentechnisch verändert, um BDNF zu produzieren. Konditionierte Medien aus BDNF-transduzierten Fibroblasten unterstützten embryonale Hinterwurzelganglionneuronen von Küken sowie fötale mesenzephale Neuronen von Ratten. BDNF-transduzierte Fibroblasten, die in das Rattenhirn transplantiert wurden, überlebten und zeigten eine anhaltende mRNA-Produktion für mindestens zwei Wochen. Anschließend wurden die Auswirkungen von BDNF-transduzierten Fibroblastentransplantaten auf das dopaminerge und cholinerge System bewertet. BDNF-transduzierte Fibroblasten, die in die normale intakte Substantia nigra eingepfropft wurden, induzierten das Sprießen von Tyrosinhydroxylase- und Neurofilament-immunreaktiven Fasern in das Transplantat. Fibroblastentransplantate, die in das normale intakte Striatum und Mittelhirn sowie in das 2-Hydroxydopamin-geschädigte Gehirn implantiert wurden, induzierten kein Sprossen dopaminerger Fasern; Sie hatten auch keinen Einfluss auf das medikamenteninduzierte Rotationsverhalten. BDNF-transduzierte Fibroblasten erhöhten jedoch das Homovanillinsäure/Dopamin-Verhältnis signifikant, wenn sie in das normale Mittelhirn transplantiert wurden. Nach der Durchtrennung der Fimbriafornix waren BDNF-transduzierte Fibroblasten, die in das Septum transplantiert wurden, nicht in der Lage, die cholinerge Population des Septums zu retten, ebenso wie Nervenwachstumsfaktor-produzierende Fibroblastentransplantate. Genetisch veränderte Fibroblastentransplantate könnten eine wirksame, lokalisierte Methode der BDNF-Abgabe in vivo darstellen, um die biologischen Auswirkungen dieses Faktors auf das Zentralnervensystem zu testen.

Chen, KS, Gage, FH Somatischer Gentransfer von NGF auf das gealterte Gehirn: Verhaltens- und morphologische Verbesserung. (1995) Journal of Neuroscience. 15 (4): 2819-25.

+ Zusammenfassung erweitern

Fisher, LJ, Gage, FH Radikale Richtungen bei der Parkinson-Krankheit. (1995) Nature Medicine. 1 (3): 201-3.

Niijima, K., Chalmers, GR, Peterson, DA, Fisher, LJ, Patterson, PH, Gage, FH Verbessertes Überleben und neuronale Differenzierung von chromaffinen Nebennierenzellen, die gemeinsam mit NGF-produzierenden Fibroblasten in das Striatum transplantiert wurden. (1995) Journal of Neuroscience. 15 (2): 1180-94.

+ Zusammenfassung erweitern

Obwohl chromaffine Zellen des Nebennierenmarks in großem Umfang für die intrazerebrale Transplantation verwendet wurden, war ihr Überleben im Allgemeinen schlecht. Ein verbessertes Überleben der implantierten Zellen wurde dadurch erreicht, dass die chromaffinen Zellen in vivo NGF ausgesetzt wurden. Kulturstudien haben jedoch gezeigt, dass chromaffine Zellen in sympathische Neuronen umgewandelt werden, wenn NGF im Medium enthalten ist. Der Grad, in dem eine solche Transdifferenzierung in vivo stattfinden kann, wurde nicht bestimmt. Wir untersuchten die Auswirkungen der Kotransplantation chromaffiner Zellen mit primären Fibroblasten, die gentechnisch verändert wurden, um NGF zu exprimieren. Chromaffinzellen von 10 Tage alten Ratten wurden mit NGF-produzierenden oder Beta-Galactosidase-produzierenden Primärfibroblasten (Kontrollfibroblasten) in das Striatum von mit 6-Hydroxydopamin behandelten erwachsenen Ratten desselben Stamms implantiert. Acht Wochen nach der Transplantation zeigten chromaffine Zellen, die mit NGF-produzierenden Fibroblasten kotransplantiert wurden, viele Merkmale reifer sympathischer Neuronen, wie große Somata, lange Prozesse, Sendervesikel, die denen in Neuronen ähneln, und positive Immunmarkierung für die neuronalen Marker Neurofilament, MAP2 und SCG10 . Auch die Anzahl der von Chromaffin abgeleiteten Neuronen war in Gegenwart von NGF-produzierenden Fibroblasten signifikant erhöht. Während festgestellt wurde, dass Kontrollfibroblasten auch die Anzahl chromaffiner Zellen über die von allein transplantierten chromaffinen Zellen hinaus erhöhten, induzierten die Kontrollfibroblasten keine neuronale Transdifferenzierung. Diese Ergebnisse zeigen, dass mit NGF-produzierenden Fibroblasten kotransplantierte Chromaffinzellen in vivo eine Transdifferenzierung durchlaufen und viele Merkmale reifer sympathischer Neuronen exprimieren. Die Folgen dieser Transdifferenzierung für das langfristige Überleben und die Funktion der transplantierten Zellen in vivo müssen noch geklärt werden.

Ray, J., Hogg, J., Beutler, AS, Takayama, H., Baird, A., Gage, FH Expression des biologisch aktiven Basis-Fibroblasten-Wachstumsfaktors durch genetisch veränderte primäre Hautfibroblasten von Ratten. (1995) Zeitschrift für Neurochemie. 64 (2): 503-13.

+ Zusammenfassung erweitern

Beutler, AS, Banck, MS, Bach, FW, Gage, FH, Porreca, F., Bilsky, EJ, Yaksh, TL Retrovirus-vermittelte Expression eines künstlichen Beta-Endorphin-Vorläufers in primären Fibroblasten. (1995) J. Neurochem. 64 (2): 475-81.

+ Zusammenfassung erweitern

Takayama, H., Ray, J., Raymon, HK, Baird, A., Hogg, J., Fisher, LJ, Gage, FH Der basische Fibroblasten-Wachstumsfaktor erhöht das Überleben und die Funktion dopaminerger Transplantate in einem Rattenmodell der Parkinson-Krankheit. (1995) Nature Medicine. 1 (1): 53-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Gonzalez, AM, Carman, LS, Ong, M., Ray, J., Gage, FH, Shults, CW, Baird, A. Speicherung, Metabolismus und Verarbeitung von 125I-Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 nach intrazerebraler Injektion. (1994) Hirnforschung. 665 (2): 285-92.

+ Zusammenfassung erweitern

Der basische Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF-2) ist ein wirksames trophisches Mittel sowohl für neuronale als auch nicht-neuronale Zellen des ZNS von Säugetieren. Es kann das Überleben und das Neuritenwachstum verschiedener neuronaler Typen in vitro und in vivo verbessern und hat kürzlich gezeigt, dass es die Neuroblastenproliferation in Kultur stimuliert. Um die wirksamste Methode zur Einführung von FGF-2 in das Gehirn zu ermitteln und unser Verständnis des Verhaltens von exogenem FGF-2 nach einer intrazerebralen Injektion zu verbessern, untersuchten wir die Diffusion und den Abbau von 125I-FGF-2 nach einer intraventrikulären oder intraparenchymalen Injektion. SDS-PAGE und Autoradiographie zeigen, dass radioaktiv markierter FGF-2, wenn er in das Parenchym des Rattenhirns injiziert wird, mehrere Tage lang an der Injektionsstelle verbleibt, wo er nachweisbar ist. Während dieser Zeit wird es langsam zu zwei spezifischen Heparin-bindenden Stoffwechselfragmenten metabolisiert, die praktisch mit denen identisch sind, die für seinen Metabolismus durch Neuronen und Astrozyten in vitro beschrieben wurden. Mikroskopische Untersuchung und Autoradiographie dieser Gewebeschnitte zeigen, dass FGF-2 innerhalb dieser Bereiche über die gesamte Injektionsstelle diffundiert. Zunächst wandert es entlang benachbarter Faserbahnen, bindet an spezifische Zellen und an Basalmembranen des Mikrogefäßsystems, bleibt aber später mit Basalmembranen und nicht-neuronalen Zellen verbunden. Aufgrund seiner langsamen Clearance und seines langsamen Stoffwechselabbaus wird angenommen, dass dieser FGF-2 in einer sequestrierten Form vorliegt und eine begrenzte Aktivität aufweist. Im Gegensatz dazu führt die intraventrikuläre Injektion von 2I-FGF zu einer schnellen Clearance, mit einer gewissen Bindung an Ependymzellen, die die Ventrikel auskleiden, und einer geringen Translokation in das Parenchym. (Zusammenfassung auf 125 Wörter verkürzt)

Peterson, DA, Lucidi-Phillipi, CA, Eagle, KL, Gage, FH Eine Schädigung des Perforationspfads führt zu einem fortschreitenden Absterben von Neuronen und einer somalen Atrophie in Schicht II des entorhinalen Kortex sowie zu einer Funktionsbeeinträchtigung mit zunehmendem Alter nach der Schädigung. (1994) Journal of Neuroscience. 14(11 Pt 2):6872-85.

+ Zusammenfassung erweitern

Choi, D., Gage, FH Krankheit, Transplantation und Regeneration. (1994) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 4 (5): 693-5.

Tuszynski, MH, Gage, FH Neurotrophe Faktoren und Erkrankungen des Nervensystems. (1994) Annalen der Neurologie. 35 Ergänzung:S9-12.

+ Zusammenfassung erweitern

Ray, J., Gage, FH Neuroblasten im Rückenmark vermehren sich als Reaktion auf den grundlegenden Fibroblasten-Wachstumsfaktor. (1994) Journal of Neuroscience. 14 (6): 3548-64.

+ Zusammenfassung erweitern

Trophische Faktoren können als eines der epigenen Signale fungieren, die für die Proliferation, das Wachstum, die Migration und die Differenzierung von Neuronen und Glia während der Embryogenese verantwortlich sind. Die vorliegende Studie berichtet, dass der basische Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF) in hohen Konzentrationen (10–100 ng/ml) ein Mitogen für embryonale Rückenmarkszellen ist, die sich bereits auf einen neuronalen Signalweg festgelegt haben und neuronale Phänotypen exprimieren (Neuroblasten). Neuroblasten vermehren sich mit einer Verdopplungszeit von 2.5 Tagen. Um die Natur der Zellen zu charakterisieren, die sich als Reaktion auf bFGF vermehren, haben wir Langzeitkulturen von Neuroblasten etabliert, die passagiert, eingefroren, aufgetaut und neu kultiviert werden können. In Kulturen blieb der Anteil der Astrozyten gleich, was auf ein begrenztes Überleben und eine begrenzte Proliferation dieser Zellen als Reaktion auf bFGF hinweist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass bFGF mitogene Wirkungen vorzugsweise auf Neuroblasten hat. Hier werden die morphologischen und biochemischen Charakterisierungen der in den Langzeit-Neuroblastenkulturen vorhandenen neuronalen Populationen vorgestellt. Das Vorhandensein cholinerger und GABAerger Neuronen in den Kulturen wurde durch immunzytochemische Analyse nachgewiesen. Die Kulturen enthalten eine kleine Anzahl an Motoneuronen, was anhand ihrer Immunfärbung mit ChAT, dem NGF-Rezeptor mit niedriger Affinität (LNGFR) und ihrer großen Größe beurteilt wird. Von allen anderen Wachstumsfaktoren, die auf ihre mitogenen Wirkungen auf embryonale Rückenmarkszellen in Kultur getestet wurden, zeigte nur der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) solche Wirkungen, allerdings in geringerem Maße. Die proliferative Natur von Neuroblasten hat es ermöglicht, das Beta-Galactosidase-Gen (LacZ) von Escherichia coli in vitro mithilfe eines retroviralen Vektors stabil in diese Zellen zu transduzieren. Die transfizierten Zellen, die das Fremdgen exprimieren, können passagiert, eingefroren, aufgetaut und erneut kultiviert werden, ohne dass Transgene verloren gehen. Die Fähigkeit, fremde Gene stabil in diese Zellen zu transduzieren, ermöglicht die Implantation dieser Zellen in das Rückenmark, um zelluläres und biochemisches Verhalten und die Genexpression in definierten neuronalen Populationen in In-vivo-Umgebungen zu untersuchen.

Gage, FH Neuronale Stammzellen: ihre Charakterisierung und Nutzung. (1994) Neurobiologie des Alterns. 15 Ergänzung 2:S191.

Barba, D., Hardin, J., Sadelain, M., Gage, FH Entwicklung einer Antitumorimmunität nach Thymidinkinase-vermittelter Abtötung experimenteller Hirntumoren. (1994) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 91 (10): 4348-52.

+ Zusammenfassung erweitern

Fisher, LJ, Gage, FH Intrazerebrale Transplantation: grundlegende und klinische Anwendungen im Neostriatum. (1994) FASEB-Journal. 8 (8): 489-96.

+ Zusammenfassung erweitern

Dekker, AJ, Winkler, J., Ray, J., Thal, LJ, Gage, FH Die Transplantation von Nervenwachstumsfaktor-produzierenden Fibroblasten reduziert Verhaltensdefizite bei Ratten mit Läsionen des Nucleus basalis magnozelluläris. (1994) Neurowissenschaften. 60 (2): 299-309.

+ Zusammenfassung erweitern

Ratten erlitten durch Infusion von Biotinsäure beidseitige Läsionen des Nucleus basalis magnozelluläris. Zwei Wochen nach der Läsion wurde eine Suspension genetisch veränderter primärer Rattenfibroblasten dorsal des Nucleus basalis magnozelluläris transplantiert (2 x 10(5) Zellen pro Seite). Die Fibroblasten waren entweder mit dem Gen für den menschlichen Beta-Nerven-Wachstumsfaktor oder mit der Beta-Galaktosidase von Escherichia coli infiziert. Die Nervenwachstumsfaktor-produzierenden Fibroblasten setzten in vitro 67 ng Nervenwachstumsfaktor/10(5) Zellen pro Tag frei. Zwei Wochen nach der Implantation der Fibroblasten wurde das räumliche Lernen im Wasserlabyrinth von Morris getestet. Nervenwachstumsfaktor-produzierende Fibroblasten, nicht jedoch Beta-Galactosidase-produzierende Fibroblasten, verbesserten das Defizit bei der Bewältigung der Wasserlabyrinth-Aufgabe. Darüber hinaus wurde die räumliche Sehschärfe durch die Nervenwachstumsfaktor-produzierenden Transplantate auf ein nahezu normales Niveau verbessert. Die Cholinacetyltransferase-Aktivität in kortikalen Bereichen und im Hippocampus wurde durch die Nervenwachstumsfaktor-produzierenden Transplantate nicht beeinflusst. Beide transplantierten Gruppen zeigten eine ähnliche Verringerung des Dopaminspiegels, jedoch nicht des Homovanillinsäure- oder 3-Methoxytyramin-Spiegels im frontalen Kortex. Die Konzentrationen von Noradrenalin, Adrenalin und Serotonin sowie deren Metaboliten im Neokortex und Hippocampus wurden durch die Läsion oder die Transplantate nicht beeinflusst. Nervenwachstumsfaktor-produzierende Transplantate erhöhten die Größe der verbleibenden immunreaktiven Neuronen des Nervenwachstumsfaktor-Rezeptors (p75) im Nucleus basalis magnozelluläris um 25 %. Läsionen des Nucleus basalis magnozelluläris reduzierten die integrierte optische Dichte der Cholin-Acetyltransferase-positiven Faserfärbung im ventralen Neokortex um 46 %, aber Nervenwachstumsfaktor-produzierende Transplantate stellten diesen Bereich auf 86 % der Kontrolle wieder her. Diese Daten deuten darauf hin, dass Nervenwachstumsfaktor-produzierende Transplantate eine deutliche Verhaltensverbesserung bewirken können, wahrscheinlich durch die teilweise Wiederherstellung der verletzten Projektion vom Nucleus basalis magnozelluläris zum Neocortex.

Beeson, JG, Shelton, ER, Chan, HW, Gage, FH Differenzielle Verteilung der Amyloid-Protein-Vorläufer-Immunreaktivität im Rattengehirn, untersucht unter Verwendung von fünf verschiedenen Antikörpern. (1994) Journal für vergleichende Neurologie. 342(1):78-96. DOI: 10.1002/cne.903420109

+ Zusammenfassung erweitern

Beeson, JG, Shelton, ER, Chan, HW, Gage, FH Durch Alter und Schädigung verursachte Veränderungen in der Immunhistochemie der Amyloidproteinvorläufer im Rattengehirn. (1994) Journal für vergleichende Neurologie. 342(1):69-77. DOI: 10.1002/cne.903420108

+ Zusammenfassung erweitern

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist durch die ausgedehnte Ablagerung des 42 Aminosäuren langen Beta-Amyloid- oder A4-Proteins in neuritischen Plaques und neurofibrillären Knäueln im Gehirn gekennzeichnet. Dieses Protein wird aus dem viel größeren Amyloid-Protein-Vorläufer (APP) freigesetzt. Es wurden mehrere APP-Arten vorgeschlagen, darunter mehrere Formen, die eine 56 Aminosäuren lange Insertionssequenz analog zu den Kunitz-Proteaseinhibitoren enthalten. Obwohl Berichten zufolge die Expression von APP-mRNA im AD-Gehirn verändert ist und verschiedene Rollen von APP vorgeschlagen wurden, bleibt die Pathogenese der Amyloidablagerung und AD unklar. AD ist auch durch spezifische Gedächtnisstörungen gekennzeichnet, die mit einer verminderten cholinergen Aktivität einhergehen. Während alternde Ratten keine reife Amyloidpathologie entwickeln, zeigen verhaltensgestörte ältere Ratten einen analogen cholinergen Rückgang. In dieser Studie untersuchten wir verhaltenscharakterisierte ältere Ratten und normale junge Kontrollpersonen auf Veränderungen in der APP-Immunhistochemie, indem wir Anti-APP-Antikörper verwendeten, die N- oder C-terminale Regionen erkennen und APP-Arten mit oder ohne die Kunitz-Protease-Inhibitordomäne unterscheiden. Die Ergebnisse zeigen spezifische alters- und verhaltensbedingte Veränderungen der kortikalen APP-Immunreaktivität sowie eine begrenzte Anzahl von APP-immunreaktiven Ablagerungen bei den gealterten Ratten. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass Läsionen des Fimbria-Fornix-Signalwegs, die teilweise die bei AD beobachteten Gedächtnisstörungen und den Verlust der cholinergen Aktivität imitieren, zu einer deutlichen Ansammlung von APP-immunreaktivem Material im Bereich der Degeneration cholinerger Fasern im Hippocampus führen. Diese Erkenntnisse werden im Zusammenhang mit der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit beim Menschen diskutiert.

Dekker, AJ, Fagan, AM, Gage, FH, Thal, LJ Auswirkungen des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors und des Nervenwachstumsfaktors auf verbleibende Neuronen im verletzten Nucleus basalis magnozelluläris. (1994) Hirnforschung. 639 (1): 149-55.

+ Zusammenfassung erweitern

Tuszynski, MH, Peterson, DA, Ray, J., Baird, A., Nakahara, Y., Gage, FH Fibroblasten, die genetisch verändert wurden, um Nervenwachstumsfaktor zu produzieren, induzieren nach der Transplantation in das Rückenmark ein robustes neuritisches Einwachsen. (1994) Experimentelle Neurologie. 126 (1): 1-14.

+ Zusammenfassung erweitern

Fagan, AM, Gage, FH Keimungsmechanismen im Zentralnervensystem von Erwachsenen: Zellreaktionen in Bereichen terminaler Degeneration und Reinnervation im Hippocampus der Ratte. (1994) Neurowissenschaften. 58 (4): 705-25.

+ Zusammenfassung erweitern

Neuronen des Zentralnervensystems erwachsener Säugetiere sind in ihrer Fähigkeit, sich als Reaktion auf eine Verletzung zu regenerieren, eingeschränkt. Unter bestimmten Umständen können solche Neuronen jedoch morphologische Plastizität aufweisen (z. B. Sprießen). Eine einseitige Durchtrennung des Perforanspfads bei der erwachsenen Ratte induziert eine terminale Degeneration entorhinaler Axone innerhalb der molekularen Schicht des ipsilateralen Hippocampus-Gyrus dentatus. Anschließend sprießen cholinerge (und andere) Afferenzen innerhalb der denervierten Zone. Wir zeigen, dass trotz der Verletzung der Blut-Hirn-Schranke an der Stelle der aspirativen Läsion die Barriere in den Bereichen der terminalen Degeneration (und Reinnervation) intakt bleibt und periphere monozytische Makrophagen diesen Bereich nicht infiltrieren, um an der degenerativen und degenerativen Läsion teilzunehmen /oder regenerative Ereignisse. Die Durchtrennung des perforanten Pfades induziert weder die Expression wichtiger Histokompatibilitätsantigene auf reaktiven Zellen innerhalb der denervierten Zone, noch werden T-Lymphozyten in diesen Bereich rekrutiert. T-Lymphozyten-defiziente Nacktratten zeigen eine normale cholinerge Sprossung. Die Durchtrennung des Perforationspfads induziert in Bereichen, in denen eine terminale Degeneration stattfindet, eine schnelle und robuste Proliferation von Mikroglia und in geringerem Maße von Astrozyten. Die histologische Auswertung nach der Verabreichung von Antimitotika zeigt, dass diese Glia-Proliferation für die nachfolgenden neuronalen Keimungsereignisse nicht erforderlich ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Reparaturprozess in diesem Modellsystem Interaktionen zwischen endogenen Zellen des Gehirns in einem nicht-immunologischen Kontext beinhaltet. Die Kenntnis dieser zellulären Reaktionen bietet einen Rahmen für die weitere Untersuchung mutmaßlicher molekularer Signale, die an der Auslösung der neuronalen Keimereignisse beteiligt sind. Die Entdeckung der zellulären und molekularen Wechselwirkungen, die unter Keimbedingungen stattfinden, ist wahrscheinlich von entscheidender Bedeutung für das Verständnis der Mechanismen des reaktiven neuronalen Wachstums und kann darüber hinaus Erkenntnisse darüber liefern, warum die Regeneration im Zentralnervensystem so begrenzt ist.

Holtzman, DM, Li, Y., Chen, K., Gage, FH, Epstein, CJ, Mobley, WC Der Nervenwachstumsfaktor kehrt die neuronale Atrophie in einem Down-Syndrom-Modell der altersbedingten Neurodegeneration um. (1993) Neurology. 43 (12): 2668-73.

+ Zusammenfassung erweitern

Kang, UJ, Fisher, LJ, Joh, TH, O'Malley, KL, Gage, FH Regulierung der Dopaminproduktion durch gentechnisch veränderte Primärfibroblasten. (1993) Journal of Neuroscience. 13 (12): 5203-11.

+ Zusammenfassung erweitern

Primäre Hautfibroblasten wurden mit Genen für Katecholamin-synthetisierende Enzyme genetisch verändert und als potenzielle syngene Spenderzellen zur Bereitstellung von Katecholaminen in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit untersucht. Primäre Hautfibroblasten, die von Inzucht-Fischer-344-Ratten erhalten wurden, wurden unter Verwendung eines retroviralen Vektorsystems mit Tyrosinhydroxylase (TH) oder aromatischen L-Aminosäuredecarboxylase (AADC)-cDNAs transduziert. Die transduzierten Zellen wurden in vitro durch enzymatische Tests, Immunzytochemie und HPLC-Analyse der Katecholaminproduktion und -freisetzung charakterisiert. In den Medien wurde zeitabhängig eine Anreicherung hoher Dopaminspiegel festgestellt. Die Sekretion von Dopamin und seinen Metaboliten schien konstitutiv zu erfolgen, ohne nennenswerte Speicherkapazität in Vesikeln oder eine Regulierung auf Sekretionsebene. Die Möglichkeit, die endgültige Dopaminproduktion durch die AADC-transduzierten Zellen zu regulieren, wurde auf zwei Arten untersucht. Erstens führte die Verabreichung verschiedener Dosen des Vorläufers L-Dopa zu einer kontrollierten Produktion von Dopamin durch diese Zellen. Zweitens ermöglichte die Kokultivierung von AADC-transduzierten Zellen mit TH-transduzierten Zellen in verschiedenen Anteilen die Kontrolle der Dopaminproduktion. TH-transduzierte Zellen dienten als endogene Vorläuferquelle. Wir schlagen die Verwendung dieser Zellen vor, um die Rolle von AADC bei der Wiederherstellung des Dopamin-Mangelverhaltens zu untersuchen und die Wirkung von Dopamin-produzierenden Zellen mit L-Dopa-produzierenden Zellen zu vergleichen, entweder durch Kotransplantation von TH-transduzierten Zellen mit AADC-transduzierten Zellen oder durch alleinige Transplantation TH-transduzierter Zellen. Die Rolle von AADC in vivo wird in zukünftigen Experimenten mit Tiermodellen der Parkinson-Krankheit untersucht.

Barba, D., Hardin, J., Ray, J., Gage, FH Thymidinkinase-vermittelte Abtötung von Rattenhirntumoren. (1993) Zeitschrift für Neurochirurgie. 79(5):729-35. DOI: 10.3171/jns.1993.79.5.0729

+ Zusammenfassung erweitern

Die Gentherapie hat viele potenzielle Anwendungen bei Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich der selektiven Abtötung von Tumorzellen im Gehirn. Ein Gehirntumormodell von Ratten wurde verwendet, um das Herpes-simplex-Virus (HSV)-Thymidinkinase (TK)-Gen auf seine Fähigkeit zu testen, C6- und 9L-Tumorzellen im Gehirn nach systemischer Verabreichung des Nukleosidanalogon Ganciclovir selektiv abzutöten. Das HSV-TK-Gen wurde in vitro in Tumorzellen (C6-TK und 9L-TK) eingeführt, dann wurden diese modifizierten Tumorzellen auf ihre Empfindlichkeit gegenüber der Zelltötung durch Ganciclovir untersucht. In einem Dosis-Wirkungs-Test reagierten sowohl C6-TK- als auch 9L-TK-Zellen 100-mal empfindlicher auf die Abtötung durch Ganciclovir (mittlere tödliche Dosis: C6-TK, 0.1 Mikrogramm Ganciclovir/ml; C6, 5.0 Mikrogramm Ganciclovir/ml) als unmodifizierte Zellen Wildtyp-Tumorzellen oder kultivierte Fibroblasten. In-vivo-Studien bestätigten die Fähigkeit der intraperitonealen Verabreichung von Ganciclovir, etablierte Hirntumoren bei Ratten abzutöten, was sowohl durch stereologische Beurteilung des Hirntumorvolumens als auch durch Studien zum Überleben der Tiere über 90 Tage quantifiziert wurde. Ratten mit Hirntumoren, die durch intrazerebrale Injektion von Wildtyp- oder HSV-TK-modifizierten Tumorzellen oder durch eine Kombination von Wildtyp- und HSV-TK-modifizierten Zellen entstanden waren, wurden mit und ohne Ganciclovir-Behandlungen untersucht. Stereologische Methoden ergaben, dass die Behandlung mit Ganciclovir Tumore eliminierte, die aus HSV-TK-modifizierten Zellen bestanden, während die Kontrolltumoren wie erwartet wuchsen (p < 0.001). In Überlebensstudien überlebten alle 10 mit Ganciclovir behandelten Ratten mit 9L-TK-Tumoren 90 Tage, während alle unbehandelten Ratten innerhalb von 25 Tagen starben. Seltsamerweise konnten Tumore, die aus Kombinationen von 9L- und 9L-TK-Zellen bestanden, durch Ganciclovir-Behandlungen eliminiert werden, selbst wenn nur die Hälfte der Tumorzellen das HSV-TK-Gen trugen. Obwohl noch nicht vollständig geklärt, scheint diese zusätzliche Abtötung von Tumorzellen sowohl tumorselektiver als auch lokaler Natur zu sein. Man kommt zu dem Schluss, dass die HSV-TK-Gentherapie mit Ganciclovir-Behandlung selektiv Tumorzellen im Gehirn abtötet und viele potenzielle Anwendungen bei ZNS-Erkrankungen, einschließlich der Behandlung von Krebs, bietet.

Suhr, ST, Gage, FH Gentherapie bei neurologischen Erkrankungen. (1993) Archives of Neurology. 50 (11): 1252-68.

+ Zusammenfassung erweitern

Fisher, LJ, Schinstine, M., Salvaterra, P., Dekker, AJ, Thal, L., Gage, FH In-vivo-Produktion und Freisetzung von Acetylcholin aus primären Fibroblasten, die genetisch verändert wurden, um Cholinacetyltransferase zu exprimieren. (1993) Zeitschrift für Neurochemie. 61 (4): 1323-32.

+ Zusammenfassung erweitern

Fisher, LJ, Raymon, HK, Gage, FH Zur Produktion von Acetylcholin manipulierte Zellen: therapeutisches Potenzial für die Alzheimer-Krankheit. (1993) Annalen der New York Academy of Sciences. 695: 278-84.

+ Zusammenfassung erweitern

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine schwächende Erkrankung des zentralen Nervensystems, von der bis zu 50 % der Bevölkerung über 85 Jahre betroffen sein können. Die Ätiologie von AD ist unbekannt und es gibt derzeit keine Heilung für die Krankheit. Gut dokumentierte Verluste in cholinergen und anderen Neurotransmittersystemen bildeten einen Schwerpunkt für den Versuch pharmakologischer Interventionen bei AD, um einige der auftretenden kognitiven Defizite zu verbessern. Aktuelle systemische Strategien waren jedoch nur begrenzt erfolgreich. Eine alternative Strategie, die in Tiermodellen neurodegenerativer Erkrankungen verfolgt wurde, besteht darin, die Neurotransmitterfunktion im Gehirn durch Gewebetransplantation zu steigern. Solche Implantate haben gegenüber herkömmlichen medikamentösen Therapien den Vorteil, dass die Zellen präzise in geschädigten Bereichen des Gehirns platziert werden können. Wir haben die Strategie verfolgt, Zellen mithilfe molekularbiologischer Techniken so zu gestalten, dass sie neurotrophe Faktoren und Neurotransmitter produzieren. Kürzlich haben wir eine primäre Fibroblastenzelllinie entwickelt, die genetisch verändert wurde, um Cholinacetyltransferase (ChAT) zu exprimieren. In vitro produzierten und setzten diese Zellen Acetylcholin in Mengen frei, die mit der Cholinmenge im Kulturmedium variierten. Bei der Implantation in den Hippocampus von Ratten zeigte die In-vivo-Mikrodialysetechnik, dass die ChAT-exprimierenden Fibroblasten nach der Transplantation weiterhin Acetylcholin produzierten und freisetzten. Am wichtigsten ist, dass der von den Zellen synthetisierte Acetylcholinspiegel durch die lokale Infusion von Cholin in der Nähe der Transplantate reguliert werden könnte. Diese Ergebnisse bestätigten frühere Arbeiten, die darauf hindeuteten, dass manipulierte Fibroblasten ein wirksames Vehikel für die Abgabe verschiedener Substanzen an das Gehirn darstellen. Während die intrazerebrale Implantation genetisch veränderter Zellen AD nicht heilen wird, könnte die Weiterentwicklung dieser Strategie letztendlich einen wirksamen Ansatz zur Linderung der verheerenden kognitiven Beeinträchtigungen darstellen, die ein Kennzeichen dieser Krankheit sind.

Hammond, RR, Gage, FH, Terry, RD Alzheimer-Krankheit und Spirochäten; eine fragwürdige Beziehung. (1993) Neuroreport. 4 (7): 840.

Fisher, LJ, Gage, FH Transplantation im Zentralnervensystem von Säugetieren. (1993) Physiologische Bewertungen. 73 (3): 583-616.

Nilsson, OG, Gage, FH Anticholinerge Empfindlichkeit im septohippocampalen System alternder Ratten, bewertet in einer räumlichen Gedächtnisaufgabe. (1993) Neurobiologie des Alterns. 14 (5): 487-97.

+ Zusammenfassung erweitern

Die Auswirkungen einer zentralen cholinergen Blockade auf das räumliche Gedächtnis wurden an alten Ratten und Ratten mit basalen Vorderhirnläsionen mithilfe des Morris Water Maze getestet. In Experiment 1 wurden ältere Ratten (18–21 Monate alt) basierend auf der Leistung im Wasserlabyrinth vor einer Atropinsulfat-Exposition als verhaltensgestört oder nicht beeinträchtigt charakterisiert. Im Atropintest (50 mg/kg, IP) zeigten sowohl die beeinträchtigten als auch die nicht beeinträchtigten Ratten im Vergleich zu jungen Probanden eine starke Störung ihres Suchverhaltens. Dieser Effekt war auf die Blockade zentraler Rezeptoren zurückzuführen, da die periphere cholinerge Blockade mit Atropinmethylbromid keine Beeinträchtigungen hervorrief. Experiment 2 untersuchte die Wirkung von Atropin auf Ratten mit Septumläsionen (SL), Nucleus basalis-Läsionen (NBL) und Ratten mit beiden Läsionen kombiniert (SL + NBL). Vor der medikamentösen Behandlung zeigten die Gruppen mit Septumläsionen (SL- und SL + NBL-Gruppen) eine mäßige Beeinträchtigung bei der Lokalisierung der Plattformstelle. Allerdings zeigten die Ratten mit Septumläsionen, ähnlich wie die alten Ratten, während der Atropinbehandlung schwere Beeinträchtigungen im Wasserlabyrinth. Dieser Effekt wurde weder bei den normalen Kontrollen noch bei den NBL-Ratten beobachtet. Ältere Ratten, die bei der Aufgabe des räumlichen Gedächtnisses entweder beeinträchtigt oder nicht beeinträchtigt waren, zeigten eine ausgeprägte Empfindlichkeit gegenüber einer pharmakologischen Blockade der zentralen cholinergen Neurotransmission, was zu schweren Defiziten bei der räumlichen Navigation im Wasserlabyrinth führte. Da das gleiche Verhaltensdefizit durch eine cholinerge Blockade bei jungen Ratten mit Septumläsionen hervorgerufen wurde, schlussfolgerten wir, dass die beeinträchtigte Wasserlabyrinthleistung, die bei den alten Ratten während der cholinergen Blockade beobachtet wurde, auf eine beeinträchtigte Funktion im Septohippocampussystem zurückzuführen war.

Shimohama, S., Fisher, LJ, Gage, FH Intrazerebrale Transplantation gentechnisch veränderter Zellen. Anwendungen an einem Rattenmodell der Parkinson-Krankheit. (1993) Fortschritte in der Neurologie. 60: 744-8.

Schinstin, M., Gage, FH Faktoren, die die provirale Expression in in das ZNS transplantierten Primärzellen beeinflussen. (1993) Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis. 71: 311-23.

Ray, J., Peterson, DA, Schinstine, M., Gage, FH Proliferation, Differenzierung und Langzeitkultur primärer Hippocampus-Neuronen. (1993) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 90 (8): 3602-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Parkinson-Krankheit. Fetale Implantate auf dem Prüfstand. (1993) Natur. 361(6411):405-6. DOI: 10.1038/361405a0

Shimohama, S., Saitoh, T., Gage, FH Veränderungen der Proteinkinase-C-Isozyme in der Hippocampusformation der Ratte nach einer Hippocampusläsion. (1993) Hippocampus. 3(1):43-55. DOI: 10.1002/hipo.450030105

+ Zusammenfassung erweitern

Die zelluläre und regionale Verteilung der vier Proteinkinase C (PKC)-Isoformen in der Hippocampusformation der Ratte und die Reaktion von PKC auf Läsionen wurden durch den Einsatz immunhistochemischer und immunchemischer Techniken mit Antikörpern bestimmt, die spezifisch für PKC(alpha), -(beta I), -(Beta II) und -(Gamma). PKC(alpha) färbte die Peripherie der Pyramidenzelle im Stratum Pyramidale intensiv. Die Körnerzellen, Gliazellen und Moosfasern waren Anti-PKC(alpha)-negativ. Das Zytoplasma, die Axone und die Dendriten der Korbzellen und Interneurone im Hilus wurden mit Anti-PKC(alpha) markiert. Die Anti-PKC(Beta I)-Immunreaktivität war an der Peripherie von Pyramidenzellen und Interneuronen des Hilus sowie in den Oriens, Radiatum und molekularen Schichten der CA-Regionen lokalisiert. Die Anti-PKC(Beta II)-Immunreaktivität war hauptsächlich zytoplasmatisch und erstreckte sich bis in die Dendriten der Pyramidenzellen des Hippocampus und der Körnerzellen des Dentatus sowie in einigen Gliazellen. Im Stratum radiatum des CA1 ist die Anti-PKC(gamma)-Immunreaktivität im Zytoplasma der Pyramidenzellen lokalisiert und erstreckt sich bis in die Dendriten. Nach Fimbria-Fornix (FF)-Läsionen war die Anti-PKC(alpha)- und -(beta I)-Färbung der Pyramidenzellperipherie deutlich reduziert. Die Anti-PKC(gamma)-Färbung der Pyramiden- und Körnerzellen des Gyrus dentatus war reduziert, wohingegen die Interneuronfärbung im Hilus erhöht war. Im FF-geschädigten Hippocampus markierten Anti-PKC(alpha) und Anti-PKC(beta II) reaktive Gliazellen, Anti-PKC(beta I) und -(gamma) dagegen nicht. Die quantitative Western-Blot-Analyse ergab einen dramatischen Anstieg der partikulären/Gesamt-PKC für alle Isozymformen, obwohl sich die Gesamtwerte der PKC mit Ausnahme von PKC(gamma) nach FF-Läsionen nicht veränderten. Die PKC(gamma)-Konzentration verdoppelte sich nach FF-Läsionen. Perforante Pfadläsionen führten zu einer deutlichen Veränderung der neuronalen Färbung im Gyrus dentatus mit Anti-PKC(alpha) und -(beta I) und zu einer erhöhten Anzahl von Anti-PKC(alpha)- und Anti-PKC(beta II)-Positiven Gliazellen. Die Anti-PKC(gamma)-Färbung veränderte sich nicht merklich. Die Gesamt-PKC-Konzentration änderte sich für die Isozyme Alpha, Beta I und Gamma nicht, aber die PKC-Konzentration (Beta II) stieg um 48 % nach Läsionen des Perforanspfads, wie durch Western-Blot-Analyse erkannt. Die Partikel-/Gesamt-PKC nahm für alle vier Isozyme ab, obwohl die Verringerung der PKC(Beta I)-Konzentration statistisch nicht signifikant war. Diese Veränderung der PKC-Kompartimentierung steht in deutlichem Gegensatz zu einem erhöhten Anteil an partikulärem PKC nach FF-Läsionen. Somit waren die Auswirkungen der Deafferentierung und der Deafferentierung für jede PKC-Isoform unterschiedlich.

Ray, J., Gage, FH Gentransfer in etablierte und primäre Fibroblastenzelllinien: Vergleich von Transfektionsmethoden und Promotoren. (1992) Biotechniken. 13 (4): 598-603.

+ Zusammenfassung erweitern

Fischer, W., Chen, KS, Gage, FH, Björklund, A. Progressiver Rückgang des räumlichen Lernens und der Integrität cholinerger Neuronen des Vorderhirns bei Ratten im Laufe des Alterns. (1992) Neurobiologie des Alterns. 13 (1): 9-23.

+ Zusammenfassung erweitern

Ratten verteilt auf fünf verschiedene Altersgruppen, 3, 12, 18, 24 und 30 Monate alt, wurden im Morris-Wasserlabyrinth auf ihr räumliches Lern- und Gedächtnisvermögen untersucht vier große cholinerge Zellgruppen des Vorderhirns (mediales Septum, MS; vertikales Glied des Diagonalbandes von Broca, VDB; Nucleus basalis magnozelluläris, NBM; und Striatum) unter Verwendung der Histochemie von Cholinacetyltransferase (ChAT) und Nervenwachstumsfaktorrezeptor (NGFr). Mit zunehmendem Alter entwickelte sich eine beeinträchtigte Ortsnavigation, so dass 8 % der 12 Monate alten Ratten, 45 % der 18 Monate alten, 53 % der 24 Monate alten und über 90 % der 30 Monate alten Ratten betroffen waren -Alte Ratten waren verhaltensgestört. In allen vier Zellgruppen wurde eine signifikante Verringerung der Anzahl ChAT/NGFr-positiver Zellkörper um 19 bis 45 % beobachtet, und die übrigen Zellen waren verkleinert (Verringerung der Querschnittsfläche um 6–24 %). die ältesten Altersgruppen). Obwohl die morphologischen Veränderungen weniger schwerwiegend waren und sich tendenziell später entwickelten als die Verhaltensstörungen, gab es insgesamt eine signifikante Korrelation zwischen der Leistung des Wasserlabyrinths und der Anzahl der ChAT/NGFr-positiven Zellen und in geringerem Maße auch der Zellgröße in allen vier Zellgruppen. Diese Veränderungen korrelierten auch stark mit dem Alter. Die höchsten Korrelationen wurden bei MS, VDB und NBM beobachtet, die bekanntermaßen eine Rolle bei der räumlichen Gedächtnisleistung junger Ratten spielen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass degenerative und/oder atrophische Veränderungen im cholinergen System des Vorderhirns und ein Rückgang der räumlichen Lernfähigkeit parallele Prozesse im Alter sind. Obwohl das Ausmaß der morphologischen Veränderungen allein nicht erheblich genug zu sein scheint, um die schweren räumlichen Lernstörungen zu erklären, die sich bei den ältesten Tieren entwickeln, stimmen die vorliegenden Daten mit der Ansicht überein, dass eine beeinträchtigte Funktion im cholinergen System des Vorderhirns dazu beitragen kann zum altersabhängigen kognitiven Rückgang bei Nagetieren.

Yoshida, K., Kakihana, M., Chen, LS, Ong, M., Baird, A., Gage, FH Zytokinregulierung der durch Nervenwachstumsfaktoren vermittelten cholinergen neurotrophen Aktivität, die von Astrozyten und Fibroblasten synthetisiert wird. (1992) Zeitschrift für Neurochemie. 59 (3): 919-31.

+ Zusammenfassung erweitern

Untersucht wurde die neurotrophe Aktivität von Astrozyten und Fibroblasten und deren Regulation durch verschiedene Zytokine. Astrozyten-konditioniertes Medium (ACM) steigerte das Überleben von Neuronen und die Proliferation von Astrozyten in embryonalen kortikalen Kulturen, die in serumfreiem, definiertem Medium gezüchtet wurden. Diese Ergebnisse wurden jedoch nicht durch den sauren Fibroblasten-Wachstumsfaktor, Interleukin-1 Beta (IL-1 Beta), Tumornekrosefaktor Alpha (TNF Alpha) und transformierenden Wachstumsfaktor Beta 1 beeinflusst. Im Gegensatz dazu induzierte ACM die Cholinacetyltransferase-Expression in septalen cholinergen Neuronen über vom Nervenwachstumsfaktor (NGF) abhängige und -unabhängige Mechanismen. An dieser biologischen Aktivität bei ACM ist jedoch weder der saure noch der basische Fibroblasten-Wachstumsfaktor beteiligt. Die oben aufgeführten Zytokine stimulieren hauptsächlich die NGF-vermittelte cholinerge neurotrophe Aktivität bei ACM. Eine Kombination aus IL-1 beta und TNF alpha steigerte die Cholin-Acetyltransferase-Aktivität in septalen Neuronen, die gemeinsam mit Astrozyten kultiviert wurden, erheblich, und es wurde festgestellt, dass dieser Effekt durch NGF vermittelt wird, das von aktivierten Astrozyten produziert wird. Auch die Wirkung von Astrozyten auf GABAerge Neuronen wurde untersucht. Es wurde festgestellt, dass ACM die Glutamat-Decarboxylase-Aktivität in neuronalen Kulturen aus dem Septum in Gegenwart von Ara-C erhöht. Allerdings verstärkten die Zytokine diese Aktivität bei ACM nicht. Darüber hinaus hatte eine Kombination von IL-1 Beta und TNF Alpha keinen Einfluss auf die Glutamat-Decarboxylase-Aktivität in septalen Neuronen, die gemeinsam mit Astrozyten kultiviert wurden. In einer abschließenden Reihe von Experimenten wurde die cholinerge neurotrophe Aktivität in hautbasiertem Fibroblasten-konditioniertem Medium (FCM) untersucht. Es wurde festgestellt, dass FCM eine ähnliche biologische Aktivität wie ACM auf Septumneuronen besitzt, die in serumfreiem, definiertem Medium mit Ara-C gezüchtet wurden. Die Zytokine verstärkten auch die NGF-vermittelte cholinerge neurotrophe Aktivität bei FCM. Es wurde festgestellt, dass Astrozyten und Fibroblasten eine cholinerge neurotrophe Aktivität vom NGF-Typ und vom Nicht-NGF-Typ besitzen, und es wurde festgestellt, dass verschiedene Zytokine die cholinerge neurotrophe Aktivität vom NGF-Typ in beiden Zelltypen regulieren. NGF, das von Astrozyten und Fibroblasten produziert und durch Zytokine aktiviert wird, ist wahrscheinlich wichtig für die Entwicklung und Regeneration NGF-empfindlicher Neuronen im zentralen und peripheren Nervensystem.

Thal, LJ, Gilbertson, E., Armstrong, DM, Gage, FH Entwicklung des basalen cholinergen Systems des Vorderhirns: Expression des Phänotyps vor der Zielinnervation. (1992) Neurobiologie des Alterns. 13 (1): 67-72.

+ Zusammenfassung erweitern

Holtzman, DM, Li, Y., Gage, FH, Epstein, CJ, Mobley, WC Neurodegeneration und Gendysregulation: Studien unter Verwendung des Maus-Trisomie-16-Modells des Down-Syndroms. (1992) Fortschritte in der klinischen und biologischen Forschung. 379: 227-44.

Kawaja, MD, Rosenberg, MB, Yoshida, K., Gage, FH Der somatische Gentransfer des Nervenwachstumsfaktors fördert das Überleben axotomisierter Septumneuronen und die Regeneration ihrer Axone bei erwachsenen Ratten. (1992) Journal of Neuroscience. 12 (7): 2849-64.

+ Zusammenfassung erweitern

Intrazerebrale Transplantate, die aus primären Fibroblasten bestehen, die gentechnisch verändert wurden, um NGF zu exprimieren, wurden verwendet, um die Regenerationsfähigkeit cholinerger Neuronen des Septums erwachsener Ratten zu bewerten. Unsere Daten zeigen, dass NGF-produzierende Transplantate nach einer Axotomie einen deutlich höheren Anteil an NGF-Rezeptor-immunreaktiven Septumneuronen erhalten (ungefähr 65–75 %) als Transplantate nicht infizierter Fibroblasten. Darüber hinaus fördert NGF die Regeneration septaler Axone. Nach der Ablation cholinerger Septumvorsprünge zum Hippocampus enthalten NGF-produzierende Transplantate, die in der Läsionshöhle platziert werden, eine große Anzahl AChE-positiver Axone; Kontrolltransplantaten hingegen fehlen solche cholinergen Axone. Die ultrastrukturelle Untersuchung zeigt, dass nicht myelinisierte Axone in NGF-produzierenden Transplantaten viele verschiedene Substrate für das Wachstum nutzen, darunter Astrozyten und Komponenten der extrazellulären Matrix. Transplantate von Kontrollfibroblasten besitzen die gleichen Zell- und Matrixsubstrate, enthalten jedoch nur eine kleine Population von Axonen, wahrscheinlich peripheren Ursprungs. AChE-positive Axone, die durch NGF-produzierende Transplantate wachsen, liefern einen neuen topographisch organisierten Input für den deafferentierten Hippocampus-Gyrus dentatus. Darüber hinaus enden regenerierende Septumaxone überwiegend an den dendritischen Fortsätzen granulärer Neuronen. Der Gyrus dentatus ipsilateral zu Transplantaten nicht infizierter Fibroblasten bleibt dagegen frei von AChE-positiven Fasern. Aus diesen Ergebnissen schließen wir, dass die Verfügbarkeit von NGF eine notwendige Voraussetzung ist, um axotomisierte cholinerge Septumneuronen zu erhalten und die Axonregeneration und cholinerge Reinnervation von granulären Neuronen dentatus durch diese verletzten Neuronen zu fördern. Das Vorhandensein vieler permissiver Substrate (z. B. Astrozyten, Basallamina und Kollagen) allein reicht jedoch nicht aus, um das Nachwachsen von Axonen aus erwachsenen Septumneuronen zu induzieren.

Schinstine, M., Rosenberg, MB, Routledge-Ward, C., Friedmann, T., Gage, FH Auswirkungen von Cholin und Ruhe auf die Cholin-Acetyltransferase-Expression und Acetylcholin-Produktion von Drosophila durch transduzierte Rattenfibroblasten. (1992) Zeitschrift für Neurochemie. 58 (6): 2019-29.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Neubesiedelung des sterblichen Gehirns mit unsterblichen Zellen. (1992) Aktuelle Biologie 2 (5): 232-4.

Lyden, PD, Zivin, JA, Chabolla, DR, Jacobs, MA, Gage, FH Quantitative Auswirkungen eines Hirninfarkts auf das räumliche Lernen bei Ratten. (1992) Experimentelle Neurologie. 116 (2): 122-32.

+ Zusammenfassung erweitern

Kawaja, MD, Gage, FH Morphologische und neurochemische Merkmale kultivierter primärer Hautfibroblasten von Fischer 344-Ratten nach striataler Implantation. (1992) Journal für vergleichende Neurologie. 317(1):102-16. DOI: 10.1002/cne.903170108

+ Zusammenfassung erweitern

Um die Machbarkeit der Verwendung primärer Hautfibroblasten als Spenderpopulation für genetische Veränderungen und anschließende intrazerebrale Transplantationen zu beurteilen, untersucht die vorliegende Studie die strukturellen und neurochemischen Eigenschaften intrastriataler Transplantate isogener primärer Fibroblasten über einen Zeitraum von 6 Monaten. In Kultur zeigen primäre Hautfibroblasten, die von einer weiblichen Fischer-344-Ratte gewonnen wurden, ein robustes Wachstum, aber sobald sie konfluent sind, zeigen diese Zellen eine Kontakthemmung. Nach der Implantation kultivierter Primärzellen in das Striatum anderer erwachsener Ratten desselben Inzuchtstamms färben sich isologe Transplantate nach einer Woche immunhistochemisch auf Fibronektin, und diese Immunfärbung bleibt bis zu 1 Monate bestehen. Die Immunreaktivität für Laminin ist innerhalb der Transplantate zwischen 6 und 1 Wochen intensiv, nimmt jedoch nach 8 Monaten ab. Astrozyten im Striatum reagieren dramatisch auf die Implantation primärer Fibroblasten, so dass die immunhistochemische Färbung des fibrillären sauren Glia-Proteins 6 bis 1 Wochen nach der Implantation deutlich zunimmt. Obwohl die Intensität der Immunfärbung für gliales fibrilläres saures Protein bei striatalen Astrozyten zwischen 8 Wochen und 8 Monaten abnimmt, bleibt die Astrozytengrenze zwischen den Transplantaten und dem striatalen Neuropil stark immunreaktiv. Kapillaren innerhalb der Transplantate färben sich bereits 6 Wochen nach der Implantation immunhistochemisch auf Glukosetransporter (einen Träger für die erleichterte Glukoseaufnahme). Nach intravenösen Infusionen von Peroxidase erlauben die Kapillaren innerhalb der Fibroblastentransplantate die Extravasation dieses Makromoleküls nach 3 Wochen und 8 Monaten nicht. Somit weisen Kapillaren, die in intrazerebralen Transplantaten primärer Hautfibroblasten gebildet werden, eine funktionelle undurchlässige Barriere für Makromoleküle auf, ähnlich den Kapillaren des Wirtsstriatums. Auf ultrastruktureller Ebene besitzen Transplantate zahlreiche Fibroblasten und eine mit Kollagen gefüllte extrazelluläre Matrix. Überall in den Transplantaten finden sich reaktive, mit Zwischenfilamenten gefüllte Astrozytenfortsätze. Hypertrophierte Astrozyten und ihre Prozesse scheinen auch eine kontinuierliche Grenze zwischen den Transplantaten und dem striatalen Neuropil zu bilden. Transplantate primärer Fibroblasten besitzen außerdem ein ausgedehntes Gefäßsystem, das aus Kapillaren mit nicht gefensterten Endothelzellen besteht; Das Auftreten reaktiver astrozytischer Prozesse, die eng mit Kapillaren verbunden sind oder diese umhüllen, ist unterschiedlich. Diese Ergebnisse liefern direkte morphologische und neurochemische Beweise für das langfristige Überleben isologer Fibroblasten nach der Implantation im Striatum der Ratte. Aufgrund dieser Daten schlagen wir vor, dass isologe Hautfibroblasten als Spenderkandidaten für eine erfolgreiche intrazerebrale Transplantation nach einem Gentransfer in Betracht gezogen werden können.

Buzsáki, G., Gage, FH Fetale Hirngewebetransplantate modulieren die neuronale Erregbarkeit in einem chronischen Epilepsiemodell. (1992) Epilepsie Res. Zus. 8: 271-81.

Holtzman, DM, Li, YW, DeArmond, SJ, McKinley, MP, Gage, FH, Epstein, CJ, Mobley, WC Mausmodell der Neurodegeneration: Atrophie basaler cholinerger Neuronen des Vorderhirns bei Trisomie-16-Transplantationen. (1992) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 89 (4): 1383-7.

+ Zusammenfassung erweitern

Jinnah, HA, Hess, EJ, Wilson, MC, Gage, FH, Friedmann, T. Lokalisierung der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-mRNA im Gehirn von Mäusen durch In-situ-Hybridisierung. (1992) Molekulare und zelluläre Neurowissenschaften. 3 (1): 64-78.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Chen, KS Nerventransplantationen: Aussichten für die Alzheimer-Krankheit. (1992) Aktuelle Meinung in der Neurologie und Neurochirurgie. 5 (1): 94-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Dekker, AJ, Gage, FH, Thal, LJ Eine verzögerte Behandlung mit Nervenwachstumsfaktor verbessert die Wahrnehmung einer räumlichen Aufgabe bei Ratten mit Läsionen des Nucleus basalis magnozelluläris: Bewertung der Beteiligung verschiedener Neurotransmitter (1992) Neurowissenschaften. 48 (1): 111-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Ratten erlitten durch Infusion von Ibotensäure beidseitige Läsionen des Nucleus basalis magnozelluläris. Vierzehn Tage später wurden osmotische Minipumpen, die menschlichen rekombinanten Nervenwachstumsfaktor (0.3 Mikrogramm/Tag) freisetzen, subkutan implantiert. Beginnend einen Monat nach der Verletzung wurde das räumliche Lernen der Tiere mithilfe des Morris-Wasserlabyrinths getestet. Die Bewältigung der Aufgabe wurde durch die Läsion beeinträchtigt, aber die Behandlung mit Nervenwachstumsfaktor reduzierte die durchschnittliche Latenzzeit, um die Plattform zu finden, um etwa 9 s, was 28 % des durch die Läsion verursachten Verhaltensdefizits entspricht. Die Beibehaltung dieser Aufgabe und des räumlichen Sehvermögens, getestet in einem Versuch, bei dem die Plattform nicht vorhanden war, zeigte keine statistisch signifikante Verbesserung. Läsionen des Nucleus basalis magnozelluläris reduzierten die Cholinacetyltransferase-Aktivität im Neocortex, nicht jedoch im Hippocampus. Die Behandlung mit Nervenwachstumsfaktor erhöhte die Cholinacetyltransferase-Aktivität im Neocortex, nicht jedoch im Hippocampus. Es gab keinen signifikanten Unterschied in den Spiegeln von Noradrenalin, Dopamin, Serotonin oder ihren Metaboliten im Kortex oder Hippocampus zwischen mit Nervenwachstumsfaktor behandelten Tieren und verletzten Kontrolltieren. Es gab keine signifikante Korrelation zwischen diesen neurochemischen Veränderungen und der Verhaltensleistung (Erfassung und räumliches Sehvermögen). Die Behandlung mit Nervenwachstumsfaktor erhöhte weder die Anzahl noch die Größe der immunreaktiven Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor-Neuronen im Nucleus basalis magnozelluläris. Diese Daten legen nahe, dass eine verzögerte Behandlung mit Nervenwachstumsfaktor bei Ratten mit Läsionen des Nucleus basalis magnozelluläris zu einer Verbesserung des räumlichen Lernens führt. Eine mögliche Rolle cholinerger Mechanismen bei diesem Effekt wird diskutiert.

Yoshida, K., Gage, FH Kooperative Regulierung der Synthese und Sekretion von Nervenwachstumsfaktoren in Fibroblasten und Astrozyten durch Fibroblasten-Wachstumsfaktor und andere Zytokine. (1992) Hirnforschung. 569 (1): 14-25.

+ Zusammenfassung erweitern

Der saure Fibroblasten-Wachstumsfaktor (aFGF) steigert die Synthese des Nervenwachstumsfaktors (NGF) durch Astrozyten aus verschiedenen Hirnregionen. Die NGF-Sekretion durch faserförmige Astrozyten, die durch eine Vorbehandlung mit Dibutyryl-cAMP (db-cAMP) transformiert wurden, war geringer als die durch unbehandelte Astrozyten. Allerdings steigerte aFGF auch die NGF-Sekretion durch faserförmige Astrozyten. Die Auswirkungen verschiedener Arten intrazellulärer Signalmodulatoren auf die NGF-Synthese wurden untersucht. Keiner der folgenden Second-Messenger-Effektoren hatte einen Einfluss auf die NGF-Synthese: Proteinkinase C (PKC)-Agonist (Phorbolmyristatacetat (PMA)) oder Antagonist (Sphingosin (SP)). LiCl und Ionomycin (Iono). Darüber hinaus haben Erhöhungen des intrazellulären cAMP durch Forskolin (FK) oder db-cAMP keinen signifikanten Einfluss auf die NGF-Synthese in Astrozyten unter Standardkulturbedingungen. Allerdings wurde die NGF-Synthese durch Astrozyten in Gegenwart von aFGF durch db-cAMP signifikant gesteigert, nicht jedoch durch FK oder Natriumbutyrat. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine übermäßige Menge an cAMP die Wirkung von aFGF auf die NGF-Synthese in Astrozyten verstärkt. Die NGF-Synthese in Astrozyten wurde durch die Behandlung mit neutralisierenden Anti-aFGF- oder Anti-bFGF-Antikörpern nicht beeinträchtigt, was darauf hindeutet, dass FGFs nicht an der autokrinen Regulierung der NGF-Synthese in Astrozyten beteiligt sind. Der transformierende Wachstumsfaktor Beta 1 (TGF-Beta 1), der einige Wirkungen von FGFs hemmt, steigerte zusammen mit aFGF die NGF-Synthese. Darüber hinaus wurde die höchste NGF-Synthese beobachtet, wenn Astrozyten durch alle der folgenden Zytokine stimuliert wurden: aFGF, Interleukin-1 Beta (IL-1 Beta), Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-Alpha) und TGF-Beta 1. Der Mechanismus Die Regulierung der NGF-Synthese in Fibroblasten, die aus pränataler Rattenhaut gewonnen wurden, wurde ebenfalls untersucht. Saurer FGF, basischer FGF (bFGF), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), aus Blutplättchen gewonnener Wachstumsfaktor (PDGF), transformierender Wachstumsfaktor Alpha (TGF-Alpha), TGF-Beta 1, IL-1 Beta und TNF-Alpha Es wurde festgestellt, dass sie die NGF-Synthese in Hautfibroblasten regulieren. Unter diesen Zytokinen ist aFGF der stärkste Regulator der NGF-Synthese in Fibroblasten. Die NGF-Synthese durch Hautfibroblasten, weder in Gegenwart noch in Abwesenheit von aFGF, wurde durch keine der folgenden Substanzen verändert: FK, PMA, SP, LiCl und Iono. Allerdings steigerte db-cAMP die NGF-Synthese unter beiden Bedingungen deutlich. Natriumbutyrat verstärkte die NGF-Synthese in Gegenwart von aFGF, jedoch nicht in Abwesenheit von aFGF. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine übermäßige Menge an cAMP und Butyrat-Einheit die NGF-Synthese in Hautfibroblasten auf unterschiedliche Weise reguliert. (Zusammenfassung auf 400 Wörter gekürzt)

Buzsáki, G., Hsu, M., Horváth, Z., Gage, FH Physiologische und Verhaltensfolgen verzögerter Septumtransplantate im subkortikal denervierten Hippocampus. (1992) Restaurieren. Neurol. Neurosci. 4(6):369-80. DOI: 10.3233/RNN-1992-4602

+ Zusammenfassung erweitern

Johnson, PA, Yoshida, K., Gage, FH, Friedmann, T. Auswirkungen des Gentransfers in kultivierte ZNS-Neuronen mit einem replikationsdefekten Herpes-simplex-Virus-Typ-1-Vektor. (1992) Gehirnforschung. Molekulare Hirnforschung. 12(1-3):95-102.

+ Zusammenfassung erweitern

Jinnah, HA, Gage, FH, Friedmann, T. Amphetamin-induzierter Verhaltensphänotyp in einem Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-defizienten Mausmodell des Lesch-Nyhan-Syndroms. (1991) Verhaltensneurowissenschaft. 105 (6): 1004-12.

+ Zusammenfassung erweitern

Kawaja, MD, Gage, FH Reaktive Astrozyten sind Substrate für das Wachstum erwachsener ZNS-Axone bei Vorhandensein erhöhter Konzentrationen des Nervenwachstumsfaktors. (1991) Neuron. 7 (6): 1019-30.

+ Zusammenfassung erweitern

Tuszynski, MH, Sang, H., Yoshida, K., Gage, FH Infusionen mit rekombinanten menschlichen Nervenwachstumsfaktoren verhindern die cholinerge neuronale Degeneration im Gehirn erwachsener Primaten. (1991) Annalen der Neurologie. 30(5):625-36. DOI: 10.1002/ana.410300502

+ Zusammenfassung erweitern

Kawaja, MD, Ray, J., Gage, FH Einsatz von Fibroblasten für den Gentransfer: Anwendungen zur Transplantation in das Zentralnervensystem. (1991) Gentechnik. 13: 205-20.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Kang, UJ, Fisher, LJ Intrazerebrale Transplantation im dopaminergen System: Probleme und Kontroversen. (1991) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 1 (3): 414-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Dekker, AJ, Langdon, DJ, Gage, FH, Thal, LJ NGF erhöht die kortikale Acetylcholinfreisetzung bei Ratten mit Läsionen des Nucleus basalis. (1991) Neuroreport. 2 (10): 577-80.

+ Zusammenfassung erweitern

Schinstin, M., Kawaja, MD, Gage, FH Intrazerebrale Abgabe von Wachstumsfaktoren: mögliche Anwendung genetisch veränderter Fibroblasten. (1991) Fortschritte in der Wachstumsfaktorforschung. 3 (1): 57-66.

+ Zusammenfassung erweitern

Masliah, E., Fagan, AM, Terry, RD, DeTeresa, R., Mallory, M., Gage, FH Die reaktive Synaptogenese, die anhand der Synaptophysin-Immunreaktivität beurteilt wird, ist mit GAP-43 im Gyrus dentatus der erwachsenen Ratte assoziiert. (1991) Experimentelle Neurologie. 113 (2): 131-42.

+ Zusammenfassung erweitern

Es ist bekannt, dass reaktive Synaptogenese und terminale Proliferation im Gyrus dentatus des Hippocampus der Ratte nach der Entfernung spezifischer Afferenzen auftreten. In der vorliegenden Studie haben wir den Zusammenhang der Synaptophysin-Immunreaktivität mit dem immunhistochemischen Färbemuster von GAP-43 untersucht, einem mutmaßlichen Marker für neuritisches Wachstum. Innerhalb der molekularen Schicht des normalen Gyrus dentatus zeigt die Synaptophysin-Immunmarkierung ein trilaminares Muster, wobei die innere und äußere Schicht die größte Färbungsdichte aufweisen. Innerhalb der ersten Woche nach der Denervierung kam es zu einer signifikanten Abnahme der Färbedichte in den äußeren zwei Dritteln der Molekülschicht, gefolgt von einer moderaten Erholung nach 14 Tagen und einer Erholung von 80 % nach 30 Tagen. Dieses Muster steht im Einklang mit dem zeitlichen Verlauf der Denervierung und Reinnervation in diesem System, der zuvor durch Elektronenmikroskopie bestimmt wurde. Im Vergleich dazu zeigte das Färbemuster für GAP-43 im intakten Gyrus dentatus, dass das mittlere und äußere Drittel der Molekülschicht weniger dicht gefärbt war als das innere Drittel. Innerhalb einer Woche nach der Deafferenzierung zeigten die äußeren zwei Drittel der Molekülschicht verringerte Werte der GAP-43-Immunreaktivität, gefolgt von einer Erholung auf normale Werte nach 30 Tagen. 84 Tage nach der Läsion spiegelten die Muster sowohl der Synaptophysin- als auch der GAP-43-Immunfärbung eine vergrößerte Breite der inneren Molekülschicht wider. Die konfokale Laserbildgebung von doppelt immunmarkierten Schnitten 14 Tage nach der Läsion zeigte einen 370-prozentigen Anstieg der Anzahl GAP-43-positiver Terminals in der Molekülschicht im Vergleich zu nicht operierten Kontrollen. Viele dieser GAP 43-positiven Terminals waren Synaptophysin-negativ. Wir kommen zu dem Schluss, dass GAP-43 möglicherweise eine Rolle bei der synaptischen Umgestaltung im denervierten Hippocampus der Ratte spielt und dass die quantitative Morphometrie der Synaptophysin-Immunmarkierung das Schicksal der präsynaptischen Terminals in diesem Modell der Degeneration und Reinnervation genau widerspiegelt.

Gage, FH, Kawaja, MD, Fisher, LJ Genetisch veränderte Zellen: Anwendungen für die intrazerebrale Transplantation. (1991) Trends in den Neurowissenschaften. 14 (8): 328-33.

+ Zusammenfassung erweitern

Buzsáki, G., Masliah, E., Chen, LS, Horváth, Z., Terry, R., Gage, FH Hippocampus-Transplantate in das intakte Gehirn induzieren epileptische Muster. (1991) Hirnforschung. 554(1-2):30-7.

+ Zusammenfassung erweitern

Die spontane Hippocampus-EEG-Aktivität und die evozierten Feldpotentiale wurden bei intakten Ratten und bei Tieren mit fetalen Hippocampustransplantaten untersucht. Stücke von Hippocampustransplantaten, die von 15 bis 16 Tage alten Föten stammten, wurden zur Herstellung von Zellsuspensionen verwendet und direkt in den intakten Hippocampus eingepflanzt. Kontrolltiere erhielten Suspensionstransplantate des Kleinhirns, die von Feten gleichen Alters stammten. Die elektrischen Muster des Hippocampus des Wirts wurden 16 bis 7 Monate nach der Transplantation mit chronischen Einzelelektroden oder mit einer 10-Mikroelektroden-Sonde überwacht. Im Gegensatz zu zuvor berichteten hohen Überlebensraten fetaler Transplantate in Studien mit Schädigung des Wirtshirns vor der Transplantation war die Überlebensrate sowohl von Hippocampus- (60 %) als auch von Kleinhirntransplantaten (20 %) im intakten Hippocampus sehr schlecht. Bei Tieren mit Kleinhirntransplantationen oder ohne überlebende transplantierte Neuronen war die elektrische Aktivität des Hippocampus des Wirts nicht von der der normalen Kontrollen zu unterscheiden. Bei Ratten mit Hippocampustransplantaten von kurzer Dauer wurden EEG-Spitzen mit großer Amplitude (bis zu 10 mV) aufgezeichnet, vorwiegend während der Immobilität. Wenn die EEG-Spikes (mutmaßliche interiktale Spikes) eine große Amplitude aufwiesen und Populationsspitzen enthielten, wurden die durch den Test hervorgerufenen Reaktionen, die an den Perforanspfad abgegeben wurden, nach den spontanen Ereignissen unterdrückt. Im Gegensatz dazu wurden hervorgerufene Reaktionen durch interiktale Spitzen ohne Populationsspitzen erleichtert. Der Schwellenwert elektrisch induzierter Nachentladungen unterschied sich nicht signifikant zwischen Gruppen intakter Ratten und Tieren mit oder ohne Hippocampustransplantate. Bei drei Ratten mit Hippocampustransplantaten waren die hervorgerufenen Nachentladungen jedoch mit Verhaltensanfällen verbunden. Bei zwei dieser Ratten wurden auch spontan auftretende Anfälle beobachtet. Die Synaptophysin-Immunreaktivität zeigte das Wachstum der Moosfasern des Wirts in das Transplantat hinein. (ZUSAMMENFASSUNG AUF 250 WÖRTER GEKÜRZT)

Carman, LS, Gage, FH, Shults, CW Teilläsion der Substantia nigra: Zusammenhang zwischen Ausmaß der Läsion und Rotationsverhalten. (1991) Hirnforschung. 553 (2): 275-83.

+ Zusammenfassung erweitern

Neuere Arbeiten, die größtenteils an Primatenmodellen der Parkinson-Krankheit (PD) durchgeführt wurden, weisen darauf hin, dass verbleibende dopaminerge Neuronen im Mittelhirn und ihre Axone zum Nucleus accumbens und zum Striatum dazu angeregt werden können, Kollateralaxone zu sprießen, das Striatum zu reinnervieren und eine Verhaltenserholung zu bewirken . Wir wollten ein partielles Läsionsmodell der Parkinson-Krankheit bei der Ratte erstellen, das (i) das Muster des Zellverlusts bei menschlichen Patienten in frühen Stadien der Parkinson-Krankheit nachahmt und (ii) die Untersuchung experimenteller Manipulationen ermöglicht, die das Sprießen von Axonen der Überlebenden fördern dopaminerge Zellen im Mittelhirn. Ratten mit einseitigen 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Läsionen der Substantia nigra pars compacta (SNpc) wurden nach der Verabreichung von Apomorphin oder Amphetamin wöchentlich auf Rotationsasymmetrie getestet. Nach Abschluss der Verhaltenstests wurden die Tiere getötet und die Gehirne auf Tyrosinhydroxylase (TH) immunmarkiert. Die Analyse anatomischer und Verhaltensdaten ergab eine starke Korrelation zwischen der Anzahl der verbleibenden TH-immunreaktiven Zellen im SNpc und der Anzahl der durch Apomorphin induzierten Rotationen. Es gab keine signifikante Korrelation zwischen der Anzahl der verbleibenden TH-immunreaktiven Nigralneuronen und der Anzahl der durch Amphetamin induzierten Rotationen. Wir untersuchten auch die Beziehung zwischen der Fläche im denervierten Striatum und den verbleibenden TH-immunreaktiven Axonen, der Anzahl der TH-immunreaktiven Zellen im verletzten SNpc und dem Rotationsverhalten. Wie erwartet bestand eine starke Korrelation zwischen der von TH-immunreaktiven Axonen innervierten Fläche und der Anzahl der verbleibenden TH-immunreaktiven Neuronen im verletzten SNpc. Das Gesamtausmaß der Innervation korrelierte auch mit der Anzahl der Apomorphin-induzierten Rotationen, jedoch nicht mit der Anzahl der Amphetamin-induzierten Rotationen. (Zusammenfassung auf 250 Wörter verkürzt)

Fischer, W., Björklund, A., Chen, K., Gage, FH NGF verbessert das räumliche Gedächtnis bei gealterten Nagetieren als Funktion des Alters. (1991) Journal of Neuroscience. 11 (7): 1889-906.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Tuszynski, MH, Chen, KS, Fagan, AM, Higgins, GA Funktion des Nervenwachstumsfaktors im Zentralnervensystem. (1991) Aktuelle Themen der Mikrobiologie und Immunologie. 165: 71-93.

Holtzman, DM, Li, YW, Gage, FH, DeArmond, SJ, Epstein, CJ, McKinley, MP, Mobley, WC Modellierung cholinerger Anomalien beim Down-Syndrom und der Alzheimer-Krankheit. (1991) Fortschritte in der klinischen und biologischen Forschung. 373: 189-202.

Gonzalez, AM, Lappi, DA, Buscaglia, ML, Carman, LS, Gage, FH, Baird, A. Basisches FGF-SAP-Mitotoxin im Hippocampus. Spezifische tödliche Wirkung auf Zellen, die den grundlegenden FGF-Rezeptor exprimieren. (1991) Annalen der New York Academy of Sciences. 638: 442-4.

Kawaja, MD, Fagan, AM, Firestein, BL, Gage, FH Intrazerebrale Transplantation kultivierter autologer Hautfibroblasten in das Striatum der Ratte: eine Beurteilung der Transplantatgröße und Ultrastruktur. (1991) Journal für vergleichende Neurologie. 307(4):695-706. DOI: 10.1002/cne.903070414

+ Zusammenfassung erweitern

Um eine geeignete Spenderzellpopulation für gentherapeutische Anwendungen im Zentralnervensystem zu identifizieren, werden aus Hautbiopsien isolierte und in Kultur gehaltene primäre Fibroblasten als autologe Zellen für die intrazerebrale Transplantation im Striatum erwachsener Ratten eingesetzt. Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung zeigen, dass sich kultivierte primäre Hautfibroblasten nicht mehr vermehren, sobald sie die Konfluenz erreichen; Diese Zellen werden somit in vitro durch Kontakt gehemmt. Nach der Implantation im Striatum unterscheidet sich das Volumen der primären Fibroblastentransplantate, die immunhistochemisch auf Fibronektin gefärbt wurden, nach 3 und 8 Wochen nicht wesentlich. Die Transplantatgröße hängt von der Dichte der Zellsuspension ab, ist jedoch weder von der Anzahl der Passagen, die die Zellen vor der Transplantation in Kultur durchlaufen, noch von der postoperativen Überlebenszeit abhängig. Ultrastrukturelle Beweise zeigen, dass die Transplantate nach 8 Wochen hauptsächlich aus Kollagen und Fibroblasten mit rauem endoplasmatischem Retikulum und Vesikeln bestehen. In den Transplantaten sind auch reaktive Astrozytenprozesse und Phagozytenzellen vorhanden. Die Transplantate sind weitgehend vaskularisiert mit Kapillaren, die aus nicht gefenstertem Endothel bestehen; Interzelluläre Übergänge sind an Appositionsstellen zwischen Endothelzellen erkennbar. Daraus wird geschlossen, dass primäre Hautfibroblasten nach der intrazerebralen Implantation mindestens 8 Wochen überleben und in vivo weiterhin Kollagen und Fibronektin synthetisieren können. Außerdem behalten die Transplantate zwischen 3 und 8 Wochen ein konstantes Volumen bei, was darauf hindeutet, dass primäre Hautfibroblasten keine Tumoren produzieren. Schließlich sind dynamische Wirt-Transplantat-Interaktionen – einschließlich phagozytischer Migration, astrozytischer Hypertrophie und Infiltration innerhalb der Transplantate sowie Angiogenese – Merkmale, die die strukturelle Integration primärer Hautfibroblasten darstellen, die in das Zentralnervensystem erwachsener Ratten transplantiert wurden.

Masliah, E., Yoshida, K., Shimohama, S., Gage, FH, Saitoh, T. Differenzielle Expression von Proteinkinase-C-Isozymen in Gliazellkulturen von Ratten. (1991) Hirnforschung. 549 (1): 106-11.

+ Zusammenfassung erweitern

Kawaja, MD, Gage, FH Immunreaktivität des Nervenwachstumsfaktor-Rezeptors im septohippocampalen Signalweg der Ratte: eine licht- und elektronenmikroskopische Untersuchung. (1991) J. Comp. Neurol. 307(3):517-29. DOI: 10.1002/cne.903070313

+ Zusammenfassung erweitern

Die Immunreaktivität des Nervenwachstumsfaktor-Rezeptors im septohippocampalen Signalweg erwachsener Fischer 344-Ratten wurde auf der Ebene des Licht- und Elektronenmikroskops beurteilt. Das mediale Septum besitzt immunreaktive Somata, Dendriten, Axone und Enden. Immungefärbte Somata haben entweder ein bipolares oder multipolares Aussehen. Dendritische Prozesse immunreaktiver Septumneuronen werden in zwei Gruppen eingeteilt: proximale Dendriten mit glatten Plasmamembranen und distale Dendriten mit zahlreichen Schwellungen. Immunreaktive Axone im Septum sind lang und schlank und weisen keine Krampfadern auf. Auf elektronenmikroskopischer Ebene ist die Immunreaktivität überwiegend auf die Plasmamembran von Zellkörpern und Dendriten septaler Neuronen sowie auf die Plasmamembran von Axonen und Terminals beschränkt. Es wird beobachtet, dass sowohl immunreaktive als auch nicht immunreaktive Enden, die klare, kugelförmige Vesikel enthalten, immunreaktive Dendriten und Somata kontaktieren. Obwohl in diesen Enden an Kontaktstellen Ansammlungen von Vesikeln erkennbar sind, sind unterschiedliche synaptische Spezialisierungen aufgrund der Lokalisierung des Reaktionsprodukts auf den gegenüberliegenden Plasmamembranen schwer zu unterscheiden. Axone mit Immunreaktivität werden auch im Fimbria-Fornix-Weg beobachtet, einer Hauptquelle afferenter Eingaben in den Hippocampus. Immunreaktive Axone und Terminals sind topographisch im Gyrus dentatus des Hippocampus organisiert. Die Dichte immungefärbter Axone und Terminals ist unmittelbar neben der Körnerschicht am höchsten. Im Vergleich dazu findet man in der äußeren Molekülschicht eine mäßige Dichte immunreaktiver Axone und in den inneren molekularen, körnigen und polymorphen Schichten eine schwache Dichte. Immunreaktivität findet sich auf der Plasmamembran kleiner, nicht myelinisierter Axone und Enden, die im gesamten Gyrus dentatus zu Clustern aggregiert sind. Eindeutige Beispiele für axosomatische und axodendritische Synapsen mit präsynaptischer Immunreaktivität wurden nicht beobachtet. Immunreaktive Profile im medialen Septum und Hippocampus umschließen auch eine kleine Anzahl intrazerebraler Gefäße. Die ultrastrukturelle Untersuchung zeigt, dass die Immunreaktivität in einer verengten Ausdehnung des Subarachnoidalraums vorhanden ist und eng mit der Plasmamembran leptomeningealer Zellfortsätze verbunden zu sein scheint. Die vorliegende Studie liefert direkte Beweise für die zelluläre Verteilung der Immunreaktivität des Nervenwachstumsfaktor-Rezeptors im medialen Septum und im Gyrus dentatus bei der erwachsenen Ratte und bietet neue Einblicke in die ultrastrukturelle Lokalisierung des Nervenwachstumsfaktor-Rezeptors unter septalen cholinergen Neuronen und deren efferente Projektionen auf das Hippocampus.

Tuszynski, MH, Gage, FH In-vivo-Test neuronenspezifischer Wirkungen des Nervenwachstumsfaktors. (1991) Methoden in der Enzymologie. 198: 35-48.

Buzsáki, G., Hsu, M., Slamka, C., Gage, FH, Horváth, Z. Entstehung und Ausbreitung interiktaler Spikes im subkortikal denervierten Hippocampus. (1991) Hippocampus. 1(2):163-80. DOI: 10.1002/hipo.450010205

+ Zusammenfassung erweitern

Spontane und evozierte Feldpotentiale und zelluläre Entladungen des subkortikal denervierten dorsalen Hippocampus wurden durch Multisite-Aufzeichnungen bei der sich frei verhaltenden Ratte untersucht. Charakteristische Transienten von kurzer Dauer (< 100 ms) mit großer Amplitude (bis zu 10 mV), sogenannte interiktale Spikes (IIS), wurden nach einer Fimbria-Fornix-Läsion (FF) beobachtet. Sowohl Pyramidenzellen als auch mutmaßliche Interneurone feuerten während des IIS maximal, wobei einige Interneurone nach dem IIS lange Ausbrüche (bis zu 400 ms) hochfrequenter Entladungen (400–600 Hz) aushielten. Die Ausbreitungsgeschwindigkeit von IIS entlang der Längsachse des Hippocampus variierte von 0.2 m/s bis > 3 m/s. Der Großteil des IIS (Typ 1) könnte auf eine erhöhte Aktivität der intrahippocampalen Assoziationssysteme zurückzuführen sein; Eine zweite Klasse von IIS (Typ 2) hatte positive Polaritäten im Stratum radiatum von CA1 und CA3 und vermehrte sich sehr schnell (> 1.5 m/s). Die Autoren schlagen vor, dass Typ-2-IIS eine somatische Depolarisation und Entladung von Pyramidenneuronen aufgrund nichtsynaptischer (wahrscheinlich ephaptischer) Effekte widerspiegelt. Ephaptische Wechselwirkungen können auch die Längsausbreitung von IIS bei Geschwindigkeiten erklären, die höher sind als die Leitungsgeschwindigkeiten (0.5 m/s) von Hippocampus-Fasersystemen. IIS trat in den ersten drei Wochen nach der Fimbria-Fornix-Läsion auf und erreichte danach ein Plateau von 3/min. Im gleichen Zeitraum nahm die Paarpulsunterdrückung im Gyrus dentatus zu. Die Amplitude der Testreaktionen auf die Winkelbündelstimulation wurde durch IIS mit kleiner Amplitude verstärkt, durch IIS mit großer Amplitude jedoch unterdrückt. Die Inzidenz von IIS war beim Gehen im Vergleich zum Stillstand signifikant unterdrückt. Eine tetanische Stimulation des Winkelbündels oder durch Handhabung verursachter Stress führten zu einem 2- bis 10-fachen Anstieg der IIS-Inzidenz, der etwa 20 Minuten anhielt. Es gab eine negative Korrelation zwischen der PSP-Steigung des evozierten Feldes und der Populationsspitzenamplitude im Gyrus dentatus von Ratten mit FF-Läsionen; Diese Korrelation war bei intakten Ratten positiv. Die Autoren führen die oben genannten pathophysiologischen Veränderungen auf das Entstehen sowohl erregender als auch hemmender GABAerger Bahnen als Folge der Denervierung der intrahippocampalen Schaltkreise zurück. Sie gehen davon aus, dass die meisten der beobachteten physiologischen Veränderungen auf eine Abschwächung der Feedforward-Hemmung in Verbindung mit einer Verstärkung der Feedback-Hemmung und -Erregung zurückzuführen sind.

Chen, LS, Ray, J., Fisher, LJ, Kawaja, MD, Schinstine, M., Kang, UJ, Gage, FH Zellersatztherapie bei neurologischen Erkrankungen: Potenzial gentechnisch veränderter Zellen. (1991) Zeitschrift für Zellbiochemie. 45(3):252-7. DOI: 10.1002/jcb.240450305

+ Zusammenfassung erweitern

Shults, CW, O'Connor, DT, Baird, A., Hill, R., Goetz, CG, Watts, RL, Klawans, HL, Carvey, PM, Bakay, RA, Gage, FH Die klinische Verbesserung bei Parkinson-Patienten, die sich einer Nebennieren-Kaudat-Transplantation unterziehen, wird nicht durch Chromogranin A oder den basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor in der Ventrikelflüssigkeit widergespiegelt. (1991) Exp. Neurol. 111 (3): 276-81.

+ Zusammenfassung erweitern

Dawson, TM, Dawson, VL, Gage, FH, Fisher, LJ, Hunt, MA, Wamsley, JK Funktionelle Wiederherstellung überempfindlicher Dopaminrezeptoren nach intrastriatalen Transplantaten der fetalen Substantia nigra. (1991) Experimentelle Neurologie. 111 (3): 282-92.

+ Zusammenfassung erweitern

Eine Unterbrechung der aufsteigenden Dopamin-Neuronen des nigrostriatalen Signalwegs durch eine 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Läsion bei Ratten führte zu einem signifikanten Verlust der mit dem Phencyclidin-Derivat [3H]BTCP markierten Dopamin-Transportkomplexe. Dieser Verlust der Dopamin-Innervation im Striatum war mindestens 12 bis 14 Monate nach der Läsion vorhanden und manifestierte sich funktionell durch eine ipsilaterale Rotation der Tiere als Reaktion auf Amphetamin. Bei denselben Tieren kam es im Vergleich zu den Kontrollen zu einem signifikanten Anstieg der Anzahl (Bmax) der mit [3H]SCH 23390 markierten D-1-Rezeptoren im Striatum (36.7 %) und der Substantia nigra (35.1 %) und a 54.4 % Anstieg der Anzahl (Bmax) der [3H]Sulpirid-markierten striatalen D-2-Rezeptoren ohne offensichtliche Änderung der Affinität (Kd). Zehn bis zwölf Monate nach der Transplantation der homologen fetalen Substantia nigra in das denervierte Striatum kam es zu einem signifikanten Rückgang des Amphetamin-induzierten Drehverhaltens. Bei diesen Tieren kam es zu einem Einwachsen von Dopamin-Nervenendigungen in das Striatum, was durch eine Rückkehr der [3H]BTCP-Bindung gezeigt wurde. Begleitet wurde diese Reinnervation von der Normalisierung der D-1- und D-2-Rezeptoren auf Kontrollwerte im Striatum sowie der Rückkehr der D-1-Rezeptoren zu den Präläsionsdichten in der Substantia nigra. Bei einer Untergruppe transplantierter Ratten löste Amphetamin weiterhin eine ipsilaterale Drehung aus. Bei diesen Tieren blieben sowohl D-1- als auch D-2-Rezeptoren überempfindlich. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass die funktionelle Erholung transplantierter Tiere teilweise auf die Reinnervation des Striatums zurückzuführen ist. Darüber hinaus können langfristige Veränderungen der Rezeptordichte mit den Verhaltensdefiziten zusammenhängen, die mit der 6-OHDA-geschädigten Ratte verbunden sind. Darüber hinaus könnte die Plastizität des Dopaminrezeptors eine Rolle bei der funktionellen Wiederherstellung von Tieren mit Substantia nigra-Transplantation spielen, und die Lebensfähigkeit des Transplantats scheint eine Voraussetzung für die Verhaltenswiederherstellung sowie die Rezeptornormalisierung zu sein.

Fisher, LJ, Jinnah, HA, Kale, LC, Higgins, GA, Gage, FH Überleben und Funktion intrastriatal transplantierter primärer Fibroblasten, die genetisch verändert wurden, um L-Dopa zu produzieren. (1991) Neuron. 6 (3): 371-80.

+ Zusammenfassung erweitern

Fisher, LJ, Young, SJ, Tepper, JM, Groves, PM, Gage, FH Elektrophysiologische Eigenschaften von Zellen in Mesencephalon-Suspensionstransplantaten. (1991) Neurowissenschaften. 40 (1): 109-22.

+ Zusammenfassung erweitern

Es wurden sowohl die spontane als auch die hervorgerufene extrazelluläre elektrophysiologische Aktivität von Neuronen in fetalen Mesencephalon-Suspensionstransplantaten im dopaminarmen Striatum von Ratten untersucht. In einigen Fällen wurde die extrazelluläre Aufzeichnung mit einer intrazellulären Markierung kombiniert, um aufgezeichnete Neuronen zu identifizieren. Transplantierte Ratten, die nach Amphetaminverabreichung ein vollständiges Aufhören der ipsilateralen Rotation zeigten, wurden in Zeitintervallen von zwei, vier, fünf, acht und neun Monaten nach der Implantation untersucht. Basierend auf elektrophysiologischen Eigenschaften wurden im transplantierten Striatum vier verschiedene Klassen von Neuronen unterschieden. Die erste dieser Gruppen, die Typ-I-Zellen, schien nicht transplantierte striatale Neuronen zu sein. Bei spontaner Aktivität feuerten diese striatalähnlichen Zellen Ausbrüche von Aktionspotentialen ab, die durch Perioden verminderter Aktivität getrennt waren. Die in diesen Zellen hervorgerufenen Reaktionen waren charakteristisch für Striatalzellen. Typ-I-Zellen, die intrazellulär markiert waren, wurden außerhalb der Transplantate gefunden und zeigten die charakteristische Morphologie des mittelgroßen stacheligen Neurons des Neostriatums. Die anderen drei Zellklassen zeigten ähnliche elektrophysiologische Eigenschaften wie Neuronen, die in situ innerhalb der Formatio reticularis, Substantia nigra pars compacta und Substantia nigra pars reticulata, aufgezeichnet wurden. Es wurde festgestellt, dass Neuronen aus diesen drei Gruppen, die mit einem intrazellulären Marker markiert waren, innerhalb der Suspensionstransplantate lagen. Die spontane Aktivität der dopaminergen Pars-Compacta-Neuronen war überwiegend unregelmäßig, wobei einige Zellen auch in einem regelmäßigen oder schrittmacherähnlichen Muster feuerten. In seltenen Fällen kam es bei unregelmäßig feuernden dopaminergen Neuronen zu Episoden des Platzens von Dubletts. Viele der transplantierten Neuronen reagierten auf die elektrische Stimulation des präfrontalen Kortex und des Striatums, was darauf hindeutet, dass das Transplantat funktionelle Eingaben von Wirtsneuronen erhielt. Ein Vergleich der Feuerungsrate und des Musters transplantierter Neuronen mit in situ mesenzephalen Neuronen als Funktion der Zeit nach der Transplantation deutete darauf hin, dass sich die transplantierten Neuronen und/oder die neuronalen Schaltkreise in der Wirtsumgebung langsam entwickeln. Ein längerer Zeitverlauf für die Reifung des Transplantats kann sich in der Zeit widerspiegeln, die erforderlich ist, um Verbesserungen bei einigen Verhaltensdefiziten nach der Transplantation zu erreichen. Die relativ schnelle Wiederherstellung der medikamenteninduzierten Rotationsasymmetrie nach der Transplantation legt jedoch nahe, dass diese Form der Wiederherstellung möglicherweise keine ausgereifte Funktion der transplantierten Neuronen erfordert.

Wamsley, JK, Dawson, TM, Dawson, VL, Hunt, MA, Fisher, LJ, Gage, FH Umkehrung der durch nigrostriatale Läsionen verursachten Rezeptorveränderungen durch Transplantation fetaler mesenzephaler dopaminerger Neuronen. (1991) Fortschritte in der experimentellen Medizin und Biologie. 287: 221-35.

Dawson, TM, Dawson, VL, Gage, FH, Fisher, LJ, Hunt, MA, Wamsley, JK Herunterregulierung der Muskarinrezeptoren im Caudat-Putamen der Ratte nach Läsion des ipsilateralen nigrostriatalen Dopaminwegs mit 6-Hydroxydopamin (6-OHDA): Normalisierung durch fetale Mesencephali (1991) Hirnforschung. 540(1-2):145-52.

+ Zusammenfassung erweitern

Die autoradiographische Verteilung und Dichte von Muskarinrezeptoren wurde im Neostriatum von Ratten mit langfristigen einseitigen 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Läsionen des nigrostriatalen dopaminergen Signalwegs und bei verletzten Ratten untersucht, die zusätzlich embryonale Substantia nigra-Transplantate im Dopamin-denervierten Bereich erhalten hatten Striatum. Muskarinrezeptoren wurden mit [3H]Chinuclidinylbenzilat (QNB) markiert, M1-Rezeptoren wurden direkt mit [3H]Pirenzepin (PZ) markiert und Nicht-M1-Rezeptoren wurden durch die Konkurrenz von 100 nM PZ mit [3H]QNB markiert. Die Dichte und Verteilung der Muskarinrezeptoren wurden direkt mit den natriumabhängigen, hochaffinen Cholinaufnahmestellen verglichen, die mit [3H]Hemicholinium-3 (HC-3) markiert waren. Bei den 6-OHDA-geschädigten Tieren kam es zu einer 25-prozentigen Reduzierung der mit [3H]QNB markierten Muskarinrezeptoren. Die Subtypanalyse zeigte, dass sowohl M1-Rezeptoren (-26 %) als auch Nicht-M1-Rezeptoren (-33 %) reduziert waren. Bei Tieren mit erfolgreicher Transplantation wurde eine normale Dichte beider Muskarinrezeptorpopulationen festgestellt. Die Sättigungsanalyse zeigte, dass die Änderungen der Muskarinrezeptordichte auf eine Änderung der Rezeptorzahl (Bmax) und nicht auf die Affinität (Kd) zurückzuführen waren. Es gab keine signifikante Veränderung der [3H]HC-3-Bindung bei den 6-OHDA-geschädigten oder transplantierten Tieren, was darauf hindeutet, dass Veränderungen der Muskarinrezeptoren nicht auf eine transynaptische Degeneration striataler cholinerger Interneurone zurückzuführen sind. Die Ergebnisse der Herunterregulierung von Muskarinrezeptoren nach langfristiger Dopamin-Denervierung und der anschließenden Normalisierung der Muskarinrezeptordichte nach fetaler mesenzephaler Transplantation legen nahe, dass transplantierte Substantia nigra-Zellen in der Lage sind, die inhibitorische Kontrolle auf striatale cholinerge Interneurone wiederherzustellen.

Yoshida, K., Gage, FH Fibroblasten-Wachstumsfaktoren stimulieren die Synthese und Sekretion von Nervenwachstumsfaktoren durch Astrozyten. (1991) Hirnforschung. 538 (1): 118-26.

+ Zusammenfassung erweitern

Nervenwachstumsfaktor (NGF) wird von Astrozyten und Fibroblasten, jedoch nicht von Mikroglia, in einer primären nicht-neuronalen Zellkultur produziert und sezerniert, die aus Gehirnen neugeborener Ratten unter Standardkulturbedingungen gewonnen wird. Die NGF-Sekretion durch Astrozyten war unmittelbar nach der Passage am höchsten und nahm dann allmählich ab. Es gibt keinen signifikanten Unterschied in der NGF-Sekretion durch Astrozyten aus fünf getesteten Herkunftsorten: Großhirnrinde, Striatum, Hippocampus, Septum und Kleinhirn. Saure und basische Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (aFGF und bFGF) erhöhten die NGF-Sekretion durch Astrozyten signifikant. Die Wirkung von aFGF war größer als die von bFGF und die Wirkung beider FGFs war bei der maximalen Konzentration nicht additiv. Der Höhepunkt der durch aFGF stimulierten NGF-Sekretion trat 3–12 Stunden nach der Zugabe von aFGF auf. Andererseits wurde der dramatische Anstieg der Zellzahlen 12–48 Stunden nach der Stimulation beobachtet, und die morphologische Veränderung wurde 24 Stunden nach der aFGF-Stimulation signifikant. Von Astrozyten synthetisierter NGF wird schnell in das Kulturmedium sekretiert und aFGF steigert die NGF-Sekretion ab der Transkriptionsebene, da Cycloheximid und Actinomycin-D die NGF-Sekretion durch Astrozyten in Gegenwart oder Abwesenheit von aFGF vollständig hemmen. Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Interleukin-1 Beta (IL-1 Beta) und Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-Alpha) erhöhten in gewissem Maße auch die NGF-Sekretion durch Astrozyten. Die NGF-Sekretion durch Astrozyten in Gegenwart einer maximalen aFGF-Dosis wurde durch die Zugabe von IL-1 beta oder TNF-alpha verstärkt, nicht jedoch von EGF. Der aus Blutplättchen gewonnene Wachstumsfaktor, Interleukin-3 und Interleukin-6 hatten jedoch keine signifikanten Auswirkungen. FGFs verstärkten auch die NGF-Sekretion durch Fibroblasten, die aus Hirnhäuten stammen, nicht jedoch durch Mikroglia.

Gage, FH, Fisher, LJ Intrazerebrale Transplantation: ein Werkzeug für den Neurobiologen. (1991) Neuron. 6 (1): 1-12.

Hellweg, R., Fischer, W., Hock, C., Gage, FH, Björklund, A., Thoenen, H. Konzentrationen des Nervenwachstumsfaktors und Cholinacetyltransferase-Aktivität im Gehirn alter Ratten mit Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses. (1990) Hirnforschung. 537(1-2):123-30.

+ Zusammenfassung erweitern

Tuszynski, MH, U, HS, Amaral, DG, Gage, FH Die Infusion von Nervenwachstumsfaktoren im Gehirn von Primaten reduziert die durch Läsionen verursachte cholinerge neuronale Degeneration. (1990) Journal of Neuroscience. 10 (11): 3604-14.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH Intrazerebrale Transplantation gentechnisch veränderter Zellen, die als biologische Pumpen fungieren. (1990) Trends in pharmakologischen Wissenschaften. 11 (11): 437-9.

Fagan, AM, Gage, FH Cholinerge Keimung im Hippocampus: eine vorgeschlagene Rolle von IL-1. (1990) Exp. Neurol. 110 (1): 105-20.

+ Zusammenfassung erweitern

Jinnah, HA, Gage, FH, Friedmann, T. Tiermodelle des Lesch-Nyhan-Syndroms. (1990) Brain Research Bulletin. 25 (3): 467-75.

+ Zusammenfassung erweitern

Foster, GA, Brodin, E., Gage, FH, Maxwell, DJ, Roberts, MH, Sharp, T. Wiederherstellung der Funktion des denervierten Rückenmarks nach Implantation embryonaler 5HT- und Substanz-P-haltiger Raphe-Neuronen. (1990) Fortschritte in der Hirnforschung. 82: 247-59.

Shimohama, S., Saitoh, T., Gage, FH Differenzielle Expression von Proteinkinase-C-Isozymen im Kleinhirn der Ratte. (1990) J. Chem. Neuroanat. 3 (5): 367-75.

+ Zusammenfassung erweitern

Buzsáki, G., Chen, LS, Gage, FH Räumliche Organisation physiologischer Aktivität in der Hippocampusregion: Relevanz für die Gedächtnisbildung. (1990) Fortschritte in der Hirnforschung. 83: 257-68.

+ Zusammenfassung erweitern

Fisher, LJ, Young, SJ, Groves, PM, Gage, FH Extrazelluläre Eigenschaften von Zellen in Mesencephalon-Suspensionstransplantaten im Rattenstriatum. (1990) Fortschritte in der Hirnforschung. 82: 473-9.

Higgins, GA, Koh, S., Neve, RL, Mufson, EJ, Chen, KS, Gage, FH Trophische Regulation der basalen Genexpression des Vorderhirns im Alter und bei Alzheimer. (1990) Fortschritte in der Hirnforschung. 86: 239-55.

Thal, LJ, Mandel, RJ, Terry, RD, Buzsaki, G., Gage, FH Läsionen des Nucleus basalis verursachen bei der Ratte keine senilen Plaques. (1990) Experimentelle Neurologie. 108 (1): 88-90.

+ Zusammenfassung erweitern

Higgins, GA, Oyler, GA, Neve, RL, Chen, KS, Gage, FH Veränderte Mengen an Amyloid-Protein-Vorläufer-Transkripten im basalen Vorderhirn verhaltensgestörter älterer Ratten. (1990) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 87 (8): 3032-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Tuszyński, MH, Gage, FH Möglicher Einsatz neurotropher Wirkstoffe bei der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. (1990) Acta Neurobiologiae Experimentalis. 50(4-5):311-22.

+ Zusammenfassung erweitern

Tuszynski, MH, Buzsaki, G., Gage, FH Infusionen mit Nervenwachstumsfaktoren in Kombination mit fetalen Hippocampustransplantaten verbessern die Rekonstruktion der verletzten Septohippocampusprojektion. (1990) Neurowissenschaften. 36 (1): 33-44.

+ Zusammenfassung erweitern

Eine Kombination aus intrazerebraler Transplantation und intraventrikulärer Infusion von Nervenwachstumsfaktor wurde verwendet, um zu versuchen, die cholinerge Komponente des septohippocampalen Signalwegs nach Fimbria-Fornix-Läsionen bei der Ratte zu rekonstruieren. Es wurden vier Gruppen getestet: nur Läsion, Läsion plus fetales Hippocampustransplantat, Läsion plus Nervenwachstumsfaktor und Läsion plus Transplantat plus Nervenwachstumsfaktor. Zur Beurteilung des Ausmaßes der Signalwegrekonstruktion wurden die Cholin-Acetyltransferase-Immunreaktivität, die Acetylcholinesterase-Faserfärbung und die verhaltensabhängige Theta-Aktivität im Elektroenzephalogramm herangezogen. In den ersten zwei Wochen nach der Fimbria-Fornix-Läsion wurde Nervenwachstumsfaktor infundiert, während sechs bis acht Monate später elektrophysiologische Messungen und histologische Analysen durchgeführt wurden. Die Läsion plus Transplantat plus Nervenwachstumsfaktor-Infusionsgruppe hatte im Vergleich zu den Gruppen nur mit Läsion oder Läsion plus Transplantat langfristige Einsparungen an Cholinacetyltransferase-immunreaktiven Zellen. Darüber hinaus kam es in der Gruppe mit Läsion plus Transplantat plus Nervenwachstumsfaktor-Infusion im Vergleich zu allen anderen Gruppen zu einer stärkeren Reinnervation des Hippocampus. Eine verhaltensabhängige Theta-Aktivität im Elektroenzephalogramm wurde bei einigen Tieren der Gruppen „Läsion plus Transplantat“ und „Läsion plus Transplantat plus Nervenwachstumsfaktor-Infusion“ beobachtet, in anderen Gruppen jedoch nicht; Im Gegensatz zu intakten Tieren konnte das wiederhergestellte Theta jedoch durch Scopalamin vollständig blockiert werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Kombination aus kurzfristiger intraventrikulärer Nervenwachstumsfaktor-Infusion und fetalen Hippocampus-Transplantaten die Rekonstruktion des beschädigten Septohippocampus-Kreislaufs verbessert.

Tuszynski, MH, Armstrong, DM, Gage, FH Verlust basaler Vorderhirnzellen nach Fimbrien-/Fornix-Transektion. (1990) Hirnforschung. 508 (2): 241-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Nach der Fimbrien-/Fornix-Transektion scheinen die Zellen im medialen Septum eine retrograde Degeneration zu durchlaufen, wie durch Nissl- und Acetylcholinesterase (AChE)-Färbung gezeigt wird. Jüngste Studien mit immunzytochemischen Techniken haben auch einen Verlust der Markierung von Neuronen durch Cholinacetyltransferase (ChAT) und Nervenwachstumsfaktorrezeptor (NGFr) in dieser Region gezeigt. Ob der offensichtliche Verlust von ChAT- und NGFr-positiven Neuronen auf den tatsächlichen Tod dieser Neuronen zurückzuführen ist oder stattdessen auf einen Verlust des ChAT-Enzyms oder der NGFr-Expression unterhalb der mit immunzytochemischen Methoden nachweisbaren Werte zurückzuführen ist, bleibt eine ungelöste Frage. Um diese Frage zu beantworten, wurden Rhodamin-markierte fluoreszierende Latex-Mikrokügelchen in den Hippocampus injiziert, wo sie retrograd zu den Zellkörpern des medialen Septums transportiert wurden. Fünf Tage später erlitten diese Tiere entweder einseitige oder beidseitige Fimbrien-/Fornix-Läsionen und durften weitere vier Wochen überleben. Im Vergleich zu nicht verletzten Kontrolltieren zeigten einseitig verletzte Tiere einen Verlust von 4 % an fluoreszierend markierten Zellen und beidseitig verletzte Tiere zeigten einen Verlust von 91 %. Die Unfähigkeit, die fluoreszierenden Mikrokügelchen im medialen Septum zu erkennen, lässt darauf schließen, dass die Mehrzahl der medialen Septumzellen nach der Fimbrien-/Fornix-Transektion absterben. Es wurden auch immunhistochemische ChAT- und NGFr-Färbungen durchgeführt. Die Anzahl der auf ChAT gefärbten Zellen verringerte sich bei Tieren mit einseitigen Läsionen um 93 % und bei Tieren mit beidseitigen Läsionen um 92 %, während die Anzahl der mit NGFr gefärbten Zellen bei Tieren mit einseitigen Läsionen um 75 % und bei Tieren mit um 75 % verringert wurde bilaterale Läsionen. (Zusammenfassung auf 68 Wörter verkürzt)

Buzsáki, G., Smith, A., Berger, S., Fisher, LJ, Gage, FH Petit-Mal-Epilepsie und Parkinson-Tremor: Hypothese eines gemeinsamen Herzschrittmachers. (1990) Neurowissenschaften. 36 (1): 1-14.

+ Zusammenfassung erweitern

Kurz, MP, Rosenberg, MB, Ezzedine, ZD, Gage, FH, Friedmann, T., Breakefield, XO Durch retrovirale Vektoren vermittelte autokrine Differenzierung von PC12-Zellen. (1990) Entwicklungsneurowissenschaften. 12 (1): 34-45.

+ Zusammenfassung erweitern

Shults, CW, Hashimoto, R., Brady, RM, Gage, FH Dopaminerge Zellen ordnen sich entlang der radialen Gliazellen im sich entwickelnden Mittelhirn der Ratte an. (1990) Neurowissenschaften. 38 (2): 427-36.

+ Zusammenfassung erweitern

Mahanthappa, NK, Gage, FH, Patterson, PH Chromaffine Nebennierenzellen als multipotentielle Neuronen für Autotransplantate. (1990) Fortschritte in der Hirnforschung. 82: 33-9.

Gage, FH, Buzsáki, G., Armstrong, DM NGF-abhängiges Keimen und Regeneration im Hippocampus. (1990) Fortschritte in der Hirnforschung. 83: 357-70.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Rosenberg, MB, Tuszynski, MH, Yoshida, K., Armstrong, DM, Hayes, RC, Friedmann, T. Gentherapie im ZNS: intrazerebrale Transplantation gentechnisch veränderter Zellen. (1990) Fortschritte in der Hirnforschung. 86: 205-17.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Fisher, LJ, Jinnah, HA, Rosenberg, MB, Tuszynski, MH, Friedmann, T. Transplantation gentechnisch veränderter Zellen ins Gehirn: konzeptionelle und technische Fragen. (1990) Fortschritte in der Hirnforschung. 82: 1-10.

Dawson, VL, Gage, FH, Hunt, MA, Wamsley, JK Normalisierung der subtypspezifischen Muskarinrezeptorbindung im denervierten Hippocampus durch septodiagonale Bandtransplantate. (1989) Exp. Neurol. 106 (2): 115-24.

+ Zusammenfassung erweitern

Chen, KS, Tuszynski, MH, Gage, FH Rolle neurotropher Faktoren bei der Alzheimer-Krankheit. (1989) Neurobiologie des Alterns. 10(5):545-6; discussion 552-3.

+ Zusammenfassung erweitern

Higgins, GA, Koh, S., Chen, KS, Gage, FH NGF-Induktion der NGF-Rezeptor-Genexpression und cholinerger neuronaler Hypertrophie im basalen Vorderhirn der erwachsenen Ratte. (1989) Neuron. 3 (2): 247-56.

+ Zusammenfassung erweitern

Buzsáki, G., Bayardo, F., Miles, R., Wong, RK, Gage, FH Der transplantierte Hippocampus: ein epileptischer Fokus. (1989) Exp. Neurol. 105 (1): 10-22.

+ Zusammenfassung erweitern

Feldpotentiale und Einheitsaktivität wurden im transplantierten Hippocampi und im Wirts-Hippocampi bei frei beweglichen Ratten und in vitro untersucht. Die subkortikalen Afferenzen und Efferenzen des Hippocampus (Fimbria-Fornix, FF) wurden durch Aspiration entfernt. Feste Stücke von Hippocampustransplantaten, die von 15 bis 16 Tage alten Föten stammten, wurden in die Läsionshöhle bei Ratten mit einseitigen FF-Läsionen platziert, und Zellsuspensionen, die aus fötalen Hippocampi hergestellt wurden, wurden bei Tieren mit bilateralen FF-Läsionen direkt in die Hippocampi des Wirts transplantiert. Die wechselseitige Kommunikation zwischen dem transplantierten und dem Wirts-Hippocampi wurde 16 bis 7 Monate nach der Transplantation mit einer 10-Mikroelektroden-Sonde überwacht. Der fluoreszierende retrograde Tracer Fluorogold wurde zur Untersuchung der Transplantat-Wirt-Projektionen und der Acetylcholinesterase-Färbung verwendet, um vom Wirt stammende Fasern im Transplantat aufzudecken. Das typischste neuronale Muster des Hippocampus-Transplantats war ein hochsynchroner Populationsausbruch mit gleichzeitiger EEG-Spitze. Die Ausbreitungsgeschwindigkeit der EEG-Spitze innerhalb des Transplantats und über die Grenzfläche zwischen Transplantat und Wirt war entweder schnell (mehr als 3 m/s) oder langsam (weniger als 0.5 m/s). EEG-Spitzen mit großer Amplitude und kurzer Dauer breiten sich normalerweise mit hoher Geschwindigkeit aus, während sich EEG-Spitzen mit kleinerer Amplitude und breiteren Spitzen mit breiten Bevölkerungsausbrüchen mit geringerer Geschwindigkeit ausbreiten. Die Ausbreitungsrichtung war normalerweise einheitlich, was darauf hindeutet, dass der Populationsausbruch durch eine lokalisierte Untergruppe hoch erregbarer Neuronen („Fokus“) ausgelöst wurde. Im festen Transplantat traten auch spontane Anfälle auf, die häufig in den Hippocampus des Wirts eindrangen. Die Inzidenz von EEG-Spitzen war bei Ratten mit bilateralen Suspensionstransplantaten dreimal höher als bei Tieren nur mit FF-Läsion. Bei etwa der Hälfte der transplantierten Ratten wurden auch spontane Verhaltensanfälle beobachtet. Intrazelluläre Aufzeichnungen von mutmaßlichen Pyramidenzellen im Transplantat und im Wirt zeigten spontan auftretende EPSPs mit großer Amplitude (10–12 mV). IPSPs waren selbst bei Depolarisationen von bis zu 20 mV aus dem Ruhezustand schwer zu erkennen. Wir vermuten, dass die erhöhte Erregbarkeit des Hippocampus-Transplantats auf die hohe Häufigkeit wiederkehrender erregender Kollateralen zurückzuführen ist, die auf oder in der Nähe der Somata von Pyramidenneuronen enden. Populationsausbrüche können sich schnell über ausgedehnte Verzweigungen von Axonkollateralen oder langsam durch sukzessive Aktivierung neuer Sätze benachbarter Neuronen ausbreiten. Spontane Verhaltenskrämpfe werden durch die Annahme erklärt, dass der transplantierte Hippocampus als epileptischer Herd dient, der das Gehirn des Wirts durch wiederholte Anfallsauslösung entzünden kann. (Zusammenfassung auf 400 Wörter gekürzt)

Batchelor, PE, Armstrong, DM, Blaker, SN, Gage, FH Kolokalisierung von Nervenwachstumsfaktorrezeptor und Cholinacetyltransferase in Neuronen im Vorderhirn der Ratte: Reaktion auf Fimbria-Fornix-Transektion. (1989) Journal für vergleichende Neurologie. 284(2):187-204. DOI: 10.1002/cne.902840204

+ Zusammenfassung erweitern

Obwohl bekannt ist, dass magnozelluläre cholinerge basale Neuronen des Vorderhirns trophisch auf den Nervenwachstumsfaktor (NGF) reagieren und NGF-Rezeptoren (NGFr) enthalten, ist die genaue Verteilung der NGFr-immunreaktiven Neuronen des Vorderhirns und der Grad, in dem cholinerge Neuronen mit ihnen kolokalisiert sind, unterschiedlich blieb fraglich. In dieser Studie verwendeten wir eine sehr empfindliche Doppelmarkierungsmethode und untersuchten im selben Gewebeschnitt die Verteilung und zellulären Merkmale von NGFr-positiven und Cholinacetyltransferase (ChAT)-immunmarkierten Neuronen im basalen Vorderhirn der Ratte. In dieser Region war die Mehrheit der magnozellulären basalen Vorderhirnneuronen sowohl gegenüber NGFr als auch ChAT immunreaktiv. Allerdings war ein kleiner Prozentsatz der Neuronen im ventralen Teil des vertikalen Schenkels des diagonalen Broca-Bandes nur für NGFr immunreaktiv, wohingegen eine größere Population magnozellulärer Neuronen in der Substantia innominata nur ChAT-Immunreaktivität aufwies. Es wurden keine NGFr-immunreaktiven Zellen gefunden, die mit ChAT-positiven Neuronen im Striatum, Neocortex oder Hippocampus assoziiert waren, und es wurden keine einfach markierten NGFr-immunreaktiven Neuronen außerhalb des basalen Vorderhirnbereichs gefunden, mit Ausnahme einer großen Anzahl positiv markierter Zellen entlang die Ventrikelwände des dritten Ventrikels. Zusätzlich zu seiner Funktion bei der Aufrechterhaltung der normalen Integrität des basalen Vorderhirns und der cholinergen, peripheren sympathischen und von der Neuralleiste abgeleiteten sensorischen Neuronen könnte NGF auch eine Rolle beim Wachstum dieser Neuronen nach einer Schädigung des Nervensystems spielen. Um dieses Postulat zu überprüfen, wurde der Septumeingang des Hippocampus denerviert und 8 Wochen später untersucht. Es wurde festgestellt, dass zwei Populationen von Neuronen kollaterale Sprossungen durchgemacht haben – nämlich die magnozellulären cholinergen Neuronen in der Mittellinie des dorsalen Hippocampus und die sympathischen noradrenergen Neuronen des oberen Halsganglions. Beide neuronalen Populationen zeigten auch eine starke Färbung für NGFr. Im Gegensatz dazu zeigten die kleinen intrinsischen cholinergen Neuronen des Hippocampus weder eine Keimungsreaktion noch eine Färbung für NGFr. Angesichts dieser Ergebnisse vermuten wir, dass die unterschiedlichen Keimungsreaktionen dieser drei neuronalen Populationen auf ihre Reaktionsfähigkeit auf NGF zurückzuführen sein könnten, was durch das Vorhandensein oder Fehlen von NGF-Rezeptoren angezeigt wird.

Buzsàki, G., Bickford, RG, Ryan, LJ, Young, S., Prohaska, O., Mandel, RJ, Gage, FH Multisite-Aufzeichnung von Gehirnfeldpotentialen und Einheitenaktivität bei sich frei bewegenden Ratten. (1989) Zeitschrift für neurowissenschaftliche Methoden. 28 (3): 209-17.

+ Zusammenfassung erweitern

Mandel, RJ, Gage, FH, Thal, LJ Räumliches Lernen bei Ratten: Korrelation mit kortikaler Cholinacetyltransferase und Verbesserung mit NGF nach NBM-Schädigung. (1989) Exp. Neurol. 104 (3): 208-17.

+ Zusammenfassung erweitern

Shimohama, S., Rosenberg, MB, Fagan, AM, Wolff, JA, Short, MP, Breakefield, XO, Friedmann, T., Gage, FH Transplantation gentechnisch veränderter Zellen in das Rattenhirn: Eigenschaften der E. coli-Beta-Galaktosidase als Reportergen. (1989) Brain Res. Mol. Brain Res. 5 (4): 271-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Buzsáki, G., Ponomareff, GL, Bayardo, F., Ruiz, R., Gage, FH Neuronale Aktivität im subkortikal denervierten Hippocampus: ein chronisches Modell für Epilepsie. (1989) Neurowissenschaften. 28 (3): 527-38.

+ Zusammenfassung erweitern

Spontane und evozierte Feldpotentiale sowie zelluläre Entladungen wurden im subkortikal denervierten Hippocampus der sich frei bewegenden Ratte untersucht. Die Fimbria fornix, die ventrale Kommissur des Hippocampus und die suprakallosalen afferenten Fasern wurden durch Aspiration entfernt und die Aufzeichnungen erfolgten 3–5 Monate nach der Läsion. Es wurden zwei Arten spontaner interiktaler Spikes beobachtet. Die interiktale Spitze vom Typ 1 hatte eine identische Tiefenverteilung wie physiologische scharfe Wellen, war jedoch von kürzerer Dauer (weniger als 40 ms), größer in der Amplitude (mehr als 2.5 mV) und Populationsspitzen liefen auf der Hauptablenkung. Interiktale Spikes vom Typ 2 waren im Stratum oriens negativ und in der Pyramidenschicht und im Stratum radiatum von CA1 und CA3 positiv. Die Amplitude beider Arten interiktaler Spitzen könnte 6 mV überschreiten. Wir schlagen vor, dass interiktale Spikes zufällig in verschiedenen Subpopulationen der CA2-3-Region ausgelöst wurden und der Ort des auslösenden Populationsausbruchs die Polarität und Amplitude des extrazellulären interiktalen Spikes bestimmte. Die wiederholte Stimulation des Perforanspfads (5 Hz, 6 s) löste deutlich gleichmäßige Nachentladungen sowohl bei intakten Ratten als auch bei Ratten ohne Fimbria fornix aus. Die Schwelle für Nachentladungen war deutlich niedriger, die Anfallsausbreitung auf den kontralateralen Hippocampus war langsamer und sekundäre Nachentladungen dauerten bei den verletzten Ratten deutlich länger. Wir schlagen vor, dass die elektrische Stabilität des Hippocampus unter physiologischen Bedingungen durch die Feed-Forward-Hemmwirkung subkortikaler Afferenzen gewährleistet wird. Die Entfernung tonischer hemmender Einflüsse und/oder der Entstehung lokaler Axon-Kollateralen ermöglicht eine extreme Synchronisierung und Nachhall von Informationen im entorhinalen-hippocampalen-entorhinalen Kortex-Schaltkreis. Das Vorhandensein interiktaler Spitzen und eine erhöhte Anfallsneigung für mehrere Monate nach der Läsion bietet dem Fimbria-Fornix-defizienten Hippocampus eine nützliche chronische Vorbereitung zur Untersuchung der Mechanismen der limbischen Epilepsie.

Shapiro, ML, Simon, DK, Olton, DS, Gage, FH, Nilsson, O., Björklund, A. Intrahippocampale Transplantate von fötalem basalem Vorderhirngewebe verändern Ortsfelder im Hippocampus von Ratten mit Fimbria-Fornix-Läsionen. (1989) Neurowissenschaften. 32 (1): 1-18.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Tuszynski, MH, Chen, KS, Armstrong, D., Buzsáki, G. Überleben, Wachstum und Funktion beschädigter cholinerger Neuronen. (1989) EXS. 57: 259-74.

+ Zusammenfassung erweitern

Buzsàki, G., Gage, FH Der cholinerge Nucleus basalis: eine Schlüsselstruktur bei der neokortikalen Erregung. (1989) EXS. 57: 159-71.

+ Zusammenfassung erweitern

Tuszynski, MH, Jinnah, HA, Gage, FH Abgabe neuroaktiver Verbindungen an das Gehirn: potenzieller Nutzen genetisch veränderter Zellen. (1989) Neurobiologie des Alterns. 10(5):644-5; discussion 648-50.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Dunnett, SB, Bjorklund, A. Altersbedingte Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses sind unabhängig von denen der Sensomotorik. (1989) Neurobiologie des Alterns. 10 (4): 347-52.

+ Zusammenfassung erweitern

Phelps, CH, Gage, FH, Growdon, JH, Hefti, F., Harbaugh, R., Johnston, MV, Khachaturian, ZS, Mobley, WC, Price, DL, Raskind, M. Möglicher Einsatz des Nervenwachstumsfaktors zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit. (1989) Neurobiologie des Alterns. 10 (2): 205-7.

Buzsáki, G., Wiesner, J., Henriksen, SJ, Gage, FH Langfristige Potenzierung der evozierten und spontanen neuronalen Aktivität im transplantierten Hippocampus. (1989) Exp Brain Res. 76 (2): 401-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Buzsáki, G., Gage, FH Fehlen einer langfristigen Potenzierung im subkortikal deafferentierten Gyrus dentatus. (1989) Hirnforschung. 484(1-2):94-101.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Batchelor, P., Chen, KS, Chin, D., Higgins, GA, Koh, S., Deputy, S., Rosenberg, MB, Fischer, W., Bjorklund, A. NGF-Rezeptor-Reexpression und NGF-vermittelte cholinerge neuronale Hypertrophie im geschädigten erwachsenen Neostriatum. (1989) Neuron. 2 (2): 1177-84.

+ Zusammenfassung erweitern

Fischer, W., Gage, FH, Björklund, A. Degenerative Veränderungen in den cholinergen Kernen des Vorderhirns korrelieren mit kognitiven Beeinträchtigungen bei alten Ratten. (1989) Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften. 1 (1): 34-45.

+ Zusammenfassung erweitern

Degenerative Veränderungen in den cholinergen Kernen des Vorderhirns wurden morphometrisch an verhaltenscharakterisierten weiblichen Sprague-Dawley-Ratten im Alter untersucht. In allen analysierten Regionen (mediales Septum, diagonales Broca-Band, Nucleus basalis und Striatum) waren die Acetylcholinesterase-positiven Neuronen bei den alten (24 Monate alten) Ratten im Vergleich zu den jungen (3-20 Monate alten) Ratten sowohl in ihrer Größe als auch in ihrer Anzahl reduziert. Monate alt) Kontrollen. Die Gesamtreduktion der Zellgröße betrug zwischen 30 und 27 %, die Gesamtreduktion der Zellzahl lag zwischen 45 und XNUMX %. Die Beeinträchtigung der Lern- und/oder Gedächtnisleistung bei den gealterten Ratten, wie in der Wasserlabyrinth-Aufgabe von Morris beurteilt, korrelierte signifikant sowohl mit der Größe und Anzahl der cholinergen Zellen im medialen Septum als auch mit der Anzahl der cholinergen Zellen im diagonalen Band von Broca und im Striatum. Im Nucleus basalis gab es einen Trend in die gleiche Richtung, der jedoch keine Signifikanz erreichte. Im Gegensatz zu diesen degenerativen Veränderungen in den Zellkörperregionen wurden biochemisch keine signifikanten Unterschiede in der kortikalen oder hippocampalen Cholinacetyltransferase-Aktivität zwischen jungen und alten Ratten festgestellt, und die Enzymaktivitätsniveaus korrelierten nicht mit dem Grad der Verhaltensbeeinträchtigung bei älteren Ratten Ratten. Die vorliegenden Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass alle wichtigen cholinergen Zellgruppen des Vorderhirns bei Ratten mit zunehmendem Alter degenerative Veränderungen erfahren und dass die schwerwiegendsten Veränderungen bei den Ratten zu finden sind, die die tiefgreifendsten räumlichen Lernbehinderungen aufweisen. Trotz der schwerwiegenden Veränderungen auf der Zellkörperebene wird die Cholinacetyltransferase-Aktivität in den kortikalen Projektionsbereichen jedoch nur in geringem Maße beeinträchtigt, möglicherweise als Folge funktioneller kompensatorischer Veränderungen auf der terminalen Ebene.

Mandel, RJ, Gage, FH, Thal, LJ Verbesserte Erkennung von durch Läsionen des Nucleus basalis magnozelluläres verursachten räumlichen Lerndefizits bei Ratten durch Modifikation des Trainingsplans. (1989) Verhaltens-Hirnforschung. 31 (3): 221-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Bilaterale exzitotoxische Läsionen des Nucleus basalis magnozelluläris (NBM) bei der Ratte verursachen Defizite im Wasserlabyrinth, einem räumlichen Gedächtnisparadigma. Frühere Untersuchungen, die darauf abzielten, das Leistungsdefizit des Wasserlabyrinths durch Anticholinesterase-Behandlungen umzukehren, konnten aufgrund der relativ guten Aufgabenerfüllung nach NBM-Läsionen keine konsistente Arzneimittelwirkung nachweisen. Die vorliegende Untersuchung testete drei verschiedene Wasserlabyrinth-Trainingsprogramme, die darauf ausgelegt waren, die Lernkurven zu trennen. F-344-Ratten erhielten bilaterale NBM-Injektionen von Ibotensäure; Als Kontrolle dienten scheinoperierte Ratten. Die Tiere wurden in drei Gruppen im Wasserlabyrinth wie folgt getestet: (1) vier Versuche pro Tag ohne Intervall zwischen den Versuchen (Standardparadigma), (2) vier Versuche pro Tag mit einem Intervall von 10 Minuten zwischen den Versuchen und (3) zwei Versuche pro Tag ohne Intervall zwischen den Versuchen. Jede Gruppe wurde fünf aufeinanderfolgende Tage im Wasserlabyrinth getestet, gefolgt von zwei Ruhetagen und dann weiteren fünf Tagen. Das Paradigma mit zwei Versuchen pro Tag war sowohl für Läsionen als auch für Kontrollen schwieriger als das Standardparadigma und ergab im Vergleich zu den beiden anderen Testschemata den größten Unterschied zwischen Läsionen und Kontrollen. Der 10-minütige Intervallplan zwischen den Versuchen war schwieriger als das Standardparadigma für verletzte Tiere, aber die Akquisition wurde bei Kontrollratten nicht beeinträchtigt. Diese Daten zeigen, dass die Nucleus basalis-Läsionen unabhängig von den Trainingsparametern zu einem Defizit bei der Wasserlabyrinth-Aufgabe führen. Während alle Ratten die Aufgabe des Wasserlabyrinths einigermaßen gut beherrschten, wirkte sich der Trainingsplan auf das Lernniveau sowohl der verletzten Ratten als auch der Kontrollratten aus. (Zusammenfassung auf 250 Wörter gekürzt)

Foster, GA, Roberts, MH, Wilkinson, LS, Björklund, A., Gage, FH, Hökfelt, T., Schultzberg, M., Sharp, T. Strukturelle und funktionelle Analyse von Raphe-Neuron-Implantaten in denerviertes Rückenmark von Ratten. (1989) Brain Research Bulletin. 22 (1): 131-7.

+ Zusammenfassung erweitern

Rosenberg, MB, Friedmann, T., Robertson, RC, Tuszynski, M., Wolff, JA, Breakefield, XO, Gage, FH Transplantation genetisch veränderter Zellen in das geschädigte Gehirn: Wiederherstellungseffekte der NGF-Expression. (1988) Science. 242 (4885): 1575-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Buzsáki, G., Ponomareff, G., Bayardo, F., Shaw, T., Gage, FH Unterdrückung und Induktion epileptischer Aktivität durch neuronale Transplantate. (1988) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 85 (23): 9327-30.

+ Zusammenfassung erweitern

Buzsaki, G., Bickford, RG, Ponomareff, G., Thal, LJ, Mandel, R., Gage, FH Nucleus basalis und thalamische Kontrolle der neokortikalen Aktivität bei der sich frei bewegenden Ratte. (1988) Journal of Neuroscience. 8 (11): 4007-26.

+ Zusammenfassung erweitern

EEG- und Single-Unit-Techniken wurden verwendet, um die EEG-Korrelate des zellulären Feuerns im Neokortex zu untersuchen, n. Retikularis (RT) und „spezifische“ Thalamuskerne sowie der cholinerge Vorderhirnbereich (Nucleus basalis, NB). Das neuronale Feuern hing mit dem anhaltenden Verhalten der Ratte zusammen. Darüber hinaus untersuchten wir mithilfe eines neokortikalen Aufzeichnungs-/Kartierungssystems mit 16 Kanälen die Auswirkungen von Ibotensäureläsionen von NB, RT und anderen Thalamuskernen auf die Muster und die räumliche Verteilung der neokortikalen elektrischen Aktivität. Die Mehrzahl der Neuronen in Neokortex, NB und RT erhöhten ihre Feuerungsraten beim Gehen im Vergleich zu während der Immobilität, bei gleichzeitiger Abnahme der Delta-Leistung im neokortikalen EEG. Während der Immobilität wurden gelegentlich Hochspannungsspindeln (HVS; größer als 1 mV) vom Neokortex aufgezeichnet. Die Tiefenprofile von HVS und langsamen Deltawellen waren im Neokortex unterschiedlich. Neokortikale Zellen verringerten ihre Entladungsfrequenz während des positiven Teils der Deltawellen, die in den Schichten V und VI aufgezeichnet wurden. Alle Zellen im Neokortex und in bestimmten Thalamuskernen feuerten rhythmisch und phasenstarr an die Spike-Komponente von HVS. RT-Neuronen zeigten eine entgegengesetzte Phasenbeziehung und feuerten hauptsächlich während der Wellenkomponente von HVS. Die Hälfte der NB-Neuronen zeigte auch eine phasische Modulation mit HVS. Eine umschriebene Läsion des RT und eine ausgedehnte Schädigung anderer Thalamusregionen, einschließlich der intralaminaren Kerne, unterdrückten das HVS, hatten jedoch keinen Einfluss auf die neokortikalen EEG-Korrelate des Verhaltens. Im krassen Gegensatz dazu führte eine Schädigung des NB zu einem dramatischen Anstieg langsamer Deltawellen auf der Seite der Läsion, was die Wirkung der Verabreichung von Scopolamin nachahmte. Wir vermuten, dass der NB eine Schlüsselrolle bei der neokortikalen Erregung spielt, indem er den Neokortex direkt aktiviert und die Rhythmuserzeugung im RT-thalamokortikalen Schaltkreis unterdrückt. Wir schlagen außerdem vor, dass das NB-System als strukturelle Grundlage für das Konzept der generalisierten aufsteigenden Aktivierung von Moruzzi und Magoun (1949) dienen könnte.

Gage, FH, Olejniczak, P., Armstrong, DM Astrozyten sind wichtig für die Keimung im septohippocampalen Kreislauf. (1988) Exp. Neurol. 102 (1): 2-13.

+ Zusammenfassung erweitern

Buzsáki, G., Bickford, RG, Armstrong, DM, Ponomareff, G., Chen, KS, Ruiz, R., Thal, LJ, Gage, FH Elektrische Aktivität im Neokortex frei beweglicher junger und alter Ratten. (1988) Neurowissenschaften. 26 (3): 735-44.

+ Zusammenfassung erweitern

Brundin, P., Strecker, RE, Gage, FH, Lindvall, O., Björklund, A. Intrazerebrale Transplantation von Dopamin-Neuronen: Verständnis der funktionellen Rolle des mesolimbokortikalen Dopaminsystems und Entwicklung einer Therapie für die Parkinson-Krankheit. (1988) Annalen der New York Academy of Sciences. 537: 148-60.

Armstrong, DM, Hersh, LB, Gage, FH Morphologische Veränderungen cholinerger Prozesse im Neocortex alter Ratten. (1988) Neurobiologie des Alterns. 9 (2): 199-205.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Chen, KS, Buzsaki, G., Armstrong, D. Experimentelle Ansätze zu altersbedingten kognitiven Beeinträchtigungen. (1988) Neurobiologie des Alterns. 9(5-6):645-55.

+ Zusammenfassung erweitern

Ratten zeigen mit zunehmendem Alter morphologische, biochemische und metabolische Veränderungen in ihrem Gehirn sowie kognitive Defizite. Es wurde festgestellt, dass ältere Ratten im Vergleich zu jungen Ratten bei einer Wasserlabyrinth-Aufgabe und einem Test der motorischen Koordination deutlich beeinträchtigt waren und eine verminderte Bewegungsaktivität und Erkundung zeigten. Obwohl ältere Ratten als Gruppe Defizite aufwiesen, waren nicht alle älteren Ratten beeinträchtigt. Darüber hinaus war die Untergruppe, die bei einer Aufgabe beeinträchtigt war, nicht unbedingt die Untergruppe, die bei einer anderen Aufgabe beeinträchtigt war. Die cholinergen Projektionsneuronen in der basalen Vorderhirnregion waren bei dem alten Nagetier deutlich verkümmert. Der Grad der Atrophie korrelierte stark mit der kognitiven Beeinträchtigung, die bei der Morris-Wasserlabyrinth-Aufgabe auftrat. Geschwollene Cholinacetyltransferase (ChAT)-positive „plaqueartige“ Strukturen wurden im Neocortex der alten, nicht aber der jungen Ratten beobachtet. Auch im Alter wurde ein Rückgang der cholinergen Aktivität im Gehirn beobachtet. Biochemische Messungen von ChAT in der basalen Vorderhirnregion alter Ratten zeigten im Vergleich zu jungen Ratten einen kleinen, aber konsistenten Rückgang der ChAT-Aktivität. Die allgemeine Stoffwechselaktivität, gemessen mit der 2-Desoxyglucose-Methode, war auch in den CA1- und CA3-Feldern des Hippocampus, im Gyrus dentatus, im Bereich des medialen Septum-Diagonalbandes und im präfrontalen Kortex alter Ratten verringert. Es gab einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Abnahme der Glukoseverwertung und den Defiziten im Morris-Wasserlabyrinth. Die meisten alten Ratten weisen pathologische EEG-Muster auf, die sich in häufigen, langanhaltenden neokortikalen Hochspannungsspindeln (HVS) während der Immobilität widerspiegeln. Bilaterale Läsionen des Nucleus basalis und die Behandlung mit Scopolamin erhöhten die Inzidenz von HVS und ahmten damit Veränderungen im gealterten Gehirn nach. Wir haben versucht, die bei Untergruppen oder beeinträchtigten Ratten beobachteten kognitiven Defizite zu lindern, indem wir entweder (1) fötale Zellen basalen Vorderhirnursprungs in den Hippocampus implantierten oder (2) den Nervenwachstumsfaktor (NGF) chronisch in den lateralen Ventrikel infundierten. Die Transplantate schienen eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit beeinträchtigter alter Ratten im Morris-Wasserlabyrinth zu ermöglichen. Diese verbesserte Leistung wurde durch Injektionen von Atropin in Dosen umgekehrt, die das Verhalten junger Tiere, die bei derselben Aufgabe gute Leistungen erbrachten, nicht beeinträchtigten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Verbesserung des cholinergen Systems einen Einfluss auf die Leistung der beeinträchtigten alten Tiere haben könnte. Die Untersuchung der Wirkungen von NGF-Infusionen zeigt deutlich, dass die Fähigkeit beeinträchtigter alter Ratten, sich an das zu erinnern, was sie zuvor gelernt hatten, nach der NGF-Behandlung zunahm. (Zusammenfassung auf 400 Wörter gekürzt)

Blaker, SN, Armstrong, DM, Gage, FH Cholinerge Neuronen im Hippocampus der Ratte: Reaktion auf die Fimbria-Fornix-Transektion. (1988) Journal für vergleichende Neurologie. 272(1):127-38. DOI: 10.1002/cne.902720109

+ Zusammenfassung erweitern

Die Verteilung und morphologischen Eigenschaften von Cholin-Acetyltransferase (ChAT)-haltigen Neuronen wurden im gesamten rostrokaudalen Bereich des Hippocampus der Ratte und in einem Mittellinienbereich direkt dorsal des dorsalen Hippocampus untersucht. Das Peroxidase-Reaktionsprodukt wurde mit Hilfe immunhistochemischer Methoden und eines hochtitrigen polyklonalen Antikörpers gegen ChAT, das Acetylcholin-Biosyntheseenzym, beobachtet. ChAT-positive Zellen im Hippocampus waren durch kleine, runde oder ovale Perikarya mit zwei oder mehr proximalen Fortsätzen gekennzeichnet. Sie befanden sich innerhalb der kaudalen und temporalen Hippocampusformation, vorwiegend im Subiculum, im Stratum lacunosum moleculare, an der Grenze des Stratum lacunosum moleculare und des Stratum radiatum und in der molekularen Schicht des Gyrus dentatus. Die Zellen ähnelten in ihrer Morphologie den kleinen, bipolaren und multipolaren neokortikalen ChAT-immunreaktiven Zellen. Zusätzlich zum Hippocampus wurden ChAT-positive Neuronen kaudal in einer Region direkt über der dorsalen Hippocampuskommissur und rostral in den Säulen des Fornix beobachtet. Diese Zellen waren groß, hatten ein ovales Perikarya und waren im Vergleich zu Neuronen im Hippocampus dunkel markiert. Sie ähnelten eher den ChAT-positiven Neuronen in der Mittellinienraphe des medialen Septumkerns. Die Untersuchung des Ratten-Hippocampus 2 und 8 Wochen nach der einseitigen Läsion der Fimbria-Fornix und der supracallosalen Striae ergab eine spärliche Innervation von ChAT-positiven Fasern im Hippocampus ipsilateral zur Läsion. ChAT-markierte Neuronen im Hippocampus schienen als Reaktion auf die Läsion nicht zu sprießen. Im Gegensatz dazu schienen ChAT-positive Zellen in der Mittellinie in das mediale dorsale Subiculum und den dorsalen medialen Hippocampus zu sprossen. Wir kommen zu dem Schluss, dass sich diese beiden Zellpopulationen hinsichtlich ihrer Reaktion auf die Denervierung des Hippocampus unterscheiden und dass diese Unterscheidung darüber hinaus auf eine unterschiedliche Reaktion auf den Nervenwachstumsfaktor zurückzuführen sein kann.

Gage, FH, Blaker, SN, Davis, GE, Engvall, E., Varon, S., Manthorpe, M. Menschliche Amnionmembranmatrix als Substrat für die axonale Regeneration im Zentralnervensystem. (1988) Experimentelle Hirnforschung. 72 (2): 371-80.

+ Zusammenfassung erweitern

Die Human Amnion Membrane Matrix (HAMM) wurde als Substrat für die Regeneration neuronaler Axone im Zentralnervensystem verwendet. Ein großes Stück HAMM wurde auf Nitrozellulosepapier (NCP) als Trägermaterial gebunden und in kleine Streifen geschnitten. Bei erwachsenen Ratten wurden aspirative Läsionen der Fimbria-Fornix vorgenommen, die einen Hohlraum hinterließen, der das Septum vom Hippocampus trennte. Bei der gleichen Operation wurde ein kleines Stück HAMM-NCP in den Hohlraum eingebracht, wobei ein Ende am axotomisierten Septum und das andere Ende am denervierten Hippocampus angrenzte. Zwischen 2 Wochen und 3 Monaten nach der Operation wurden die Gehirne der Tiere histologisch auf 1) die Reaktion des Wirts auf das Implantat untersucht; 2) Beibehaltung des HAMM-NCP in der ursprünglich implantierten Ausrichtung; 3) Wachstum von Acetylcholinesterase (AChE)-positiven Fasern auf dem HAMM; 4) Wachstum der AChE-positiven Fasern in den denervierten Hippocampus; und 5) nicht-neuronale Zellen auf dem HAMM. Der NCP blieb über den Dreimonatszeitraum bestehen. In den meisten Fällen blieben HAMM und NCP im Gegensatz und lösten keine stärkere Reaktion im Gehirn aus als die alleinige Reaktion auf die aspirative Läsion. AChE-positive Fasern wuchsen nach zwei Wochen aus dem Septum auf das HAMM, und nach 3 Wochen wurde ein stärkeres Wachstum auf dem HAMM beobachtet. Nach 2 Wochen konnte man deutlich sehen, wie sich AChE-Fasern von der Membran lösten und in den Hippocampus des Wirts eindrangen. Durch doppelte Markierung der Basalmembranseite des HAMM (unter Verwendung von Anti-Human-Laminin-Antikörpern) und der cholinergen Fasern (unter Verwendung der AChE-Histochemie) in denselben Abschnitten war es möglich, deutlich wachsende Fasern auf der Laminin-positiven Seite des HAMM zu erkennen HAMM, aber wenig oder kein Wachstum auf der gegenüberliegenden Laminin-negativen Stromaseite. Die wichtigsten Variablen für ein ausgedehntes Wachstum schienen die genaue Platzierung des Implantats und die Zeitspanne nach den Läsionen zu sein. Die Platzierung der Matrix auf NCP vor der Implantation im Gehirn erleichterte die Ausrichtung der Membran zwischen Septum und Hippocampus und schien dazu beizutragen, die Membran in dieser Ausrichtung zu halten. Das HAMM stellt ein nützliches, regenerationsförderndes Transplantatmaterial für Reparaturstudien des Zentralnervensystems dar.

Buzsáki, G., Freund, T., Björklund, A., Gage, FH Wiederherstellung und Verschlechterung der Funktion durch Hirntransplantationen im Septohippocampussystem. (1988) Fortschritte in der Hirnforschung. 78: 69-77.

Blaker, SN, Davis, GE, Manthorpe, M., Engvall, E., Varon, S., Gage, FH Menschliche Amnionmembran als Substrat für die Axonverlängerung in vitro und in vivo. (1988) Fortschritte in der Hirnforschung. 78: 435-8.

Foster, GA, Schultzberg, M., Gage, FH, Björklund, A., Hökfelt, T., Cuello, AC, Verhofstad, AA, Visser, TJ, Emson, PC Senderexpression und morphologische Entwicklung embryonaler medullärer und mesenzephaler Raphé-Neuronen nach Transplantation in das Zentralnervensystem erwachsener Ratten. III. Transplantate im Striatum. (1988) Exp Brain Res. 70 (2): 242-55.

+ Zusammenfassung erweitern

Es wurden Implantate aus dissoziierten embryonalen mesenzephalen oder medullären Raphé-Zellen in das Striatum erwachsener Ratten hergestellt, denen zuvor die 5HT-Innervation entzogen war. Das Senderkomplement und das Faserwachstum der transplantierten Neuronen wurden immunzytochemisch analysiert. Serotoninhaltige Zellen wurden in beiden Transplantattypen gefunden, und das proportionale Überleben der potenziellen Anzahl implantierter 5HT-Zellen war für jeden Transplantattyp ähnlich. Diese Anteile waren jedoch beide größer als die zuvor bei Transplantationen mesenzephaler Raphé-Zellen in das Rückenmark beschriebenen. Darüber hinaus war das proportionale Überleben von Marksubstanz-P-Neuronen, die in das Striatum transplantiert wurden, größer als das von Mark-5HT-Zellen, die in die gleiche Region implantiert wurden. Das Senderkomplement der Markneuronen blieb nach der Transplantation weitgehend unverändert. Allerdings enthielten die mesenzephalen Transplantate Neuronen, die 5HT- und/oder Substanz-P- oder TRH-ähnliche Immunreaktivität speicherten. Die 5HT/Substanz-P- und TRH-Neuronen wurden mit der vorliegenden immunhistochemischen Methodik bislang nicht in situ im Mittelhirn nachgewiesen. Die Invasion des Wirtsstriatums durch 5HT-Prozesse aus den transplantierten mesenzephalen Zellen war umfassend. Fasern aus medullären Raphé-Neuronen waren jedoch hauptsächlich auf das Innere des Transplantats selbst beschränkt. Man kommt zu dem Schluss, dass es im Striatum erwachsener Ratten möglicherweise eine Reihe von trophischen Faktoren für 5HT- und Substanz-P-Neuronen gibt, die sich von denen in anderen Regionen des Zentralnervensystems, wie etwa dem Rückenmark, unterscheiden. Darüber hinaus scheinen trophische Wirkstoffe im Striatum des Wirts unterschiedlich auf mesenzephale und medulläre Raphé-5HT-Neuronen einzuwirken, um deren axonales Wachstum zu regulieren. Schließlich kann die phänotypische Neurotransmitter-Expression der embryonalen mesenzephalen Raphé-Zellen anfällig für Einflüsse aus der Wirtsumgebung sein.

Foster, GA, Schultzberg, M., Gage, FH, Björklund, A., Hökfelt, T., Cuello, AC, Verhofstad, AA, Visser, TJ, Emson, PC Senderexpression und morphologische Entwicklung embryonaler medullärer und mesenzephaler Raphé-Neuronen nach Transplantation in das Zentralnervensystem erwachsener Ratten. II. Transplantate im Hippocampu (1988) Experimentelle Hirnforschung. 70 (2): 225-41.

+ Zusammenfassung erweitern

Suspensionen von Zellen, die aus den mesenzephalen oder medullären Raphé-Regionen des 13–14 Tage alten embryonalen Rattengehirns entnommen wurden, wurden in den Hippocampus erwachsener Ratten injiziert, der zuvor durch 5,7-Dihydroxytryptamin von seinem serotoninergen Input befreit worden war. In Zeiträumen von bis zu 14 Monaten nach der Implantation wurden die Gehirne zur immunhistochemischen Analyse der 5-Hydroxytryptamin (5HT)-, Substanz P (SP)- und Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH)-ähnlichen Immunreaktivität entnommen. Bei allen Tieren wurden überlebende Transplantate gefunden. Die aus mesenzephalem Raphé gewonnenen Implantate enthielten Neuronen, die gegen 5HT, SP oder beide Substanzen zusammen immunreaktiv waren. Im Durchschnitt wurden 19 % der potenziellen Anzahl mesenzephaler 5HT-Neuronen in den Transplantaten gefunden. Das Wachstum von 5HT-immunreaktiven Fasern war umfangreich und zeigte das typische Muster der 5HT-Innervation im normalen Hippocampus – die dichtesten Plexusse wurden im Gyrus dentatus gefunden, mit spärlicheren Netzwerken in den CA1- und CA2-Regionen. SP-positive Prozesse wurden hauptsächlich nur im Transplantat selbst gefunden. Transplantate medullärer Raphé-Zellen enthielten 5HT-immunreaktive Neuronen, von denen einige auch SP- und/oder TRH-ähnliche Immunreaktivität aufwiesen, und spiegelten damit die Situation wider, die im kaudalen Raphé-Komplex in situ vorgefunden wurde. An jeder Transplantationsstelle wurden durchschnittlich 18 % der insgesamt verfügbaren medullären serotoninergen Neuronen gefunden. Es war ein reichhaltiges Wachstum von 5HT-immunreaktiven Krampfadern zu erkennen, mit dem gleichen Muster wie die 5HT-Innervation durch die mesenzephalen Raphé-Transplantate und wie im normalen Hippocampus. SP- und TRH-positive Fasern waren im Wesentlichen nur im Transplantat, nicht jedoch im Hippocampus des Wirts nachweisbar. Die vorliegenden Studien weisen darauf hin, dass das Milieu des Hippocampus das Überleben der serotoninergen Zellen, die normalerweise nicht dorthin projizieren, nicht bevorzugt beeinträchtigt. Auch das Faserwachstum dieser medullären Raphé-5HT-Neuronen unterscheidet sich nicht wesentlich von dem des mesenzephalen Raphé. Allerdings könnte die Umgebung des Hippocampus für das Auftreten von SP-LI in den ansonsten scheinbar ausschließlich 5HT enthaltenden mesenzephalen Raphé-Neuronen und für die Unterdrückung des Wachstums von Fasern verantwortlich sein, die TRH- oder SP-ähnliche Immunreaktivität enthalten, unabhängig von ihrer Herkunft.

Buzsáki, G., Gage, FH Wirkmechanismen neuronaler Transplantate im limbischen System. (1988) Kann J Neurol Sci. 15 (2): 99-105.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Wolff, JA, Rosenberg, MB, Xu, L., Yee, JK, Shults, C., Friedmann, T. Implantation gentechnisch veränderter Zellen ins Gehirn. (1988) Fortschritte in der Hirnforschung. 78: 651-8.

Bengtsson, F., Nobin, A., Falck, B., Gage, FH, Jeppsson, B. Wirkung oraler verzweigtkettiger Aminosäuren auf das Verhalten und den Serotoninstoffwechsel im Gehirn bei portacavalen Shunt-Ratten. (1988) Weltzeitschrift für Chirurgie. 12 (2): 246-54.

Gage, FH, Armstrong, DM, Williams, LR, Varon, S. Morphologische Reaktion axotomisierter Septumneuronen auf Nervenwachstumsfaktor. (1988) Journal für vergleichende Neurologie. 269(1):147-55. DOI: 10.1002/cne.902690112

+ Zusammenfassung erweitern

Septale efferente Fasern der Neuronen im medialen Septumkern werden durch eine Fimbria-Fornix-aspirative Läsion zerstört. In der vorliegenden Studie verwendeten wir quantitative morphometrische Techniken, um die Reaktion dieser axotomisierten Septumneuronen auf eine konstante Infusion von Nervenwachstumsfaktor (NGF) zu bewerten. Zwei Wochen nach der Läsion waren bei den unbehandelten Ratten etwa 2 % der cholinergen Neuronen degeneriert. Die verbleibenden cholinergen Neuronen zeigten nur wenige Anzeichen der Wirkung der Läsion, als sie auf einen polyklonalen Antikörper gegen ChAT gefärbt und in 75 Mikrometer dicken Schnitten untersucht wurden. In 40 Mikrometer dicken Schnitten schienen sich die verbleibenden ChAT-immunreaktiven (IR)-Neuronen ebenfalls nicht von den intakten ChAT-Neuronen zu unterscheiden. Nicht-ChAT-IR-Neuronen hatten jedoch einen geschrumpften Kern, während alle anderen morphometrischen Parameter normal erschienen. Die NGF-Infusion schützte die meisten ChAT-IR-Neuronen vor der Degeneration. Die geretteten Neuronen hatten die gleichen Parameter wie die unbeschädigten ChAT-IR-Neuronen, wenn sie entweder in 1 Mikrometer oder 40 Mikrometer dicken Schnitten untersucht wurden. Darüber hinaus wurde das geschrumpfte Erscheinungsbild der Kerne der Nicht-ChAT-IR-Neuronen durch die NGF-Infusionen vermieden. Vergrößerte ChAT-IR-Prozesse waren im dorsolateralen Quadranten des Septums nach einer Schädigung der Fimbria-Fornix erkennbar. NGF-Infusionen verhinderten die Entstehung dieser Prozesse. Stattdessen enthielt der dorsale laterale Quadrant der behandelten Tiere ein dichtes Plexus feiner ChAT-IR-Krampfadern. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass NGF nicht nur die cholinergen Neuronen vor einer Axotomie-induzierten Degeneration schützen kann, sondern auch dazu führen kann, dass die geretteten Neuronen das gleiche morphometrische Erscheinungsbild wie intakte ChAT-IR-Neuronen beibehalten. (Zusammenfassung auf 1 Wörter gekürzt)

Gage, FH, Brundin, P., Strecker, R., Dunnett, SB, Isacson, O., Bjorklund, A. Intrazerebrale neuronale Transplantation in experimentellen Tiermodellen altersbedingter motorischer Dysfunktion. (1988) Annalen der New York Academy of Sciences. 515: 383-94.

+ Zusammenfassung erweitern

Die oben zusammengefassten kombinierten morphologischen, biochemischen, elektrophysiologischen und Verhaltensdaten zeigen, dass implantierte embryonale Nervenzellen in einigen Fällen ein verlorenes intrinsisches neuronales System bei Säugetieren recht gut ersetzen können. Die intrazerebralen Implantate entfalten ihre Wirkung wahrscheinlich auf verschiedene Weise. Die funktionellen Effekte, die bei Transplantaten in einem der Hirnventrikel beobachtet werden (wie sie in den Studien von Perlow et al., Freed et al. und Gash et al. beschrieben wurden), werden daher wahrscheinlich auf der Grundlage einer diffusen Freisetzung von erklärt ein aktives Amin oder Peptid in den Liquor des Wirts und das angrenzende Gehirngewebe. In anderen Fällen, wie bei Tieren mit DA-reichen Transplantaten, die das Neostriatum reinnervieren, glauben wir, dass die verfügbaren Daten einen recht substanziellen Beweis dafür liefern, dass die Erholung des Verhaltens durch die Fähigkeit der transplantierten Neuronen verursacht wird, relevante Teile des Wirtshirns zu reinnervieren. Dies wird durch die oben erwähnten Studien veranschaulicht, die zeigen, dass der Grad der funktionellen Erholung bei Ratten mit 6-OHDA-Läsionen mit Nigraltransplantaten direkt mit dem Ausmaß der striatalen DA-Reinnervation korreliert und dass das „Profil“ der funktionellen Erholung von diesem Bereich abhängt des Striatalkomplexes, der durch das Transplantat reinnerviert wird. Dieser Punkt wird besonders gut in einer weiteren Studie veranschaulicht, in der Ratten, denen Elektroden in die Mitte von intrakortikalen Nigraltransplantaten implantiert wurden, erlaubt wurde, sich über das Transplantat „selbst zu stimulieren“. Die Ergebnisse zeigen, dass das Transplantat tatsächlich das Selbststimulationsverhalten aufrechterhalten kann und dass die Geschwindigkeit des Hebeldrückens mit der Nähe zwischen der Elektrodenspitze und den DA-haltigen Neuronen im Transplantat zusammenhängt. Dies unterstützt nachdrücklich die Annahme, dass die implantierten DA-Neuronen über ihre efferenten Verbindungen verhaltensrelevante und zeitlich organisierte Informationen an das Wirtshirn übermitteln können. Inwieweit die intrazerebralen Implantate funktionell in das Gehirn des Wirts integriert werden können, ist jedoch noch wenig bekannt und bleibt daher eine interessante Frage für weitere Untersuchungen. Die Chancen für eine umfassende Integration sind möglicherweise am größten bei neuronalen Suspensionstransplantaten, die als Ablagerungen direkt in die Tiefe des Gehirns implantiert werden, aber selbst feste Transplantate, die als ganze Stücke in das Gehirn eingeführt wurden, wurden in mehreren Fällen vom Wirtshirn reinnerviert erwachsene und sich entwickelnde Empfänger. Dennoch konnten in einer kürzlich durchgeführten HRP-Studie keine Wirtsafferenzen zu intrakortikalen festen Nigraltransplantaten nachgewiesen werden, obwohl diese Transplantate selbst ausgedehnte DA-Verbindungen im Striatum des Wirts gebildet und zu einer Verhaltenserholung geführt hatten. (Zusammenfassung auf 400 Wörter gekürzt)

Armstrong, DM, Bruce, G., Hersh, LB, Gage, FH Entwicklung cholinerger Neuronen im Septum-/Diagonalbandkomplex der Ratte. (1987) Hirnforschung. 433 (2): 249-56.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Wolff, JA, Rosenberg, MB, Xu, L., Yee, JK, Shults, C., Friedmann, T. Transplantation gentechnisch veränderter Zellen ins Gehirn: Möglichkeiten für die Zukunft. (1987) Neurowissenschaften. 23 (3): 795-807.

+ Zusammenfassung erweitern

Shults, CW, Johnston, P., Gage, FH Vergleich von Substanz-K-ähnlichen und Substanz-P-ähnlichen Fasern und Zellen im Hippocampus der Ratte. (1987) Hirnforschung. 426 (2): 290-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Isacson, O., Pritzel, M., Dawbarn, D., Brundin, P., Kelly, PA, Wiklund, L., Emson, PC, Gage, FH, Dunnett, SB, Björklund, A. Striatale Nerventransplantationen im Neostriatum der Ratte mit Ibotensäureläsion. Zelluläre und funktionelle Aspekte. (1987) Annalen der New York Academy of Sciences. 495: 537-55.

Armstrong, DM, Terry, RD, Deteresa, RM, Bruce, G., Hersh, LB, Gage, FH Reaktion septaler cholinerger Neuronen auf Axotomie. (1987) Journal für vergleichende Neurologie. 264(3):421-36. DOI: 10.1002/cne.902640309

+ Zusammenfassung erweitern

In der vorliegenden Studie verwendeten wir quantitative morphometrische Techniken, um die Reaktion septaler cholinerger Neuronen nach einseitiger Durchtrennung der Fimbrien/Fornix und der suprakallosalen Stria zu testen. Die Analyse von 50 Mikrometer dicken Gewebeschnitten mit einem Bildanalysesystem Quantimet 920 zeigte eine Verringerung der ChAT-Immunreaktivität bereits einen Tag nach der Denervierung. Dieser Rückgang war mit einem Rückgang der Anzahl markierter Zellen ipsilateral zur Läsion und einer Verringerung des Bereichs der cholinergen Perikarya auf der verletzten und nicht verletzten Seite des Septums verbunden. Die Reaktion nach einem Tag war jedoch vorübergehend, und nach vier Tagen unterschied sich die Anzahl der markierten Neuronen nicht signifikant von den Kontrollen. Nach 1 Tagen beobachteten wir eine dramatische Verringerung der Anzahl und Größe der ChAT-positiven Zellen ipsilateral zur Läsion und eine Verringerung der Größe der cholinergen Perikarya auf der kontralateralen (dh nicht verletzten) Seite. Diese Werte blieben für den Rest der Studie bestehen. Um die morphologische Reaktion von Neuronen auf Axotomie vollständiger zu beurteilen, als sie in 1 Mikrometer dicken Gewebeschnitten bestimmt werden kann, haben wir den angrenzenden immunmarkierten Gewebeabschnitt in Epon eingebettet und ihn dann seriell auf eine Dicke von 4–8 Mikrometer geschnitten. Mit dieser Methode konnten wir die Fläche, Länge und Breite der Zelle, die Fläche des Zellkerns und des Nukleolus sowie die Position des Zellkerns (dh die Exzentrizität) messen. Die Messungen wurden an ChAT-markierten und nicht markierten Zellen durchgeführt. Die Ergebnisse unserer Studien zeigen, dass cholinerge und nichtcholinerge Zellen auf Axotomie auf charakteristische, aber dennoch unterschiedliche Weise reagierten und dass diese Reaktion quantitativ untersucht werden konnte. Im Allgemeinen schrumpfen markierte und nicht markierte Zellen auf der verletzten Seite des Septums als Reaktion auf die Denervierung. Dieser geschrumpfte Zustand spiegelte sich in Messungen der Zellfläche, Länge, Breite und Kernfläche wider. Darüber hinaus deuten andere Messungen der Zellmorphologie (z. B. Fläche des Nukleolus, Position des Zellkerns) darauf hin, dass keine der in der vorliegenden Studie untersuchten Neuronenpopulationen morphologische Anzeichen einer Regeneration aufwies. Unsere Ergebnisse deuten auf einen dramatischen Verlust cholinerger Perikarya ipsilateral zur Läsion hin. Darüber hinaus bleiben einige Neuronen zwar bestehen, jedoch in einem geschrumpften Zustand. Diese Daten liefern eine wesentliche Grundlage für die zweite Studie dieser Reihe, in der die Wirkung des Nervenwachstumsfaktors auf das Überleben denervierter Septumneuronen untersucht wird.

Buzsàki, G., Czopf, J., Kondàkor, I., Björklund, A., Gage, FH Zellaktivität des intrazerebral transplantierten fetalen Hippocampus während des Verhaltens. (1987) Neurowissenschaften. 22 (3): 871-83.

+ Zusammenfassung erweitern

Hippocampusgewebe aus 12, 20, 25 und 34 mm großen Rattenföten wurde in einen Hohlraum gelegt, der durch einseitige Aspiration der Fimbria-Fornix und des darüber liegenden neokortikalen Gewebes bei erwachsenen Ratten gebildet wurde. Vier bis sechs Monate nach der Transplantation wurden die Ratten mit Daueraufzeichnungs- und Stimulationselektroden ausgestattet. Die Einzelzellaktivität des Transplantats wurde beim Laufen im Rad, beim Trinken und beim Schlafen überwacht. Aus dem Transplantat wurden sowohl komplexe Spike-Zellen (n = 4) als auch Single-Spike-Zellen (n = 6) erfasst. Ein Teil der Neuronen veränderte ihre Feuerungsraten und Entladungsmuster als Funktion des laufenden Verhaltens. Etwa die Hälfte der Single-Spike-Zellen erhöhte ihre Feuerfrequenz während des Laufens. Fünfzehn Prozent der Single-Spike-Zellen feuerten beim Laufen rhythmisch mit etwa 151 Hz, und die paradoxe Schlafphase und das Entladungsmuster korrelierten mit der rhythmischen langsamen Aktivität (Theta), die gleichzeitig vom kontralateralen (intakten) Hippocampus aufgezeichnet wurde. Diese Muster wurden am häufigsten aus Transplantaten von 80- und 8-mm-Föten (20 bis 25 Embryonaltage) erhalten. Transplantatneuronen könnten durch Stimulierung des ipsilateralen Hippocampus oder des ipsilateralen Perforanspfads mit Latenzen von 16–18 ms aktiviert werden. Das häufigste elektrische Muster in Transplantaten aller Gruppen waren synchrone Ausbrüche mehrerer benachbarter Zellen und gleichzeitige scharfe Wellen im Elektroenzephalogramm. Bei allen Verhaltensweisen traten scharfe Wellen auf. Hochfrequente Elektroenzephalogramm-Spindeln mit großer Amplitude (8–30 Hz und 14–18 Hz) und damit verbundene neuronale Ausbrüche wurden in Transplantaten von 30-, 50- und 12-mm-Föten aufgezeichnet. Basierend auf diesen Erkenntnissen schlagen wir vor, dass sowohl subkortikale Afferenzen als auch Hippocampus-Afferenzen des Wirts Axone zu Hippocampus-Transplantaten senden und lebensfähige synaptische Verbindungen mit einem Teil der Neuronen im Transplantat bilden. Die häufig auftretenden Populationsausbrüche werden durch die Annahme erklärt, dass erregende Kollateralen im Transplantat im Transplantat wirksamer sind als im normalen Hippocampus und/oder die GABAerge Hemmung im Transplantat weniger wirksam ist.

Isacson, O., Dawbarn, D., Brundin, P., Gage, FH, Emson, PC, Björklund, A. Neuronale Transplantation in einem Rattenmodell der Huntington-Krankheit: Striosomal-ähnliche Organisation striataler Transplantate, wie durch Acetylcholinesterase-Histochemie, Immunzytochemie und Rezeptor-Autoradiogr (1987) Neurowissenschaften. 22 (2): 481-97.

+ Zusammenfassung erweitern

Transplantate des fötalen Striatums wurden in Form einer Zellsuspension in die Gehirne von Ratten mit früheren Ibotensäure-Läsionen des Caudat-Putamens implantiert. Die Transplantate wurden an drei verschiedenen Stellen platziert: am verletzten Caudat-Putamen oder am denervierten (aber ansonsten unbeschädigten) Globus pallidus und der Substantia nigra. Nach einer Überlebenszeit von 3–6 Monaten wurden die Transplantate mittels Immunhistochemie und Rezeptorautoradiographie in Kombination mit Routinehistologie und Acetylcholinesterase-Histochemie untersucht. Die im verletzten Putamen caudatus platzierten Transplantate waren mindestens zehnmal größer als die im Bereich der Substantia nigra platzierten Transplantate, wobei die im Globus pallidus platzierten Transplantate von mittlerer Größe waren. An allen Stellen wies die Acetylcholinesterase-Färbung eine ungleichmäßige, fleckige Verteilung auf, die bei den Transplantaten innerhalb des Caudat-Putamens am ausgeprägtesten war. Diese Flecken hatten keinen offensichtlichen Zusammenhang mit Variationen in der Dichte der neuronalen Perikarya innerhalb des transplantierten Gewebes. Viele der Neuropeptid-immunreaktiven Neuronentypen, die im normalen Striatum vorhanden sind, wie etwa solche, die Substanz P, [Met]Enkephalin, Somatostatin, Cholecystokinin und Neuropeptid Y enthalten, wurden zusammen mit einer Acetylcholinesterase-positiven Färbung auch im transplantierten Striatum nachgewiesen. Acetylcholinesterase-positive, [Met]Enkephalin-positive, Substanz P-positive und Tyrosinhydroxylase-positive Marker zeigten alle ungleichmäßige, fleckige Verteilungen in den Transplantaten. Dies traf auch auf die Verteilung von Dopamin-D10- und Opiatrezeptoren zu (wie durch [2H]Spiroperidol- bzw. [3H]Diprenorphin-Autoradiographie nachgewiesen), wohingegen die Muskarinrezeptorbindung in allen Transplantaten gleichmäßig war. Wie es bei den sogenannten striosomalen Flecken (neurochemisch definierten Kompartimenten) im unreifen intakten Striatum während der frühen postnatalen Phase der Fall ist, zeigten Flecken mit hoher Acetylcholinesterase-Färbung in den Transplantaten teilweise Übereinstimmung mit Flecken mit hoher [Met]Enkephalinfaser-Färbung Dopaminrezeptordichte und (wenn auch in geringerem Maße) auch mit Flecken hoher Opiatrezeptordichte und hoher Substanz-P-Immunreaktivität. Diese Übereinstimmung der Flecken trat auch zwischen der Tyrosinhydroxylase-Faserfärbung und der Acetylcholinesterase-Färbung auf, wie sie bei in die Substantia nigra platzierten Transplantaten festgestellt wurde. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die fetalen striatalen Zellsuspensionstransplantate zu einem ziemlich normalen Bereich striataler Neuronen- und Rezeptortypen führen und dass sie zumindest einige der striosomalen Merkmale entwickeln, die für das normale Striatum charakteristisch sind. (Zusammenfassung auf 3 Wörter gekürzt)

Kesslak, JP, Frederickson, CJ, Gage, FH Quantifizierung der Noradrenalin- und Zinkveränderungen im Hippocampus nach selektiver Zellzerstörung. (1987) Exp Brain Res. 67 (1): 77-84.

+ Zusammenfassung erweitern

Nilsson, OG, Shapiro, ML, Gage, FH, Olton, DS, Björklund, A. Räumliches Lernen und Gedächtnis nach Fimbria-Fornix-Durchtrennung und Transplantation fetaler Septumneuronen in den Hippocampus. (1987) Experimentelle Hirnforschung. 67 (1): 195-215.

+ Zusammenfassung erweitern

Die Fähigkeit von intrahippocampalen Transplantaten aus fötalem septal-diagonalem Bandgewebe, das reich an sich entwickelnden cholinergen Neuronen ist, kognitive Beeinträchtigungen zu lindern, die durch bilaterale Fimbria-Fornix-Transektionen bei Ratten hervorgerufen wurden, wurde in drei Experimenten unter Verwendung des Morris-Wasserlabyrinths untersucht, um verschiedene Aspekte des räumlichen Gedächtnisses zu testen . Experiment 1. Ratten mit Fimbriafornix-Läsionen erhielten entweder Septumzellsuspensionstransplantate oder feste Septumtransplantate; Als Kontrollen wurden normale Ratten und Ratten mit alleinigen Läsionen verwendet. Sechzehn Wochen nach der Operation wurden das räumliche Lernen und das Gedächtnis der Ratten im Wasserlabyrinth mithilfe eines Ortstests getestet, der die Leistung der Ortsnavigation untersuchen sollte. Dabei lernten die Ratten, dem Wasser zu entkommen, indem sie zu einer unter der Wasseroberfläche verborgenen Plattform schwammen . Nach fünf Tagen Training wurden die Ratten einem räumlichen Sondentest unterzogen, bei dem die Plattform aus dem Tank entfernt wurde, um das räumliche Referenzgedächtnis zu testen. Experiment 5. Dieselben Ratten, die in Exp. verwendet wurden. 2 wurden in einer Arbeitsspeicherversion der Wasserlabyrinth-Aufgabe mit verzögerter Zuordnung zur Probe getestet. Die Plattform befand sich während jedes Versuchs, der aus zwei Schwimmbereichen bestand, an einem von zwei möglichen Standorten. Wenn sich die Ratte beim zweiten Schwimmen eines Versuchs an die Position der Plattform erinnerte, sollte sie die Plattform bei diesem Schwimmen schneller finden und dadurch ein Arbeitsgedächtnis zeigen. Experiment 1. Vor dem Erhalt von Fimbria-Fornix-Läsionen wurden normale Ratten in einer Modifikation der Wasserlabyrinth-Aufgabe trainiert, indem sie abwechselnd Hinweisenavigation und Ortsnavigation durchführten (d. h. mit sichtbaren oder nicht sichtbaren Fluchtplattformen). Die Beibehaltung und Wiedererlangung der Ortsaufgabe sowie der räumliche Sondentest wurden in wiederholten Tests bis zu 2 Monate nach der Läsion und der intrahippocampalen Transplantation von Septumzellsuspensionen untersucht. Die Auswirkungen einer Blockade des zentralen muskarinischen cholinergen Rezeptors mit Atropin wurden ebenfalls getestet. Normale Ratten schnitten sowohl im Ortstest als auch im räumlichen Sondentest gut ab. Im Gegensatz dazu waren Ratten mit ausschließlich Fimbria-Fornix-Läsionen in keinem Test in der Lage, räumliche Informationen zu erfassen oder zu behalten. Stattdessen wandten diese Ratten eine zufällige, nicht-räumliche Suchstrategie an, wodurch ihre Latenzzeiten, um die Plattform zu finden, bei den Ortsnavigationsaufgaben verringert wurden. Sechzig bis 2 % der Ratten mit Septumsuspension oder festen Transplantaten hatten die Ortsnavigation, dh die Fähigkeit, die Plattformstelle im Tank zu lokalisieren, in Exp. wiederhergestellt. 3 und 6, und sie zeigten eine deutlich verbesserte Leistung im Arbeitsgedächtnistest in Exp. 80. Atropin unterdrückte die Wiederherstellung der Ortsnavigation bei den transplantierten Ratten, wohingegen normale Ratten in geringerem Maße beeinträchtigt waren. (Zusammenfassung auf 1 Wörter gekürzt)

Björklund, A., Gage, FH Transplantationen fetaler septaler cholinerger Neuronen in die Hippocampusformation bei alten Ratten oder Ratten mit Fimbria-Fornix-Läsionen. (1987) Fortschritte in der Hirnforschung. 72: 333-42.

Gage, FH, Buzsaki, G., Nilsson, O., Björklund, A. Transplantationen fetaler cholinerger Neuronen in den deafferentierten Hippocampus. (1987) Fortschritte in der Hirnforschung. 71: 335-47.

Varon, S., Williams, LR, Gage, FH Die exogene Verabreichung neuronotropher Faktoren in vivo schützt die Neuronen des Zentralnervensystems vor einer durch Axotomie verursachten Degeneration. (1987) Fortschritte in der Hirnforschung. 71: 191-201.

Davis, GE, Blaker, SN, Engvall, E., Varon, S., Manthorpe, M., Gage, FH Die menschliche Amnionmembran dient in vitro und in vivo als Substrat für das Wachstum von Axonen. (1987) Science. 236 (4805): 1106-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Peterson, GM, Williams, LR, Varon, S., Gage, FH Verlust GABAerger Neuronen im medialen Septum nach Fimbria-Fornix-Transektion. (1987) Neurowissenschaften Briefe. 76 (2): 140-4.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Björklund, A. Durch Denervierung induzierte Verbesserung des Transplantatüberlebens und -wachstums. Eine trophische Hypothese. (1987) Annalen der New York Academy of Sciences. 495: 378-95.

Clarke, DJ, Gage, FH, Dunnett, SB, Nilsson, OG, Björklund, A. Synaptogenese transplantierter cholinerger Neuronen. (1987) Annalen der New York Academy of Sciences. 495: 268-83.

Steinbusch, HW, Beek, A., Frankhuyzen, AL, Tonnaer, JA, Gage, FH, Björklund, A. Funktionelle Aktivität von Raphe-Neuronen, die in den Hippocampus und das Caudat-Putamen transplantiert wurden. Eine immunhistochemische und neurochemische Analyse bei erwachsenen und alten Ratten. (1987) Annalen der New York Academy of Sciences. 495: 169-84.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Björklund, A. Trophische und wachstumsregulierende Mechanismen im Zentralnervensystem, überwacht durch intrazerebrale Nerventransplantationen. (1987) Symposium der Ciba-Stiftung. 126: 143-59.

+ Zusammenfassung erweitern

In-vitro-Studien haben das Vorhandensein des Nervenwachstumsfaktors (NGF) und anderer neurotropher Faktoren im Zentralnervensystem (ZNS) von Säugetieren gezeigt. In diesem Artikel wird eine Reihe von Experimenten besprochen, bei denen die intrazerebrale Nerventransplantationstechnik verwendet wurde, um die In-vivo-Expression solcher neurotropher Faktoren und die durch denervierende Läsionen hervorgerufenen Veränderungen zu überwachen, wobei die Hippocampusformation als Modell diente. Sympathische Ganglionneuronen von Neugeborenen oder Erwachsenen sowie fetale septale cholinerge Neuronen wurden in oder neben der Hippocampusformation erwachsener Ratten transplantiert, und die Auswirkung der Entfernung der wichtigsten afferenten Eingänge (d. h. der septalen, kommissuralen oder entorhinalen Eingänge) auf das neuronale Überleben und Das Faserwachstum wurde histochemisch oder biochemisch beurteilt. Eine Schädigung des septohippocampalen (teilweise cholinergen) Signalwegs hatte dramatische Auswirkungen auf das Überleben und das Faserwachstum von sympathischen Ganglionneuronen von Neugeborenen und Erwachsenen und erhöhte das Überleben sowohl von cholinergen als auch von nichtcholinergen Neuronen in den fetalen Septumtransplantaten. Diese Effekte waren spezifisch für Läsionen des septohippocampalen Systems (Fimbria-Fornix-Durchtrennung oder mediale Septumläsionen) und wurden nach Durchtrennung des entorhinalen Perforanspfades oder des Kommissuralsystems nicht beobachtet. Es wird vermutet, dass neurotrophe Faktoren in der Hippocampusbildung einer Art Regulierung durch die afferenten Eingänge unterliegen und dass insbesondere die Entfernung der septalen Afferenzen die Verfügbarkeit von NGF oder einem NGF-ähnlichen Faktor aus dem denervierten Ziel erhöht. Dieser Mechanismus kann eine normale Rolle bei der Induktion und Regulierung oder Regeneration und kompensatorischen Kollateralen spielen, die aus den verbleibenden Afferenzen in teilweise denervierten Hirnregionen entstehen.

Williams, LR, Vahlsing, HL, Lindamood, T., Varon, S., Gage, FH, Manthorpe, M. Ein kleinkalibriges Kanülengerät zur kontinuierlichen Infusion exogener Wirkstoffe in das Gehirn. (1987) Exp. Neurol. 95 (3): 743-54.

+ Zusammenfassung erweitern

Fischer, W., Wictorin, K., Björklund, A., Williams, LR, Varon, S., Gage, FH Verbesserung der Atrophie cholinerger Neuronen und der Beeinträchtigung des räumlichen Gedächtnisses bei alten Ratten durch Nervenwachstumsfaktor. (1987) Natur. 329(6134):65-8. DOI: 10.1038/329065a0

+ Zusammenfassung erweitern

Buzsáki, G., Gage, FH, Czopf, J., Björklund, A. Wiederherstellung der rhythmischen langsamen Aktivität (Theta) im subkortikal denervierten Hippocampus durch fetale ZNS-Transplantationen. (1987) Hirnforschung. 400 (2): 334-47.

+ Zusammenfassung erweitern

Feste Stücke der fetalen Septumregion (SG) oder des Hippocampus (HPC) wurden in einen Hohlraum implantiert, der durch Aspiration der Fimbria fornix (FF) und des darüber liegenden cingulären Cortex auf einer Seite bei erwachsenen Ratten gebildet wurde. Bei anderen verletzten Tieren wurden Zellsuspensionen, die aus dem fetalen Septumbereich (SS) oder der Locus coeruleus-Region des Hirnstamms (LC) gewonnen wurden, stereotaktisch in den deafferenzierten Hippocampus des Wirts injiziert. Sechs bis neun Monate nach der Transplantation wurden den Tieren Daueraufzeichnungselektroden in beide Hippocampi implantiert. EEG und Geräteaktivität wurden beim Laufen im Rad, beim Trinken und bei Immobilität überwacht. Einseitige Fimbria-Fornix-Läsionen hoben die rhythmische langsame Aktivität (RSA oder Theta, Theta) im ipsilateralen Hippocampus auf und bis zu 9 Monate später war weder bei den Kontrolltieren mit FF-Läsionen noch bei den Ratten mit LC-Suspensionstransplantaten eine Erholung zu beobachten. Eine Erholung von RSA wurde jedoch bei allen Tieren mit festen Septumtransplantaten und bei einigen Ratten mit festen HPC-Transplantaten beobachtet. Ähnlich wie bei normalen Ratten war RSA nur beim Laufen vorhanden und fehlte beim Trinken und Stillsitzen. Kohärenzmessungen von RSA zwischen der transplantierten und der intakten Hemisphäre ergaben hohe Werte (9–0.70). Gleichzeitig mit RSA feuerten Interneurone und Körnerzellen im Hippocampus des Wirts rhythmisch mit der RSA-Frequenz (0.95–6 Hz). Das Tiefenprofil und die antero-posteriore Verteilung der RSA-Leistung korrelierten mit der Menge und Verteilung der transplantatinduzierten Acetylcholinesterase-positiven Reinnervation des Wirts-Hippocampus. Im Gegensatz zu den Tieren mit festen Septumtransplantaten, die in der FF-Läsionshöhle platziert wurden, zeigten die Ratten mit intrahippocampalen Septumsuspensionstransplantaten nur kurze RSA-Ausbrüche, und zwar hauptsächlich während der Immobilität. Basierend auf diesen Erkenntnissen wird vermutet, dass zumindest ein Teil der RSA-„Schrittmacher“-Zellen des Wirtsseptums die Durchtrennung der Fimbria-Fornix-Fasern überlebt und dass ein Transplantat aus fötalem Septum- oder Hippocampusgewebe, das in die Läsionshöhle implantiert wird, dazu in der Lage sein könnte der Weiterleitung dieser Schrittmacheraktivität an den Wirts-Hippocampus. Dieser Effekt kann auf die Fähigkeit des transplantierten Gewebes zurückzuführen sein, die Regeneration neuer, direkter oder indirekter Septo-Hippocampus-Verbindungen über die Läsionshöhle hinweg zu fördern.

Buzsáki, G., Gage, FH, Kellényi, L., Björklund, A. Verhaltensabhängigkeit der elektrischen Aktivität von intrazerebral transplantiertem fetalen Hippocampus. (1987) Hirnforschung. 400 (2): 321-33.

+ Zusammenfassung erweitern

Williams, LR, Varon, S., Peterson, GM, Wictorin, K., Fischer, W., Bjorklund, A., Gage, FH Die kontinuierliche Infusion von Nervenwachstumsfaktor verhindert das Absterben von Neuronen im basalen Vorderhirn nach der Durchtrennung von Fimbria fornix. (1986) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 83 (23): 9231-5.

+ Zusammenfassung erweitern

Clarke, DJ, Gage, FH, Nilsson, OG, Björklund, A. Transplantierte Septumneuronen bilden cholinerge synaptische Verbindungen im Gyrus dentatus von verhaltensgestörten alten Ratten. (1986) Journal für vergleichende Neurologie. 252(4):483-92. DOI: 10.1002/cne.902520405

+ Zusammenfassung erweitern

Eine Gruppe älterer Ratten mit eingeschränktem Verhalten erhielt Suspensionstransplantate von fötalem septal-diagonalem Bandgewebe in die ansonsten intakte Hippocampusformation. Drei Monate nach der Transplantation wurden verhaltenserholte Ratten mittels Immunzytochemie unter Verwendung monoklonaler Antikörper gegen Cholinacetyltransferase (ChAT) und Elektronenmikroskopie untersucht. Die Innervation des Gyrus dentatus des Wirts durch aus dem Transplantat stammende ChAT-positive Fasern wurde durch akute Entfernung der intrinsischen cholinergen Innervation des Septums durch Fimbria-Fornix-Transektion 5–7 Tage vor der Perfusion demaskiert. Das Terminationsmuster und die ultrastrukturelle Konnektivität wurden mit früheren Ergebnissen verglichen, die sowohl von jungen, nicht operierten Kontrolltieren als auch von einer Gruppe junger Ratten mit intrahippocampalen Septumtransplantaten erhalten wurden, die zum Zeitpunkt der Transplantation einer Denervierung des intrinsischen cholinergen Inputs unterzogen worden waren. Von Transplantaten abgeleitete, ChAT-immunreaktive Terminals bildeten zahlreiche synaptische Spezialisierungen mit neuronalen Elementen im Gyrus dentatus des Wirts. Das vorherrschende postsynaptische Ziel (etwa 65 % aller Boutons) waren dendritische Schäfte, während etwa 20 % der Boutons dendritische Stacheln berührten. Bei den transplantierten Ratten im Alter wurden nur sehr wenige Synapsen auf neuronale Perikarya gefunden. In einigen dieser Fälle war es jedoch möglich, das Ziel als gezahnte Körnerzellen zu identifizieren. Diese Situation ist der bei jungen Kontrollratten sehr ähnlich, unterscheidet sich jedoch deutlich von der Verteilung, die in der denervierten jungen transplantierten Gruppe beobachtet wurde, wo axosomatische Kontakte vorherrschten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die durch Transplantate verursachte Verhaltensverbesserung bei älteren Ratten möglicherweise von der Bildung funktioneller cholinerger Transplantatverbindungen mit neuronalen Elementen in der Hippocampusformation des Wirts abhängt.

Gage, FH, Björklund, A. Cholinerge Septumtransplantate in die Hippocampusformation verbessern das räumliche Lernen und Gedächtnis bei alten Ratten durch einen Atropin-sensitiven Mechanismus. (1986) Journal of Neuroscience. 6 (10): 2837-47.

+ Zusammenfassung erweitern

Verhaltensgestörte alte Ratten wurden aus einer Population von 75 21 bis 23 Monate alten Ratten auf der Grundlage der ortsuntersuchten Fähigkeiten in der Wasserlabyrinth-Aufgabe von Morris ausgewählt. Nach dem Test vor der Transplantation erhielt die Hälfte der alten beeinträchtigten Ratten bilaterale intrahippocampale Zellsuspensionstransplantate, die aus der fetalen septal-diagonalen Bandregion hergestellt wurden, die reich an sich entwickelnden cholinergen Neuronen ist; Die andere Hälfte blieb als scheinoperierte Kontrolle übrig. Zwölf Wochen nach der Transplantation wurden die Ratten erneut im Wasserlabyrinth getestet, wobei abwechselnd Cue-Navigations- und Ortsnavigationsversuche durchgeführt wurden (dh mit sichtbarer oder nicht sichtbarer Fluchtplattform). Während sich die alten beeinträchtigten Kontrollen zwischen den beiden Tests weiter verschlechtert hatten und eine schlechte Beibehaltung des Leistungsniveaus vor der Transplantation zeigten, waren die transplantierten Ratten sowohl im Vergleich zu ihrer Leistung vor der Transplantation als auch der Leistung der alten beeinträchtigten Kontrollen im Posttransplantationstest deutlich verbessert. Der transplantatinduzierte Effekt war sowohl auf eine verbesserte Beibehaltung des im Test vor der Transplantationsoperation erworbenen Leistungsniveaus als auch auf eine verbesserte Erfassung des räumlichen Gedächtnisses der Fluchtplattform während der Testwoche nach der Transplantation zurückzuführen (gemessen als verbesserte Fokussierung). der Suche auf der Plattformseite nach Entfernung der Plattform). Der Acetylcholinesterasehemmer Physostigmin hatte keine oder nur geringfügige Auswirkungen auf die Leistung der jungen oder älteren Rattengruppen. Im Gegensatz dazu wurden die wiederhergestellten Navigationsfähigkeiten und das räumliche Gedächtnis der transplantierten Tiere nach der Verabreichung des Muskarinrezeptor-Antagonisten Atropin vollständig aufgehoben. Eine ähnliche Atropinempfindlichkeit wurde bei verhaltensmäßig nicht beeinträchtigten älteren Ratten beobachtet, nicht jedoch bei den gut trainierten jungen Kontrollratten. Die Ergebnisse zeigen, dass cholinerge Septumtransplantate, die in die Hippocampusformation implantiert wurden, das räumliche Lernen bei den beeinträchtigten alten Ratten vor allem oder vielleicht ausschließlich dadurch verbesserten, dass die Fähigkeit der Ratten, räumliche Hinweise für die Ortsnavigation im Wasserlabyrinth zu verwenden, wiederhergestellt wurde. während andere Aspekte der Leistungsdefizite bei der Wasserlabyrinth-Aufgabe bei den alten Ratten durch die Septumtransplantate nicht beeinträchtigt wurden. Auf der Grundlage paralleler morphologischer Studien wird vorgeschlagen, dass die Auswirkungen der Septumtransplantate auf die Beeinträchtigungen des räumlichen Lernens bei alten Ratten entscheidend von der direkten Wirkung cholinerger Neuronen in den Transplantaten über Synapsen abhängen, die an neuronalen Elementen im Wirt gebildet werden ihre einwachsenden Axone.

Gage, FH, Wictorin, K., Fischer, W., Williams, LR, Varon, S., Bjorklund, A. Retrograde Zellveränderungen im medialen Septum und Diagonalband nach Fimbria-Fornix-Durchtrennung: quantitative zeitliche Analyse. (1986) Neurowissenschaften. 19 (1): 241-55.

+ Zusammenfassung erweitern

Weiblichen Ratten wurden vollständige einseitige Fimbria-Fornix-Durchtrennungen, einschließlich des darüber liegenden cingulären Kortex, verabreicht. Zu Zeitpunkten von 1 Tag bis 6 Wochen wurde der septal-diagonale Bandbereich mittels Acetylcholinesterase-Histochemie, Cresylviolett-Zellfärbung und Cholin-Acetyltransferase-Biochemie untersucht. Bereits einen Tag nach der Transektion wurde eine Abnahme der Acetylcholinesterase-positiven Zellkörperfärbung im medialen Septum beobachtet; Allerdings wurde in mit Cresyl Violet gefärbten Schnitten bis eine Woche nach der Läsion kein Verlust von Nissl-gefärbten Neuronen gemessen. Der maximale Verlust an Acetylcholinesterase-positiven Zellen, wie er nach irreversibler Acetylcholinesterase-Hemmung sichtbar wurde, wurde eine Woche lang gemessen, und zu Zeitpunkten bis zu 1 Wochen nach der Operation wurden keine weiteren Veränderungen beobachtet. Der Verlust an Acetyltransferase-positiven Zellen war im medialen Septumbereich (-1 %) und im vertikalen Schenkel des Diagonalbandes (-1 %) am größten. Im horizontalen Teil des Diagonalbandes wurde ein geringer Zellverlust gemessen. Dies steht im Einklang mit den bekannten Projektionen dieser Zellkörper. Die verbleibenden Acetylcholinesterase-positiven Zellkörper im medialen Septum waren um etwa 6 % geschrumpft (gemessen als Durchmesser entlang der Hauptachse). Auch in den mit Cresylviolett gefärbten Schnitten war im medialen Septum und im vertikalen Schenkel des Diagonalbandes ein deutlicher neuronaler Zellverlust (ca. 65 %) nachweisbar. Einen Tag nach der Durchtrennung wurde im dorsal-lateralen Quadranten des Septumbereichs unmittelbar proximal der Läsion eine Ansammlung von mit Acetylcholinesterase gefärbtem Material beobachtet. Diese Anhäufung trat im medialen Septum- und Diagonalbandbereich bis zu einer Woche nach der Transektion auf und war zwei Wochen nach der Transektion nahezu verschwunden. Die biochemische Aktivität der Cholinacetyltransferase, gemessen in Proben des gesamten Septums, nahm nach einem Tag deutlich ab, kehrte jedoch anschließend auf die Kontrollwerte zurück. Zwei Wochen nach der Durchtrennung wurde eine Zunahme der mit Acetylcholinesterase positiv gefärbten Fasern im dorsallateralen Quadranten des Septums beobachtet, ipsilateral zur Läsion im Vergleich zum kontralateralen Septum. Diese Reaktion, die so interpretiert wurde, dass sie von den verletzten Axonen in der Nähe der Transektion ausging, war wahrscheinlich für den Anstieg der biochemischen Aktivität der Cholinacetyltransferase im gesamten Septum nach der Reduktion am ersten Tag verantwortlich.

Gage, FH, Björklund, A. Nerventransplantation im Gehirn alter Ratten. (1986) Jahresrückblick auf die Physiologie. 48:447-59. DOI: 10.1146/annurev.ph.48.030186.002311

Björklund, A., Nornes, H., Gage, FH Zellsuspensionstransplantate von Neuronen des noradrenergen Locus coeruleus im Hippocampus und Rückenmark der Ratte: Reinnervation und Senderumsatz. (1986) Neurowissenschaften. 18 (3): 685-98.

+ Zusammenfassung erweitern

Fetale noradrenerge Neuronen aus der Hirnstamm-Locus-coeruleus-Region können erfolgreich als dissoziierte Zellsuspension transplantiert werden, vorausgesetzt, dass die Dissoziation ohne Trypsin-Verdauungsschritt erfolgt. Das Überleben, das Faserwachstum und die biochemische Funktion von Neuronen des Locus coeruleus, die 13 bis 15 Tage alten Rattenembryonen entnommen wurden, wurden nach Injektion in die dorsale Hippocampusformation und das thorakolumbale Rückenmark bei erwachsenen Ratten untersucht. Alle Ratten wurden vor der Transplantation mit einer iv-Injektion von 6-Hydroxydopamin behandelt, um die intrinsischen Projektionen des Locus coeruleus in diesen Bereichen zu entfernen, und sie wurden 2–7 Monate nach der Transplantation für histochemische oder biochemische Fluoreszenzanalysen herangezogen. An jeder Implantationsstelle wurden bis zu 330 überlebende Noradrenalin-Neuronen gefunden (injiziert mit 2–3 Mikroliter Zellsuspension), was einer geschätzten Überlebensrate von etwa 40 % entspricht. In den erfolgreichsten Fällen wurde die gesamte dorsale Hippocampusformation und ein etwa 4 cm langes Segment des thorakolumbalen Rückenmarks mit einem neuen Noradrenalin enthaltenden Endnetzwerk versorgt, das in den Regionen, die den Transplantaten am nächsten liegen, eine normale Dichte erreichte. Insbesondere in der Hippocampusformation stellten die einwachsenden Axone ein laminares Innervationsmuster wieder her, das dem der normalen Locus coeruleus-Afferenzen ähnelte. Im Hippocampus stellten zwei 2-Mikroliter-Injektionen einer Locus-coeruleus-Zellsuspension den gesamten Noradrenalingehalt im Hippocampus auf durchschnittlich 55 % wieder her, und es wurde festgestellt, dass die Noradrenalin-Syntheserate (gemessen anhand der Rate der DOPA-Akkumulation nach der Synthesehemmung) nahe beieinander lag bei den mit dem Transplantat reinnervierten Proben normal. Im Rückenmark stellten zwei 3-Mikroliter-Injektionen den Noradrenalinspiegel im thorakolumbalen Rückenmark (einem 4.5 cm langen Segment) auf durchschnittlich 22 % des Normalwerts wieder her, wobei die höchsten Einzelwerte nahe am Normalwert lagen. Die Bestimmung des Noradrenalin-Metaboliten 3,4-Dihydroxyphenylethylenglykol zeigte, dass die Rate des Noradrenalin-Metabolismus im durch Transplantate reinnervierten Rückenmark nahe an der des normalen intakten Rückenmarks lag. Die Ergebnisse zeigen das Potenzial der Suspensionstransplantationstechnik für eine umfassende noradrenerge Reinnervation der Hippocampusformation oder großer Teile des Rückenmarks. Auf diese Weise implantierte fetale Locus-coeruleus-Neuronen können einigermaßen normale terminale Innervationsmuster wiederherstellen und den Noradrenalinumsatz und -stoffwechsel in einem zuvor denervierten zentralen Ziel wiederherstellen.

Bengtsson, F., Nobin, A., Falck, B., Gage, FH, Jeppsson, B. Portakavaler Shunt bei der Ratte: selektive Verhaltensänderungen und Serotonin im Gehirn. (1986) Pharmakologie, Biochemie und Verhalten. 24 (6): 1611-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Björklund, A., Gage, FH Transplantation basaler cholinerger Neuronen des Vorderhirns in das Gehirn gealterter Ratten. (1986) Fortschritte in der Hirnforschung. 70: 499-512.

Acsádi, G., Buzsáki, G., Keszthelyi, T., Királyfalvi, L., Gage, FH Auswirkungen von Entbindung, Vorerfahrungen und Hippocampusschäden auf den DRL-Plan. (1986) Verhaltens-Hirnforschung. 20 (2): 241-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Ratten mit dorsalen Hippocampus- (HIPP) und kortikalen (CX) Läsionen sowie Kontrolltiere wurden auf den Erwerb einer differenziellen Verstärkung der Aufgabe einer niedrigen Antwortrate (DRL-20 s) in einem 6-Kompartiment-Gerät getestet, das Laufen, Trinken und andere Aktivitäten ermöglichte . HIPP- und CX-Tiere und eine Gruppe von Kontrollratten (NOR) wurden in einem „offenen“ Zustand trainiert, der eine Vielzahl von Aktivitäten ermöglichte, während eine andere Kontrollgruppe (CON) trainiert wurde, während sie auf den Futter- und Hebelbereich des Geräts beschränkt war. In der zweiten Phase des Experiments wurden die Bedingungen umgekehrt. Die DRL-Leistung war im „offenen“ Zustand für alle Gruppen deutlich besser: Es wurden mehr Pellets mit weniger Hebeldrücken gewonnen. Die Gruppen HIPP schnitten unter beiden Bedingungen schlechter ab als die Gruppen NOR und CX. Wenn NOR- und CX-Ratten auf den Futterbereich beschränkt wurden, entwickelten sie ein Sprungverhalten (Versuche, den Futterbereich zu verlassen), das während des Testzeitraums zunahm, verbunden mit einer fortschreitenden Verschlechterung der Leistung. Ratten, die ursprünglich im „eingesperrten“ Zustand trainiert wurden, entwickelten kein Springen. HIPP-Tiere waren deutlich aktiver; Sie führten mehr Hebeldrücke aus, gelangten häufiger in die verschiedenen Fächer und zeigten eine höhere Aktivität im Laufrad. Das fahrplanbedingte Zwischenverhalten im offenen Zustand war in allen Gruppen Radlaufen. In der HIPP-Gruppe war die Anzahl der Sprünge deutlich geringer als in den NOR- und CX-Gruppen, dh sie waren weniger von der Eingrenzung betroffen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass frühere Erfahrungen im „offenen“ Zustand eine starke anterograde, scheinbar irreversible Auswirkung auf das spätere Verhalten im „Einschluss“-Zustand bei normalen und kortikalen Kontrollratten haben und dieser anterograde Effekt bei Tieren mit Hippocampusschäden weniger ausgeprägt ist.

Lindvall, O., Ingvar, M., Gage, FH Der kurzfristige Status epilepticus verursacht bei Ratten spezifische Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit einer Substantia nigra-Nekrose. (1986) Experimentelle Hirnforschung. 64 (1): 143-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Schultzberg, M., Foster, GA, Gage, FH, Björklund, A., Hökfelt, T. Koexistenz während Ontogenese und Transplantation. (1986) Fortschritte in der Hirnforschung. 68: 129-45.

Kesslak, JP, Gage, FH Wiederherstellung räumlicher Wechseldefizite nach selektiver Zerstörung des Hippocampus durch Kainsäure. (1986) Verhaltensneurowissenschaft. 100 (2): 280-3.

+ Zusammenfassung erweitern

Clarke, DJ, Gage, FH, Björklund, A. Bildung cholinerger Synapsen durch intrahippocampale Septumtransplantate, wie durch Cholinacetyltransferase-Immunzytochemie nachgewiesen. (1986) Hirnforschung. 369(1-2):151-62.

+ Zusammenfassung erweitern

Brundin, P., Isacson, O., Gage, FH, Prochiantz, A., Björklund, A. Die rotierende Maus mit 6-Hydroxydopamin-Läsionen als Modell zur Beurteilung der funktionellen Auswirkungen neuronaler Transplantation. (1986) Hirnforschung. 366(1-2):346-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Zetterström, T., Brundin, P., Gage, FH, Sharp, T., Isacson, O., Dunnett, SB, Ungerstedt, U., Björklund, A. In-vivo-Messung der spontanen Freisetzung und des Metabolismus von Dopamin aus intrastriatalen Nigraltransplantaten mittels intrazerebraler Dialyse. (1986) Hirnforschung. 362 (2): 344-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Die spontane Freisetzung und der Metabolismus von Dopamin (DA) aus intrastriatalen Transplantaten fetaler mesenzephaler DA-Neuronen wurden durch intrazerebrale Dialyse gemessen. Mesenzephale DA-Zellsuspensionen wurden in den Kopf des Caudat-Putamen bei Ratten mit einseitigen 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Läsionen des mesostriatalen DA-Signalwegs implantiert. Vier Monate später, als Tests auf Amphetamin-induziertes Drehverhalten zeigten, dass die Transplantate funktionsfähig geworden waren, wurden Schlingen von Dialyseschläuchen in das Striatum auf der transplantierten Seite und der kontralateralen, nicht verletzten Seite der transplantierten Ratten und in einer ähnlichen Position implantiert im denervierten Caudat-Putamen von Kontrollratten mit 6-OHDA-Läsionen. Dialyseperfusate, die aus den Striata mit 6-OHDA-Läsionen gesammelt wurden, zeigten eine Reduzierung von DA und seinen Metaboliten 95-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA) um etwa 98–3,4 %. Bei den transplantierten Tieren hatten sich diese Werte für DA auf etwa 40 % der Kontrolle und für HVA und DOPAC auf 12–16 % der Kontrolle erholt. Darüber hinaus war der Serotonin-Metabolit 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) in den transplantierten Striata im Vergleich zu den verletzten und nicht verletzten Kontrollen erhöht. Amphetamin hatte bei den 6-OHDA-geschädigten Ratten nur einen geringen oder keinen Einfluss auf die DA-Freisetzung, verursachte jedoch bei den transplantierten Ratten einen deutlichen Anstieg der DA-Freisetzung, wobei diese Reaktion proportional zu der bei intakten Striata beobachteten war. Da die anschließende histochemische Analyse zeigte, dass sich die Dialysesonde im transplantationsrenervierten Teil des Caudat-Putamens befand, liefern die Ergebnisse einen zusätzlichen Beweis dafür, dass die transplantierten DA-Neuronen ihre funktionellen Wirkungen durch eine kontinuierliche aktive Freisetzung von Sendern aus ihren neu etablierten Neuronen ausüben Terminals im reinnervierten Wirtsziel.

Gage, FH, Björklund, A. Verbessertes Transplantatüberleben im Hippocampus nach selektiver Denervierung. (1986) Neurowissenschaften. 17 (1): 89-98.

+ Zusammenfassung erweitern

In der vorliegenden Studie wurden die trophischen Auswirkungen der Denervierung auf das Überleben fötaler cholinerger neuronaler Zellsuspensionen, die in die Hippocampusformation der Ratte transplantiert wurden, untersucht. Jungen erwachsenen weiblichen Ratten wurden Zellsuspensionen von Neuronen aus der fetalen basalen Vorderhirnregion in die Hippocampusformation injiziert, gleichzeitig mit (oder ohne) einer Fimbria-Fornix-Transektion, die die cholinergen Afferenzen des Hippocampus entfernt. Vier bis sechs Monate später wurde eine Gruppe transplantierter Tiere histochemisch auf Folgendes untersucht: Transplantationsvolumen; Anzahl der Acetylcholinesterase-positiven Zellen und Größe der Acetylcholinesterase-positiven Zellen im Transplantat. Eine parallele Studie wurde durchgeführt, um die Gesamtzahl und Größe der Acetylcholinesterase-positiven Zellen im Septum-Diagonalband-Substantia-innominata-Komplex der erwachsenen Ratte zu bestimmen, um sie mit dem Überleben und Wachstum der Zellen in den Transplantaten in Einklang zu bringen. Parallel dazu wurde eine zweite Gruppe transplantierter Ratten zur biochemischen Analyse der Cholinacetyltransferase-Aktivität im transplantierten Hippocampus herangezogen. Das Transplantatvolumen bei den Ratten mit Fimbria-Fornix-Durchtrennung war mehr als doppelt so hoch wie das Volumen bei Tieren ohne Fimbria-Fornix-Läsion. Darüber hinaus war die Anzahl der Acetylcholinesterase-positiven Zellen im Transplantat bei den denervierten Tieren doppelt so hoch wie bei den nicht denervierten Tieren. Die Anzahl der Acetylcholinesterase-positiven Zellen pro mm3 Transplantatvolumen unterschied sich jedoch nicht zwischen den beiden Gruppen, was darauf hindeutet, dass der trophische Effekt der Denervierung nicht spezifisch für die cholinergen Neuronen war, sondern das gesamte transplantierte Gewebe betraf. Die Hippocampus-Cholin-Acetyltransferase-Aktivität der Tiere, die gleichzeitig mit der Transplantation die Fimbria-Fornix-Läsion erhielten, war etwa dreimal höher als die der Ratten, die Transplantate, aber keine gleichzeitige Fimbria-Fornix-Durchtrennung erhielten. Ein Kontrollexperiment mit Tieren, die eine aspirative Läsion des retrosplenialen Kortex erlitten hatten, die den Eingang des perforanten Pfades durchtrennte, zeigte keine verstärkende Wirkung der Cholinacetyltransferase-Aktivität im Hippocampus gegenüber nicht verletzten transplantierten Tieren. Somit scheinen die denervierungsverstärkenden Wirkungen der Fimbria-Fornix-Läsion selektiv zu sein und nicht das Ergebnis eines allgemeinen wundinduzierten Mechanismus. Diese Ergebnisse stützen nachdrücklich die Annahme, dass neurotrophe Faktoren als Folge der Denervierung in der Hippocampusformation des Erwachsenen freigesetzt werden und dass diese neurotrophen Faktoren das Überleben und Wachstum zentraler cholinerger Neuronen unterstützen können. Allerdings scheinen die beteiligten Faktoren nicht spezifisch für die cholinergen Neuronen zu sein, sondern haben vielmehr ihre trophische Wirkung auf viele Zelltypen.

Brundin, P., Isacson, O., Gage, FH, Björklund, A. Intrastriatale Transplantation dopaminhaltiger neuronaler Zellsuspensionen: Auswirkungen der Vermischung mit Ziel- oder Nichtzielzellen. (1986) Hirnforschung. 389(1-2):77-84.

+ Zusammenfassung erweitern

Die Auswirkungen von Ziel- und Nichtzielzellen auf das Wachstum und die Funktion von intrastriatalen Transplantaten mesenzephaler Dopaminneuronen wurden an Ratten mit einseitigen 6-Hydroxydopamin-induzierten Läsionen des nigrostriatalen Dopaminwegs untersucht. Zellsuspensionen des ventralen Mesencephalons von 14–15 Tage alten Rattenföten (reich an sich entwickelnden Dopamin-Neuronen) wurden entweder einzeln oder nach Mischen mit einer äquivalenten Anzahl von Zellen, die aus dem Striatum (einem Hauptzielgebiet für Dopamin) oder dem Rückenmark stammen, transplantiert ( ein Nichtzielgebiet für die mesenzephalen Dopaminneuronen). Die kombinierten mesenzephalen und striatalen Transplantate führten zu einem größeren Bereich dichter Innervation im Caudat-Putamen des Wirts als Transplantate von mesenzephalen Zellen allein oder Transplantate von mesenzephalen Zellen gemischt mit Rückenmarkszellen. Die Anzahl der überlebenden katecholaminhaltigen Neuronen unterschied sich bei den verschiedenen Transplantattypen nicht wesentlich. Darüber hinaus gab es ein verändertes Auswuchsmuster in den kombinierten mesenzephalen-striatalen Transplantaten, bestehend aus kleinen runden Inseln intensiv fluoreszierender katecholaminhaltiger Fasern, oft in enger Verbindung mit den transplantierten Dopamin-Neuronen. In einer anschließenden biochemischen Studie wurde festgestellt, dass kombinierte mesenzephale-striatale Transplantate einen Dopaminspiegel und -umsatz aufwiesen, der sich nicht von Transplantaten unterschied, die nur mesenzephale Zellen enthielten. Die mesenzephalo-striatalen Kotransplantate zeigten im Vergleich zu anderen Transplantatgruppen einen Trend zu einer verstärkten Verhaltenswirkung, was eine stärkere Verringerung der durch Amphetamin verursachten Rotationsasymmetrie betrifft. Es wird vermutet, dass die Zugabe embryonaler striataler Zielzellen auch in vivo nach einer intrastriatalen Transplantation stimulierende Auswirkungen auf die morphologische Entwicklung und möglicherweise auf funktionelle Parameter fetaler Dopaminzellen haben kann. (Zusammenfassung auf 250 Wörter verkürzt)

Isacson, O., Brundin, P., Gage, FH, Björklund, A. Neuronale Transplantation in einem Rattenmodell der Huntington-Krankheit: Fortschreitende neurochemische Veränderungen nach neostriatalen Ibotenatläsionen und striataler Gewebetransplantation. (1985) Neurowissenschaften. 16 (4): 799-817.

+ Zusammenfassung erweitern

Die akuten und langfristigen Veränderungen nach großen neostriatalen Ibotensäureläsionen und intrastriataler striataler neuronaler Transplantation wurden neurochemisch durch Bestimmungen der Gamma-Aminobutyrat- (GABA) und Acetylcholin-synthetischen Enzyme, Glutamatdecarboxylase und Cholinacetyltransferase sowie von Dopamin und seinen primären Enzymen untersucht saurer Metabolit, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure. Die neurochemischen Daten wurden mit Schätzungen von Gewebevolumenänderungen und der Entwicklung striataler Transplantate durch Gewebegewichts- und Proteingehaltsanalysen sowie histologische Volumenmessungen abgeglichen. Injektionen von 20 Mikrogramm Ibotensäure, die sich über vier Injektionsstellen im Kopf des Nucleus caudatus putamen ablagerten, führten innerhalb einer Woche zu einer 70-85-prozentigen Verringerung der Glutamat-Decarboxylase- und Cholin-Acetyltransferase-Aktivität. Mit der Zeit kam es zu einer fortschreitenden Erholung der spezifischen Enzymaktivitäten in den verletzten Bereichen (ausgedrückt pro Mikrogramm Protein oder pro mg Nassgewicht) auf 40–60 % der Kontrollwerte, die 20 Wochen nach der Läsion im Nucleus caudatus putamen ermittelt wurden. Dieser Anstieg war jedoch größtenteils, wenn nicht ausschließlich, auf die langfristige Schrumpfung des verletzten Putamen caudatus zurückzuführen und betrug nach 50 Wochen 70–20 %. Somit blieben die gesamten Glutamat-Decarboxylase- und Cholin-Acetyltransferase-Aktivitätswerte im verletzten Caudat-Putamen über den 15-wöchigen Versuchszeitraum praktisch unverändert (zwischen 25 und 20 % der Kontrolle). Die Glutamat-Decarboxylase-Aktivität war auch in den beiden primären striatalen Projektionsbereichen, Globus pallidus und Substantia nigra, deutlich reduziert (35–70 %), und es gab keine Anzeichen einer Erholung im Laufe der Zeit. Der Dopaminspiegel im Striatum, der von der Läsion akut nicht beeinflusst wurde, zeigte einen langsamen Rückgang, so dass der gesamte Dopamingehalt in dem Bereich nach 80 Wochen um etwa 20 % sank. Suspendierte striatale Neuronen, die aus den striatalen Primordien von 14–15 Tage alten Rattenföten gewonnen und in das zuvor verletzte Caudat-Putamen injiziert wurden, überlebten und bildeten eine neue striatumähnliche Struktur an der Stelle der Ibotensäure-Läsion. Das Endvolumen des Transplantatgewebes erreichte ein Volumen von bis zu etwa 10 mm3 und reduzierte die Striatalatrophie im Durchschnitt von etwa 50 bis 70 % der normalen Kontrolle bei den Ratten mit Läsionen auf etwa 30 bis 40 % bei den Tieren mit Transplantaten. Bei den Ratten mit Transplantaten kam es nicht nur im verletzten Putamen caudatus, das das Transplantat enthielt, zu einer signifikanten Erholung der Glutamat-Decarboxylase- und Cholin-Acetyltransferase-Aktivitäten (von 20–25 % auf 40–50 %, ausgedrückt als Gesamtenzymaktivitätsniveaus). , aber auch die Glutamat-Decarboxylase-Aktivität im Globus pallidus, einer Struktur, die vom Transplantat entfernt liegt. (Zusammenfassung auf 400 Wörter verkürzt)

Brundin, P., Barbin, G., Isacson, O., Mallat, M., Chamak, B., Prochiantz, A., Gage, FH, Björklund, A. Überleben intrazerebral transplantierter Ratten-Dopamin-Neuronen, die zuvor in vitro kultiviert wurden. (1985) Neurosci. Lette. 61(1-2):79-84.

+ Zusammenfassung erweitern

Bengtsson, F., Gage, FH, Jeppsson, B., Nobin, A., Rosengren, E. Monoaminstoffwechsel und Verhalten im Gehirn bei Ratten mit Portacaval-Shunt. (1985) Experimentelle Neurologie. 90 (1): 21-35.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Brundin, P., Isacson, O., Björklund, A. Transplantate von fötalem Rattengehirngewebe überleben und innervieren das Gehirn des Wirts nach einer fünftägigen Lagerung des Gewebes vor der Transplantation. (1985) Neurowissenschaften Briefe. 60 (2): 133-7.

+ Zusammenfassung erweitern

Segal, M., Björklund, A., Gage, FH Transplantierte Septumneuronen bilden lebensfähige cholinerge Synapsen mit dem Hippocampus des Wirts. (1985) Hirnforschung. 336 (2): 302-7.

+ Zusammenfassung erweitern

Brundin, P., Nilsson, OG, Gage, FH, Björklund, A. Cyclosporin A erhöht das Überleben interstriataler Transplantate embryonaler Dopamin-haltiger Neuronen. (1985) Experimentelle Hirnforschung. 60 (1): 204-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Shapiro, ML, Simon, D., Olton, DS, Gage, FH, Bjorklund, A., Stenevi, U. Gehirntransplantationen: Können sie die Aktivität einzelner Einheiten im Hippocampus wiederherstellen? (1985) Annalen der New York Academy of Sciences. 444: 536-7.

Foster, GA, Schultzberg, M., Gage, FH, Björklund, A., Hökfelt, T., Nornes, H., Cuello, AC, Verhofstad, AA, Visser, TJ Senderexpression und morphologische Entwicklung embryonaler medullärer und mesenzephaler Raphé-Neuronen nach Transplantation in das Zentralnervensystem erwachsener Ratten. I. Transplantate des Rückenmarks (1985) Experimentelle Hirnforschung. 60 (3): 427-44.

+ Zusammenfassung erweitern

Suspensionen von Zellen, die aus den mesenzephalen Raphé- oder medullären Raphé-Regionen des 13–14 Tage alten embryonalen Rattengehirns stammten, wurden in das Rückenmark erwachsener Ratten injiziert, die zuvor mit 5,7-Dihydroxytryptamin denerviert worden waren. In Zeiträumen von bis zu 12 Monaten nach der Transplantation wurden die Rückenmarksproben zur immunhistochemischen Analyse von 5-Hydroxytryptamin (5HT), Substanz P (SP) und Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH) entnommen. In fast allen Fällen wurden überlebende Transplantate gefunden. Die aus mesenzephalen Raphé-Zellen stammenden Transplantate enthielten Neuronen, die gegenüber 5HT oder SP immunreaktiv waren, jedoch nicht gegenüber beiden zusammen. Im Durchschnitt wurden 4 % der insgesamt möglichen Anzahl der verfügbaren embryonalen mesenzephalen serotoninergen Zellen gefunden. Es wurde ein sehr dichter Auswuchs 5HT-positiver Fasern aus dem Transplantat beobachtet, der sich vom Transplantatort aus bis zu 1.5 cm sowohl in kaudaler als auch in rostraler Richtung erstreckte. Einige immunreaktive SP-Fasern waren auch in der Nähe des Implantats sichtbar. Die aus der Marktransplantation gewonnenen Transplantate enthielten auch 5HT-immunreaktive Zellen, die im Durchschnitt 25 % der gesamten 5HT-Neuronen ausmachten, die im embryonalen Markprimordium verfügbar waren. Darüber hinaus waren Neuronen sichtbar, die 5HT zusammen mit SP und TRH kolokalisierten, was die Situation im medullären Raphé in situ gut widerspiegelte. Dichtes Fasergeflecht, das 5HT-LI enthält, erstreckt sich sowohl kaudal als auch rostral bis zu 12–15 mm vom Transplantat entfernt. Das Auswachsen von SP- und TRH-Krampfaderfasern war ebenfalls nachweisbar, wenn auch in geringerem Ausmaß als bei 5HT. Es war auch möglich, viele Motoneurone zu finden, die von Krampfaderfasern umgeben waren, die sowohl 5HT als auch SP enthielten, im Gegensatz zu der Situation bei mesenzephalen Transplantaten, wo keine derartigen Innervationsmuster beobachtet wurden. Die Experimente deuten darauf hin, dass das Milieu des Rückenmarks das Überleben mesenzephaler Raphé-5HT-Neuronen weitaus stärker beeinträchtigen kann als das Überleben medullärer Serotoninzellen. Trotz dieser Auswirkung auf das Zellüberleben blieb das Auswachsen der Fasern aus den verbleibenden mesenzephalen 5HT-Neuronen offenbar von ihrer ektopischen Position unbeeinflusst. Ebenso blieb der Sendergehalt beider Klassen von Raphé-Zellen weitgehend unverändert, sei es durch den Transplantationsprozess oder durch die Umgebung, in die sie gebracht wurden. Man kommt zu dem Schluss, dass das adulte denervierte Rückenmark zwar selektiv das neuronale Überleben beeinflussen kann, aber weder in der Lage ist, in anderen darin platzierten serotoninergen Zellen den für medulläre Raphé-Neuronen typischen Transmitter-Phänotyp zu induzieren, noch diese ektopisch lokalisierten 5HT-Zellen dazu zu bringen, entsprechende Verbindungen einzugehen zu den absteigenden Serotoninfasern.

Wieloch, T., Lindvall, O., Blomqvist, P., Gage, FH Hinweise auf eine Verbesserung ischämischer neuronaler Schäden in der Hippocampusformation durch Läsionen des Perforanspfads. (1985) Neurowissenschaften Briefe. 7 (1): 24-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Kelly, PA, Gage, FH, Ingvar, M., Lindvall, O., Stenevi, U., Björklund, A. Funktionelle Reaktivierung des deafferentierten Hippocampus durch embryonale Septumtransplantate, bewertet durch Messungen der lokalen Glukoseverwertung. (1985) Experimentelle Hirnforschung. 58 (3): 570-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Die Durchtrennung der Septo-Hippocampus-Verbindungen durch Fimbrien-Fornix-Schäden bei der Ratte führt zu einer tiefgreifenden cholinergen Deafferenzierung des Hippocampus und führt bei bilateraler Anwendung zu schweren und langanhaltenden Beeinträchtigungen des Lernens und des Gedächtnisses. Frühere Studien haben gezeigt, dass intrahippocampale Septumtransplantate ein neues Cholinergikum in der ursprünglich denervierten Hippocampusformation wiederherstellen und die durch Läsionen verursachten Lernstörungen bei Ratten mit Fimbria-Fornix-Läsionen zumindest teilweise kompensieren können. Der Zweck der vorliegenden Studie bestand darin, das Ausmaß der durch Läsionen verursachten Veränderungen der Gehirnfunktion zu bestimmen, die sich im lokalen Glukoseverbrauch widerspiegeln, gemessen durch (14C)-2-Desoxyglukose (2-DG)-Autoradiographie, und den Grad, in dem dieser Index der Funktionsfähigkeit Die Aktivität konnte nach Reinnervation durch Transplantationen von fötalem Gehirngewebe aus der primordialen Septumregion normalisiert werden. Sechs Monate nach der einseitigen Fimbria-Fornix-Transektion war die Rate der Glukoseverwertung im gesamten ipsilateralen Hippocampus im Vergleich zur intakten kontralateralen Seite deutlich reduziert, während im Neokortex nur der cinguläre Kortex eine langanhaltende Verringerung der Glukoseverwertung aufwies. Ratten, die zum Zeitpunkt der Fimbria-Fornix-Transektion eine Transplantation von fötalem septal-diagonalem Bandgewebe erhielten und sechs Monate später getötet wurden, zeigten eine signifikant höhere Glukoseverwertung im ipsilateralen Hippocampus und im cingulären Kortex, als in diesen Bereichen bei Ratten mit Läsionen gemessen wurde allein. Die Erholung des Glukoseverbrauchs ging mit einem signifikanten Anstieg der Acetylcholinesterase (AChE)-Färbung in mehreren Bereichen der ipsilateralen Hippocampusformation und des cingulären Kortex einher. Dieser Index der transplantatinduzierten cholinergen Reinnervation korrelierte darüber hinaus signifikant mit der Rate des Glukoseverbrauchs. Somit korrelierte bei den mit Fimbria-Fornix durchtrennten Tieren das Ausmaß der Glukosesenkung mit dem Ausmaß der Verringerung der AChE-Färbung, und bei den transplantierten Tieren korrelierte der Grad der Normalisierung des Glukoseverbrauchs mit der durch das Transplantat induzierten Zunahme der AChE-Färbungsdichte. Diese Ergebnisse deuten somit darauf hin, dass die 6-DG-Autoradiographietechnik eine einzigartige Möglichkeit bieten kann, sowohl veränderte funktionelle Aktivitäten in lokalisierten Bereichen des Gehirns nach bestimmten Läsionen abzubilden als auch das Ausmaß, in dem eine transplantationsbedingte Reinnervation des Wirts eine Rückkehr zur normalen Funktion induzieren kann Ebenen im Zielstandort.

Björklund, A., Gage, FH, Stenevi, U., Dunnett, SB, Kelly, PA Intrazerebrale Nerventransplantation in Tiermodellen des alternden Gehirns: Strategien, Begründung und vorläufige Ergebnisse. (1985) Dänisches medizinisches Bulletin. 32 Suppl 1:35-9.

Gage, FH, Stenevi, U., Carlstedt, T., Foster, G., Björklund, A., Aguayo, AJ Anatomische und funktionelle Konsequenzen der Transplantation mesenzephaler Neuronen in eine „Brücke“ des peripheren Nervs, die mit dem denervierten Striatum verbunden ist. (1985) Exp Brain Res. 60 (3): 584-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Björklund, A., Gage, FH Neuronale Transplantation in Tiermodellen neurodegenerativer Erkrankungen. (1985) Annalen der New York Academy of Sciences. 457: 53-81.

Gage, FH, Kelly, PA, Björklund, A. Regionale Veränderungen im Glukosestoffwechsel im Gehirn spiegeln kognitive Beeinträchtigungen bei alten Ratten wider. (1984) Journal of Neuroscience. 4 (11): 2856-65.

+ Zusammenfassung erweitern

Ältere Ratten (22 bis 24 Monate) und junge Kontrollratten (3 Monate) wurden in einer Reihe von Verhaltenstests getestet, die Tests zu Lernen, Ortsnavigation, sensomotorischer Integration, motorischer Koordination, Aktivität und Erkundung umfassten. Nach dem Test wurden alle Tiere im nicht betäubten Zustand auf ihre lokale Glukoseverwertung untersucht. Bei einigen Verhaltensweisen und in einigen Gehirnregionen wurden signifikante Unterschiede in der Glukoseverwertung zwischen der älteren und der jungen Gruppe festgestellt. In der Altersgruppe gab es erhebliche Unterschiede sowohl in der Verhaltensleistung als auch in den Glukoseverwertungswerten; Daher wurde versucht festzustellen, ob die Variabilität des Grads der Beeinträchtigung innerhalb eines bestimmten Verhaltenstests mit den regionalen Glukoseverwertungswerten in einer der 45 analysierten Gehirnregionen korreliert. In zwei der eingesetzten Verhaltenstests (d. h. einem zum Lernen und einem zur Ortsnavigation) korrelierte der Leistungsabfall deutlich mit der Abnahme der regionalen Glukoseverwertung. Darüber hinaus zeigte die Leistung in diesen beiden Tests eine signifikante Korrelation mit der Glukoseverwendung in nur fünf Regionen (Gyrus dentatus, medialer Septum-Diagonalbandbereich, Hippocampus CA1, Hippocampus CA3 und präfrontaler Kortex). Diese Ergebnisse zeigen, dass die Lernbeeinträchtigungen bei den alten Ratten mit dem Ausmaß der Abnahme der Glukoseverwertung in eingeschränkten Bereichen des limbischen Systems zusammenhängen. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse, dass die einzelnen Ratten innerhalb einer älteren Rattenpopulation kognitive Beeinträchtigungen in unterschiedlichem Ausmaß entwickeln und dass die älteren Ratten mit den ausgeprägtesten Lernbeeinträchtigungen diejenigen sind, die im Hinblick auf die Glukoseverwertung die schwerwiegendsten funktionellen Beeinträchtigungen aufweisen das septohippocampale System und der präfrontale Kortex. Dies deutet darauf hin, dass alternde Ratten nicht nur für die Untersuchung des normalen Alterungsprozesses, sondern auch als Modell für Demenz interessant sein könnten.

Isacson, O., Brundin, P., Kelly, PA, Gage, FH, Björklund, A. Funktioneller neuronaler Ersatz durch transplantierte striatale Neuronen im Ibotensäure-geschädigten Striatum der Ratte. (1984) Natur. 311 (5985): 458-60.

+ Zusammenfassung erweitern

Evans, SH, Chafetz, MD, Gage, FH Taxonomische Abstraktion in der Psychobiologie. (1984) Zeitschrift für Allgemeine Psychologie . 111 (2. Hälfte): 209-27. DOI: 10.1080/00221309.1984.9921111

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Björklund, A. Intrazerebrale Transplantation neuronaler Zellsuspensionen in das erwachsene Gehirn. (1984) Trauma des Zentralnervensystems. 1 (1): 47-56.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Björklund, A., Stenevi, U., Dunnett, SB, Kelly, PA Intrahippocampale Septumtransplantate lindern Lernbehinderungen bei alten Ratten. (1984) Science. 225 (4661): 533-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Dunnett, SB, Bunch, ST, Gage, FH, Björklund, A. Dopaminreiche Transplantate bei Ratten mit 6-OHDA-Läsionen im ventralen Tegmentbereich. I. Auswirkungen auf die spontane und medikamenteninduzierte Bewegungsaktivität. (1984) Verhaltens-Hirnforschung. 13 (1): 71-82.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Björklund, A., Stenevi, U. Durch Denervierung wird ein neuronaler Überlebensfaktor im Hippocampus erwachsener Ratten freigesetzt. (1984) Natur. 308 (5960): 637-9.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Dunnett, SB, Björklund, A. Räumliches Lernen und motorische Defizite bei alten Ratten. (1984) Neurobiologie des Alterns. 5 (1): 43-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Dunnett, SB, Gage, FH, Björklund, A., Stenevi, U., Low, WC, Iversen, SD Deafferenzierung des Hippocampus: Reinnervation durch Transplantation und funktionelle Wiederherstellung. (1984) Acta psychiatrica Scandinavica. Ergänzung. 313: 46-56.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Björklund, A., Stenevi, U. Ursprungszellen des ventralen cholinergen septohippocampalen Weges, die nach der Fimbria-Fornix-Durchtrennung eine kompensatorische Kollateralbildung erfahren. (1984) Neurowissenschaften Briefe. 44 (2): 211-6.

+ Zusammenfassung erweitern

Barker, DJ, Howard, AJ, Gage, FH Funktionelle Bedeutung des Sprossens des Sympathohippocampus: Veränderungen der spontanen Aktivität einzelner Zellen. (1984) Hirnforschung. 291 (2): 357-63.

+ Zusammenfassung erweitern

Stewart, GR, Frederickson, CJ, Howell, GA, Gage, FH Durch cholinerge Denervierung induzierter Anstieg von chelatierbarem Zink in der Moosfaserregion der Hippocampusformation. (1984) Hirnforschung. 290 (1): 43-51.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Björklund, A., Stenevi, U. Lokale Regulierung der kompensatorischen noradrenergen Hyperaktivität im teilweise denervierten Hippocampus. (1983) Natur. 303 (5920): 819-21.

+ Zusammenfassung erweitern

Björklund, A., Stenevi, U., Schmidt, RH, Dunnett, SB, Gage, FH Intrazerebrale Transplantation neuronaler Zellsuspensionen. II. Überleben und Wachstum von Nigralzellsuspensionen, die an verschiedenen Stellen im Gehirn implantiert wurden. (1983) Acta physiologica Scandinavica. Ergänzung. 522: 9-18.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Björklund, A., Stenevi, U., Dunnett, SB Intrazerebrale Transplantation neuronaler Zellsuspensionen. VIII. Überleben und Wachstum von Implantaten aus Nigral- und Septumzellsuspensionen in intakten Gehirnen gealterter Ratten. (1983) Acta physiologica Scandinavica. Ergänzung. 522: 67-75.

+ Zusammenfassung erweitern

Björklund, A., Gage, FH, Schmidt, RH, Stenevi, U., Dunnett, SB Intrazerebrale Transplantation neuronaler Zellsuspensionen. VII. Wiederherstellung der Cholin-Acetyltransferase-Aktivität und der Acetylcholin-Synthese im denervierten Hippocampus, reinnerviert durch Septumsuspension imp (1983) Acta physiologica Scandinavica. Ergänzung. 522: 59-66.

+ Zusammenfassung erweitern

Björklund, A., Gage, FH, Stenevi, U., Dunnett, SB Intrazerebrale Transplantation neuronaler Zellsuspensionen. VI. Überleben und Wachstum von intrahippocampalen Implantaten aus Septumzellsuspensionen. (1983) Acta physiologica Scandinavica. Ergänzung. 522: 49-58.

+ Zusammenfassung erweitern

Björklund, A., Stenevi, U., Schmidt, RH, Dunnett, SB, Gage, FH Intrazerebrale Transplantation neuronaler Zellsuspensionen. I. Einführung und allgemeine Vorbereitungsmethoden. (1983) Acta physiologica Scandinavica. Ergänzung. 522: 1-7.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Dunnett, SB, Brundin, P., Isacson, O., Björklund, A. Intrazerebrale Transplantation embryonaler Nervenzellen in das Gehirn des erwachsenen Wirts: ein Überblick über die Zellsuspensionsmethode und ihre Anwendung. (1983) Entwicklungsneurowissenschaften. 6 (3): 137-51.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Björklund, A., Stenevi, U., Dunnett, SB Funktionelle Korrelate des kompensatorischen Kollateralwachstums durch aminerge und cholinerge Afferenzen in der Hippocampusformation. (1983) Hirnforschung. 268 (1): 39-47.

+ Zusammenfassung erweitern

Selektive Läsionen diskreter aminerger und cholinerger afferenter Bahnen zur Hippocampusbildung wurden als experimentelles Modell der Verhaltenserholung nach teilweiser Hippocampus-Deafferenzierung bei erwachsenen Ratten untersucht. Die noradrenergen, serotoninergen und cholinergen Afferenzen erreichen die Hippocampusformation auf drei Wegen: einem suprakallosalen Weg, einem subkallosalen Weg (entlang der Fimbria-Fornix) und einem ventralen Weg (entlang der Ansa lenticularis und dem ventralen Amygdaloidweg). Eine beidseitige Läsion der suprakallosalen Bahn führte zu einer signifikanten Verringerung der biochemischen Marker der noradrenergen, serotoninergen und cholinergen Innervationen des Hippocampus. Es wurde festgestellt, dass sich diese Marker innerhalb von 6 Wochen nach der Läsion auf nahezu normale Werte erholt hatten. Eine stärkere Deafferenzierung, die durch eine bilaterale Läsion beider dorsaler Bahnen erreicht wurde, führte zu einem stärkeren anfänglichen Rückgang der biochemischen Markerwerte und zu einer weniger vollständigen Erholung bei den Langzeittieren. Gleichzeitig mit der Anfangsphase der Deafferenzierung zeigten Ratten mit Läsionen einer oder beider dorsaler afferenter Bahnen ein ebenso tiefgreifendes Verhaltensdefizit bei der Bewältigung einer Lernaufgabe mit erzwungenem Wahlwechsel in einem T-Labyrinth. Während jedoch Ratten, die der kombinierten suprakallosalen-Fimbrien-Fornix-Läsion ausgesetzt waren, beeinträchtigt blieben, zeigten diejenigen mit Läsionen der suprakallosalen Bahn allein eine signifikante Wiederherstellung der Fähigkeit, die Labyrinthaufgabe auszuführen. Die Korrelation zwischen der Erholung des Verhaltens und der Erholung der biochemischen Marker in der Gruppe mit Läsionen des suprakallosalen Signalwegs war für die serotoninerge Innervation des Hippocampus signifikant. Die vorliegenden Ergebnisse legen nahe, dass die Reinnervation des teilweise deafferentierten Hippocampus durch kompensatorisches Kollateralsprossen ein wertvolles neues experimentelles Modellsystem zur Analyse der Mechanismen ist, die der funktionellen Erholung nach Läsionen im ZNS zugrunde liegen.

Gage, FH, Björklund, A., Stenevi, U. Reinnervation des teilweise deafferentierten Hippocampus durch kompensatorische Kollateralbildung aus verschonten cholinergen und noradrenergen Afferenzen. (1983) Hirnforschung. 268 (1): 27-37.

+ Zusammenfassung erweitern

Whipple, MR, Reinecke, MG, Gage, FH Hemmung der Aufnahme synaptosomaler Neurotransmitter durch Halluzinogene. (1983) Zeitschrift für Neurochemie. 40 (4): 1185-8.

+ Zusammenfassung erweitern

Chafetz, MD, Gage, FH Innervation der Zirbeldrüse und der Habenula durch Septumläsionen verändert. (1983) Brain Research Bulletin. 10 (1): 27-31.

+ Zusammenfassung erweitern

Schmidt, RH, Björklund, A., Stenevi, U., Dunnett, SB, Gage, FH Intrazerebrale Transplantation neuronaler Zellsuspensionen. III. Aktivität intrastriataler Nigralsuspensionsimplantate, bewertet durch Messungen der Dopaminsynthese und des Dopaminstoffwechsels. (1983) Acta physiologica Scandinavica. Ergänzung. 522: 19-28.

+ Zusammenfassung erweitern

Turner, FD, Gage, FH Verhaltenskinetik: Dynamik der unbedingten Reaktion auf Fußschock. (1982) Physiologie & Verhalten. 29 (5): 957-60.

+ Zusammenfassung erweitern

Chafetz, MD, Evans, S., Gage, FH Fluoreszenzmessung des läsionsinduzierten Faserwachstums. II. Messung der Keimung des Sympathohippocampus mit einer neuen mikrofluorometrischen Methode. (1982) Hirnforschung. 247 (2): 217-25.

+ Zusammenfassung erweitern

Chafetz, MD, Gage, FH Fluoreszenzmessung des läsionsinduzierten Faserwachstums. I. Eine mikrofluorometrische Technik zur Messung der Dichte und Intensität von Krampfadern und Fasern. (1982) Hirnforschung. 247 (2): 209-16.

+ Zusammenfassung erweitern

Björklund, A., Stenevi, U., Dunnett, SB, Gage, FH Speziesübergreifende Nerventransplantation in einem Rattenmodell der Parkinson-Krankheit. (1982) Natur. 298 (5875): 652-4.

Dunnett, SB, Gage, FH, Björklund, A., Stenevi, U., Low, WC, Iversen, SD Deafferenzierung des Hippocampus: Reinnervation durch Transplantation und funktionelle Wiederherstellung. (1982) Skandinavisches Journal für Psychologie. Suppl 1:104-11.

Gage, FH, Dunnett, SB, Björklund, A., Stenevi, U. Funktionelle Wiederherstellung nach Hirnschädigung: konzeptionelle Rahmenbedingungen und biologische Mechanismen. (1982) Skandinavisches Journal für Psychologie. Suppl 1:112-20.

Thompson, RG, Valdes, JJ, Gage, FH Reversible Veränderungen der hypothalamischen Aufnahme biogener Amine nach Septumläsionen. (1981) Experimentelle Neurologie. 74 (2): 356-69.

Gage, FH, Springer, JE Verhaltensbewertung der Funktion und Interaktion von Noradrenalin und Serotonin in der Hippocampusformation. (1981) Pharmakologie, Biochemie und Verhalten. 14 (6): 815-21.

+ Zusammenfassung erweitern

Chafetz, MD, Thompson, RG, Evans, SH, Gage, FH Biochemische Spezifität septaler Hyperreaktivität: eine Verhaltensdiskriminierung. (1981) Verhaltens-Hirnforschung. 2 (3): 409-20.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Thompson, RG Differenzielle Verteilung von Noradrenalin und Serotonin entlang der dorsal-ventralen Achse der Hippocampusformation. (1980) Brain Research Bulletin. 5 (6): 771-3.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Valdes, JJ, Thompson, RG Morphin-Injektionen in den periaquäduktal-periventrikulären Graubereich schwächen die septale Hyperreaktivität ab. (1980) Psychopharmakologie. 70 (1): 113-4.

+ Zusammenfassung erweitern

Valdes, JJ, Cameron, WR, Evans, S., Gage, FH Regionale Morphiuminjektionen im Gehirn schwächen selektiv Aspekte der septalen Hyperreaktivität ab: eine multivariate Bewertung. (1980) Pharmakologie, Biochemie und Verhalten. 12 (4): 563-72.

Gage, FH, Armstrong, DR, Thompson, RG Verhaltenskinetik: eine Methode zur Ableitung qualitativer und quantitativer Veränderungen der sensorischen Reaktionsfähigkeit nach einer Schädigung der Septumkerne. (1980) Physiologie & Verhalten. 24 (3): 479-84.

Cameron, WR, Gage, FH, Hitt, JC, Popolow, HB Der Einfluss des anterodorsalen Hippocampus auf das weibliche Sexualverhalten bei Ratten. (1979) Verhaltens- und Neurobiologie. 27 (1): 72-86.

Babitch, JA, Gage, FH, Valdes, JJ Auswirkungen von Phalloidin auf den K+-abhängigen, Ca2+-unabhängigen Neurotransmitter-Efflux und die K+-erleichterte, Ca2+-abhängige Neurotransmitter-Freisetzung. (1979) Biowissenschaften. 24 (2): 117-24.

Gage, FH, Thompson, RG, Valdes, JJ Endogenes Noradrenalin und Serotonin in der Hippocampusformation während der Entwicklung und Erholung von septaler Hyperreaktivität. (1978) Pharmakologie, Biochemie und Verhalten. 9 (3): 359-67.

+ Zusammenfassung erweitern

Gage, FH, Olton, DS, Bolanowski, D. Aktivität, Reaktivität und Dominanz nach Septumläsionen bei Ratten. (1978) Verhaltensbiologie. 22 (2): 203-10.

Olton, DS, Walker, JA, Gage, FH Hippocampusverbindungen und räumliche Diskriminierung. (1978) Hirnforschung. 139 (2): 295-308.

+ Zusammenfassung erweitern

Johnson, CT, Olton, DS, Gage, FH, Jenko, PG Schädigung des Hippocampus und der Hippocampusverbindungen: Auswirkungen auf DRL und spontanen Wechsel. (1977) Zeitschrift für Vergleichende und Physiologische Psychologie. 91 (3): 508-22.

+ Zusammenfassung erweitern

Jenko, PG, Gage, FH, Olton, DS Zeitabhängiger Einfluss des Fornix auf die durch Septumläsionen induzierte erhöhte Lichtaversion. (1976) Verhaltensbiologie. 17 (4): 607-14.

Gage, FH, Olton, DS L-Dopa reduziert die durch Septumläsionen bei Ratten hervorgerufene Hyperreaktivität. (1976) Verhaltensbiologie. 17 (2): 213-8.

Gage, FH, Olton, DS Einfluss des Hippocampus auf die durch Septumläsionen induzierte Hyperreaktivität. (1975) Hirnforschung. 98 (2): 311-25.

+ Zusammenfassung erweitern

Olton, DS, Gage, FH Rolle des Fornix beim Septumsyndrom. (1974) Physiologie & Verhalten. 13 (2): 269-79.

Woodruff, ML, Gage, FH, Isaacson, RL Veränderungen der fokalen epileptischen Aktivität, hervorgerufen durch Hirnstammschnitte beim Kaninchen. (1973) Elektroenzephalographie und klinische Neurophysiologie. 35 (5): 475-86.

Isaacson, RL, Gage, FH Hypothalamische Stimulation und das Fortbestehen epileptiformer Entladungen. (1973) Hirnforschung. 49 (1): 194-9.

Rusty Gage, PhD

Salk Institute for Biological Studies – Veröffentlichungen

ausgewählte Publikationen

alle Veröffentlichungen

Unterstützen Sie Salk Research

Fachwissen

Mitgliedschaften & Kooperationen

Auszeichnungen & Ehrungen

Profil

Eigenschaften

Website

Kontakt