Veröffentlichungen – Salk Institute for Biological Studies

ausgewählte Publikationen

Schafer, ST, Mansour, AA, Schlachetzki, JCM, Pena, M., Ghassemzadeh, S., Mitchell, L., Mar, A., Quang, D., Stumpf, S., Ortiz, IS, Lana, AJ, Baek, C., Zaghal, R., Glass, CK, Nimmerjahn, A., Gage, FH Ein in vivo neuroimmunes Organoidmodell zur Untersuchung menschlicher Mikroglia-Phänotypen. (2023) Zelle 186(10):2111-2126.e20. DOI: 10.1016/j.cell.2023.04.022

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Herdy, JR, Traxler, L., Agarwal, RK, Karbacher, L., Schlachetzki, JCM, Boehnke, L., Zangwill, D., Galasko, D., Glass, CK, Mertens, J., Gage, FH Eine erhöhte postmitotische Seneszenz in gealterten menschlichen Neuronen ist ein pathologisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit. (2022) Cell Stammzelle. 29(12):1637-1652.e6. DOI: 10.1016/j.stem.2022.11.010

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Gage, FH Adulte Neurogenese bei Säugetieren. (2019) Science. 364(6443):827-828. DOI: 10.1126/science.aav6885

Marchetto, MC, Hrvoj-Mihic, B., Kerman, BE, Yu, DX, Vadodaria, KC, Linker, SB, Narvaiza, I., Santos, R., Denli, AM, Mendes, AP, Oefner, R., Cook, J., McHenry, L., Grasmick, JM, Heard, K., Fredlender, C., Randolph-Moore, L., Kshirsagar, R., Xenitopoulos, R., Chou, G., Hah, N. , Muotri, AR, Padmanabhan, K., Semendeferi, K., Gage, FH Speziesspezifische Reifungsprofile von Nervenzellen von Menschen, Schimpansen und Bonobos. (2019) Elife. 8. DOI: 10.7554/eLife.37527

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Franks, TM, Benner, C., Narvaiza, I., Marchetto, MC, Young, JM, Malik, HS, Gage, FH, Hetzer, MW Entwicklung eines Transkriptionsregulators aus einem Transmembran-Nucleoporin. (2016) Gene & Entwicklung. 30(10):1155-71. DOI: 10.1101/gad.280941.116

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Gage, FH Im Gehirn erwachsener Menschen entstehen neue Neuronen. (2025) Nature Medicine. DOI: 10.1038 / s41591-025-03497-x

Gage, FH Adulte Neurogenese im menschlichen Gyrus dentatus. (2025) Hippocampus. 35(1):e23655. DOI: 10.1002/hipo.23655

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Pașca, SP, Arlotta, P., Bateup, HS, Camp, JG, Cappello, S., Gage, FH, Knoblich, JA, Kriegstein, AR, Lancaster, MA, Ming, GL, Novarino, G., Okano, H., Parmar, M., Park, IH, Reiner, O., Song, H., Studer, L., Takahashi, J., Temple, S., Testa, G., Treutlein, B., Vaccarino, FM, Vanderhaeghen, P., Young-Pearse, T. Ein Rahmen für neuronale Organoide, Assembloide und Transplantationsstudien. (2024) Natur. DOI: 10.1038/s41586-024-08487-6

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Son, G., Na, Y., Kim, Y., Son, JH, Clemenson, GD, Schafer, ST, Yoo, JY, Parylak, SL, Paquola, A., Do, H., Kim, D., Ahn, I., Ju, M., Kang, CS, Ju, Y., Jung, E., McDonald, AH, Park, Y., Kim, G., Paik, SB, Hur, J., Kim, J ., Han, YM, Lee, SH, Gage, FH, Kim, JS, Han, J. miR-124 koordiniert Stoffwechselregulatoren, die in frühen Stadien der menschlichen Neurogenese wirken. (2024) Kommunikationsbiologie. 7(1):1393. DOI: 10.1038/s42003-024-07089-2

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Fernandes, S., Revanna, J., Pratt, J., Hayes, N., Marchetto, MC, Gage, FH Modellierung der Alzheimer-Krankheit mithilfe von aus menschlichen Zellen gewonnenen Gehirn-Organoiden und 3D-Modellen. (2024) Grenzen in den Neurowissenschaften. 18:1434945. DOI: 10.3389/fnins.2024.1434945

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Minhas, PS, Jones, JR, Latif-Hernandez, A., Sugiura, Y., Durairaj, AS, Wang, Q., Mhatre, SD, Uenaka, T., Crapser, J., Conley, T., Ennerfelt, H., Jung, YJ, Liu, L., Prasad, P., Jenkins, BC, Ay, YA, Matrongolo, M., Goodman, R., Newmeyer, T., Heard, K., Kang, A., Wilson, EN, Yang, T., Ullian, EM, Serrano, GE, Beach, TG, Wernig, M., Rabinowitz, JD, Suematsu, M., Longo, FM, McReynolds, MR, Gage, FH, Andreasson, KI Die Wiederherstellung des Glukosestoffwechsels im Hippocampus rettet die kognitiven Fähigkeiten bei allen Pathologien der Alzheimer-Krankheit. (2024) Science. 385(6711):eabm6131. DOI: 10.1126/science.abm6131

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Schmidt, TT, Tyer, C., Rughani, P., Haggblom, C., Jones, JR, Dai, X., Frazer, KA, Gage, FH, Juul, S., Hickey, S., Karlseder, J. Die hochauflösende Sequenzierung langer Telomere enthüllt dynamische Mechanismen der Alterung und der Krebsentstehung. (2024) Nature Communications. 15(1):5149. DOI: 10.1038/s41467-024-48917-7

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Phang, HJ, Heimler, SR, Scandalis, LM, Wing, D., Moran, R., Nichols, JF, Moreno, D., Shadel, GS, Gage, FH, Molina, AJA Protokoll für die klinische Kohorte des San Diego Nathan Shock Center: eine neue Ressource für Studien zur menschlichen Alterung. (2024) BMJ Open. 14(6):e082659. DOI: 10.1136/bmjopen-2023-082659

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Herdy, JR, Mertens, J., Gage, FH Neuronale Seneszenz kann die Alterung des Gehirns vorantreiben. LINK ZUM KOSTENLOSEN VOLLSTÄNDIGEN TEXT https://www.science.org/stoken/author-tokens/ST-1962/full [Veröffentlicht] (2024) Science. 384(6703):1404-1406. DOI: 10.1126/science.adi3450

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Minhas, PS, Jones, JR, Latif-Hernandez, A., Sugiura, Y., Durairaj, AS, Uenaka, T., Wang, Q., Mhatre, SD, Liu, L., Conley, T., Ennerfelt, H., Jung, YJ, Prasad, P., Jenkins, BC, Goodman, R., Newmeyer, T., Heard, K., Kang, A., Wilson, EN, Ullian, EM, Serrano, GE, Beach, TG, Rabinowitz, JD, Wernig, M., Suematsu, M., Longo, FM, McReynolds, MR, Gage, FH, Andreasson, KI Die Wiederherstellung des Glukosestoffwechsels im Hippocampus rettet die kognitiven Fähigkeiten bei allen Pathologien der Alzheimer-Krankheit. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.06.23.598940

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Ein gestörter zerebraler Glukosestoffwechsel ist ein pathologisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit (AD), und aktuelle proteomische Studien zeigen, dass mit Fortschreiten der Krankheit eine Störung des glialen Kohlenhydratstoffwechsels auftritt. Hier berichten wir, dass die Hemmung der Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO1), die im ersten Schritt des Kynurenin-Stoffwechselwegs Tryptophan zu Kynurenin (KYN) verstoffwechselt, die hippocampale Gedächtnisfunktion und Plastizität in präklinischen Modellen der Amyloid- und Tau-Pathologie rettet, indem sie die astrozytische metabolische Unterstützung von Neuronen wiederherstellt. Die Aktivierung von IDO1 in Astrozyten durch Amyloid-Beta und Tau-Oligomere, zwei wichtige pathologische Effektoren bei AD, erhöht KYN und unterdrückt die Glykolyse auf AhR-abhängige Weise. Umgekehrt stellt die pharmakologische IDO1-Hemmung die Glykolyse und die Laktatproduktion wieder her. Bei Amyloid-produzierenden und 5XFAD-Mäusen sowie bei Tau-produzierenden P301S-Mäusen stellt die IDO1-Hemmung das räumliche Gedächtnis wieder her und verbessert den hippocampalen Glukosestoffwechsel durch metabolomische und MALDI-MS-Analysen. Die IDO1-Blockade rettet auch die hippocampale Langzeitpotenzierung (LTP) in einer vom Monocarboxylattransporter (MCT) abhängigen Weise, was darauf hindeutet, dass die IDO1-Aktivität die astrozytische metabolische Unterstützung von Neuronen stört. Tatsächlich zeigt die Massenmarkierung menschlicher Astrozyten in vitro, dass IDO1 die Astrozytenproduktion von Laktat reguliert, das dann von menschlichen Neuronen aufgenommen wird. In Co-Kulturen von Astrozyten und Neuronen von AD-Patienten wurde der mangelhafte Laktattransfer von Astrozyten zu Neuronen durch IDO1-Hemmung korrigiert, was zu einem verbesserten neuronalen Glukosestoffwechsel führte. Somit stört die IDO1-Aktivität die astrozytäre metabolische Unterstützung von Neuronen sowohl bei Amyloid- als auch bei Tau-Pathologien und in einem Modell von AD-iPSC-abgeleiteten Neuronen. Diese Erkenntnisse legen auch nahe, dass IDO1-Inhibitoren, die für die Begleittherapie bei Krebs entwickelt wurden, für die Behandlung von Amyloid- und Tau-vermittelten neurodegenerativen Erkrankungen umfunktioniert werden könnten.

Stern, S., Zhang, L., Wang, M., Wright, R., Rosh, I., Hussein, Y., Stern, T., Choudhary, A., Tripathi, U., Reed, P., Sadis, H., Nayak, R., Shemen, A., Agarwal, K., Cordeiro, D., Peles, D., Hang, Y., Mendes, APD, Baul, TD, Roth, JG, Coorapati, S ., Boks, MP, McCombie, WR, Hulshoff Pol, H., Brennand, KJ, Réthelyi, JM, Kahn, RS, Marchetto, MC, Gage, FH Eineiige Zwillinge, die aufgrund einer Schizophrenie nicht übereinstimmen, unterscheiden sich in der Reifung und der synaptischen Übertragung. (2024) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-024-02561-1

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Etwa 1 % der Weltbevölkerung ist von Schizophrenie betroffen. Es ist bekannt, dass Genetik, Epigenetik und Umweltfaktoren bei dieser psychiatrischen Störung eine Rolle spielen. Während es bei eineiigen Zwillingen eine hohe Konkordanz gibt, weist etwa die Hälfte der Zwillingspaare keine Schizophrenie auf. Um die Frage zu beantworten, wie und wann Konkordanz bei eineiigen Zwillingen auftritt, haben wir Fibroblasten von zwei Paaren schizophrener, diskordanter Zwillinge (ein Geschwister mit Schizophrenie, während das zweite nicht von Schizophrenie betroffen ist) und drei Paaren gesunder Zwillinge (beide Geschwister) erhalten sind gesund). Wir haben iPSC-Modelle für diese drei Gruppen von Patienten mit Schizophrenie, nicht betroffene Zwillinge und gesunde Zwillinge erstellt. Zu Beginn der Studie galten die Zwillinge als gesund und nicht betroffen, doch später wurde bei beiden Zwillingen eine depressive Störung diagnostiziert. Die umprogrammierten iPSCs wurden in Hippocampus-Neuronen differenziert, um die neurophysiologischen Anomalien bei den Patienten zu messen. Wir fanden heraus, dass die von den Schizophreniepatienten stammenden Neuronen weniger verzweigt waren, untererregbar waren und unreife Spike-Merkmale aufwiesen und eine signifikante Verringerung der synaptischen Aktivität mit einer Dysregulation synapsenbezogener Gene aufwiesen. Interessanterweise bildeten die Neuronen, die von Zwillingsgeschwistern stammten, die nicht an Schizophrenie litten, eine weitere eigenständige Gruppe, die sich von den Neuronen in der Gruppe der betroffenen Zwillingsgeschwister, aber auch von den Neuronen in der Gruppe der Kontrollzwillinge unterschied. Wichtig ist, dass ihre synaptische Aktivität nicht beeinträchtigt wurde. Unsere Messungen, die an Schizophreniepatienten und ihren eineiigen Zwillingen durchgeführt und auch mit gesunden Kontrollzwillingen verglichen wurden, deuten darauf hin, dass synaptische Defizite im Hippocampus ein zentraler Mechanismus bei Schizophrenie sind.

Tripathi, U., Rosh, I., Ben Ezer, R., Nayak, R., Hussein, Y., Choudhary, A., Djamus, J., Manole, A., Houlden, H., Gage, FH, Stern, S. Hochregulierte ECM-Gene und erhöhte synaptische Aktivität in menschlichen DA-Neuronen der Parkinson-Krankheit mit PINK1/PRKN-Mutationen. (2024) NPJ Parkinsons Dis. 10(1):103. DOI: 10.1038/s41531-024-00715-0

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Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Primäre Symptome der Parkinson-Krankheit treten mit dem Verlust dopaminerger (DA) Neuronen in der Substantia Nigra Pars Compacta auf, doch die Parkinson-Krankheit betrifft auch den Hippocampus und den Kortex, meist in einem späteren Stadium. Ungefähr 15 % der PD-Fälle sind familiär bedingt und weisen eine genetische Mutation auf. Zwei der am häufigsten mit der früh einsetzenden familiären Parkinson-Krankheit assoziierten Gene sind PINK1 und PRKN. In-vitro-Studien dieser genetischen Mutationen sind erforderlich, um die neurophysiologischen Veränderungen in den Neuronen von Patienten zu verstehen, die zur Neurodegeneration beitragen können. In dieser Arbeit haben wir DA- und Hippocampus-Neuronen aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) generiert und differenziert, die von zwei Patienten mit einer Doppelmutation in ihren PINK1- und PRKN-Genen (ein homozygotes und ein heterozygotes) stammen, und ihre Neurophysiologie im Vergleich zu zwei gesunden untersucht Kontrollen. Wir haben gezeigt, dass die synaptische Aktivität von PD-Neuronen, die von Patienten mit den PINK1- und PRKN-Mutationen erzeugt werden, im Hippocampus und in dopaminergen Neuronen beeinträchtigt ist. Mutierte dopaminerge Neuronen hatten eine erhöhte erregende postsynaptische Aktivität. Darüber hinaus zeigten DA-Neuronen mit der homozygoten Mutation von PINK1 im Vergleich zu den Kontrollneuronen ausgeprägtere elektrophysiologische Unterschiede. Die Signalnetzwerkanalyse der RNA-Sequenzierungsergebnisse ergab, dass die fokale Adhäsion und der ECM-Rezeptor-Signalweg die beiden am häufigsten hochregulierten Signalwege in den mutierten PD-Neuronen waren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich die mit PINK1- und PRKN-Mutationen verbundenen Phänotypen von denen anderer PD-Mutationen unterscheiden, was auf ein einzigartiges Zusammenspiel dieser beiden Mutationen schließen lässt, das unterschiedliche PD-Mechanismen auslöst.

Zocher, S., McCloskey, A., Karasinsky, A., Schulte, R., Friedrich, U., Lesche, M., Rund, N., Gage, FH, Hetzer, MW, Toda, T. Lebenslange Persistenz nuklearer RNAs im Gehirn von Mäusen. (2024) Science. 384(6691):53-59. DOI: 10.1126/science.adf3481

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Podvin, S., Jones, J., Kang, A., Goodman, R., Reed, P., Lietz, CB, Then, J., Lee, KC, Eyler, LT, Jeste, DV, Gage, FH, Hook, V. Das humane iN-Neuronenmodell der Schizophrenie zeigt eine Fehlregulation von Chromogranin B und verwandten Neuropeptidtransmittersignaturen. (2024) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038 / s41380-024-02422-x

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Schizophrenie (SZ) ist eine schwere psychische Erkrankung und neuropsychiatrische Hirnstörung mit Verhaltenssymptomen wie Halluzinationen, Wahnvorstellungen, desorganisiertem Verhalten und kognitiven Beeinträchtigungen. Die Regulierung solcher Verhaltensweisen erfordert die Nutzung freigesetzter Neurotransmitter zur Vermittlung der Zell-Zell-Kommunikation, die für die Gehirnfunktionen bei Gesundheit und Krankheit unerlässlich sind. Wir stellten die Hypothese auf, dass SZ eine Fehlregulation von Neurotransmittern beinhalten könnte, die von Neuronen abgesondert werden. Um ein Verständnis der menschlichen SZ zu erlangen, wurden induzierte Neuronen (iNs) von SZ-Patienten und gesunden Kontrollpersonen abgeleitet, um Peptid-Neurotransmitter, sogenannte Neuropeptide, zu untersuchen, die die Hauptklasse der Sender darstellen. Die iNs wurden einer Depolarisation durch hohen KCl-Gehalt im Kulturmedium unterzogen und die sekretierten Neuropeptide wurden durch Nano-LC-MS/MS-Tandem-Massenspektrometrie identifiziert und quantifiziert. Mehrere Neuropeptide wurden aus Neuronen von Schizophreniepatienten identifiziert, darunter Chromogranin B (CHGB), Neurotensin und natriuretisches Peptid. Die Ergebnisse konzentrierten sich auf die wichtigsten sezernierten CHGB-Neuronen und zeigten Unterschiede bei SZ-iNs im Vergleich zu Kontroll-iN-Neuronen. Im SZ-Sekretionsmedium wurde im Vergleich zu den Kontrollen eine geringere Anzahl unterschiedlicher CHGB-Peptide gefunden. Die Zuordnung der Peptide zum CHGB-Vorläufer ergab Peptide, die entweder für SZ oder die Kontrolle einzigartig sind, und Peptide, die beiden Erkrankungen gemeinsam sind. Außerdem sekretierten die iNs Neuropeptide sowohl unter KCl- als auch unter basalen (kein KCl) Bedingungen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Berichten, dass die Chromogranin-B-Spiegel in der Liquor cerebrospinalis und in bestimmten Gehirnregionen von SZ-Patienten verringert sind. Diese Ergebnisse legen nahe, dass von SZ-Patienten stammende iNs die bei menschlichen SZ beobachteten verringerten CHGB-Neuropeptide modellieren können.

Toda, T., Bedrosian, TA, Schafer, ST, Cuoco, MS, Linker, SB, Ghassemzadeh, S., Mitchell, L., Whiteley, JT, Novaresi, N., McDonald, AH, Gallina, IS, Yoon, H., Hester, ME, Pena, M., Lim, C., Suljic, E., AlFatah Mansour, A., Boulard, M., Parylak, SL, Gage, FH Lange eingestreute Kernelemente schützen neuronale Vorläufer vor einer vorzeitigen Differenzierung. (2024) Zellenberichte 43(2):113774. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113774

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Rosh, I., Tripathi, U., Hussein, Y., Rike, WA, Djamus, J., Shklyar, B., Manole, A., Houlden, H., Winkler, J., Gage, FH, Stern, S. Synaptische Dysfunktion und extrazelluläre Matrix-Dysregulation in dopaminergen Neuronen von sporadischen und E326K-GBA1-Parkinson-Patienten. (2024) NPJ Parkinsons Dis. 10(1):38. DOI: 10.1038/s41531-024-00653-x

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Wang, M., Zhang, L., Novak, SW, Yu, J., Gallina, IS, Xu, LL, Lim, CK, Fernandes, S., Shokhirev, MN, Williams, AE, Saxena, MD, Coorapati, S., Parylak, SL, Quintero, C., Molina, E., Andrade, LR, Manor, U., Gage, FH Morphologische Diversifizierung und funktionelle Reifung menschlicher Astrozyten in mit Glia angereicherten kortikalen Organoiden, die in das Gehirn von Mäusen transplantiert wurden. (2024) Naturbiotechnologie. DOI: 10.1038/s41587-024-02157-8

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Garrison, MA, Jang, Y., Bae, T., Cherskov, A., Emery, SB, Fasching, L., Jones, A., Moldovan, JB, Molitor, C., Pochareddy, S., Peters, MA , Shin, JH, Wang, Y., Yang, X., Akbarian, S., Chess, A., Gage, FH, Gleeson, JG, Kidd, JM, McConnell, M., Mills, RE, Moran, JV, Park, PJ, Sestan, N., Urban, AE, Vaccarino, FM, Walsh, CA, Weinberger, DR, Wheelan, SJ , Abyzov, A. Genomische Datenressourcen des Brain Somatic Mosaism Network für neuropsychiatrische Erkrankungen. (2023) Sci-Daten. 10(1):813. DOI: 10.1038/s41597-023-02645-7

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Manole, A., Wong, T., Rhee, A., Novak, S., Chin, SM, Tsimring, K., Paucar, A., Williams, A., Newmeyer, TF, Schafer, ST, Rosh, I ., Kaushik, S., Hoffman, R., Chen, S., Wang, G., Snyder, M., Cuervo, AM, Andrade, L., Manor, U., Lee, K., Jones, JR, Stern, S., Marchetto, MC, Gage, FH NGLY1-Mutationen verursachen eine Proteinaggregation in menschlichen Neuronen. (2023) Zellenberichte 42(12):113466. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113466

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Mizrahi, L., Choudhary, A., Ofer, P., Goldberg, G., Milanesi, E., Kelsoe, JR, Gurwitz, D., Alda, M., Gage, FH, Stern, S. In lymphoblastoiden Zelllinien exprimierte Immunglobulingene erkennen und prognostizieren die Lithiumreaktion bei Patienten mit bipolarer Störung. (2023) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038 / s41380-023-02183-z

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Traxler, L., Lucciola, R., Herdy, JR, Jones, JR, Mertens, J., Gage, FH Veränderungen des Zustands neuronaler Zellen und Schicksalsverlust im Alter und bei altersbedingten Krankheiten. (2023) Nat Rev. Neurol. DOI: 10.1038/s41582-023-00815-0

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Arlotta, P., Gage, FH Neuronale Organoide und die Suche nach dem Verständnis und der Behandlung psychiatrischer Erkrankungen. (2023) Biologische Psychiatrie. 93(7):588-589. DOI: 10.1016/j.biopsych.2023.01.021

Mishra, HK, Wei, H., Rohr, KE, Ko, I., Nievergelt, CM, Maihofer, AX, Shilling, PD, Alda, M., Berrettini, WH, Brennand, KJ, Calabrese, JR, Coryell, WH , Frye, M., Gage, F., Gershon, E., McInnis, MG, Nurnberger, J., Oedegaard, KJ, Zandi, PP, Kelsoe, JR, McCarthy, MJ Beiträge zirkadianer Uhrgene zum Zellüberleben in Fibroblastenmodellen einer auf Lithium reagierenden bipolaren Störung. (2023) Eur Neuropsychopharmacol. 74:1-14. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2023.04.009

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Kempermann, G., Song, H., Gage, FH Adulte Neurogenese im Hippocampus. (2023) Hippocampus. DOI: 10.1002/hipo.23525

Niemsiri, V., Rosenthal, SB, Nievergelt, CM, Maihofer, AX, Marchetto, MC, Santos, R., Shekhtman, T., Alliey-Rodriguez, N., Anand, A., Balaraman, Y., Berrettini, WH, Bertram, H., Burdick, KE, Calabrese, JR, Calkin, CV, Conroy, C., Coryell, WH, DeModena, A., Eyler, LT, Feeder, S., Fisher, C., Frazier, N ., Frye, MA, Gao, K., Garnham, J., Gershon, ES, Goes, FS, Goto, T., Harrington, GJ, Jakobsen, P., Kamali, M., Kelly, M., Leckband, SG, Lohoff, FW, McCarthy, MJ, McInnis, MG, Craig, D., Millett, CE, Mondimore, F., Morken, G., Nurnberger, JI, Donovan, CO, Øedegaard, KJ, Ryan, K., Schinagle, M., Shilling, PD, Slaney, C., Stapp, EK, Stautland, A., Tarwater, B., Zandi, PP, Alda, M., Fisch, KM, Gage, FH, Kelsoe, JR Fokale Adhäsion ist mit der Lithiumreaktion bei bipolarer Störung verbunden: Beweise aus einer netzwerkbasierten Multi-Omics-Analyse. (2023) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-022-01909-9

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Parylak, SL, Qiu, F., Linker, SB, Gallina, IS, Lim, CK, Preciado, D., McDonald, AH, Zhou, X., Gage, FH Die mit der neuronalen Aktivität in Zusammenhang stehende Transkription ist in unreifen Zellen im Vergleich zu reifen dentatalen Körnerzellen abgeschwächt. (2023) Hippocampus. DOI: 10.1002/hipo.23515

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Bermperidis, T., Schafer, S., Gage, FH, Sejnowski, T., Torres, EB Dynamische Abfrage stochastischer Transkriptom-Trajektorien unter Verwendung krankheitsassoziierter Gene enthüllt eindeutige Ursprünge neurologischer und psychiatrischer Störungen. (2023) Grenzen in den Neurowissenschaften. 16:884707. DOI: 10.3389/fnins.2022.884707

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Das Aufkommen des offenen Zugangs zu Genomdaten bietet neue Möglichkeiten, alte klinische Debatten erneut aufzugreifen und sie aus einem anderen Blickwinkel zu betrachten. Wir untersuchen erneut die Frage, ob sich psychiatrische und neurologische Störungen voneinander unterscheiden, indem wir den Pool von Genen bewerten, die mit Störungen assoziiert sind, die als psychiatrisch oder als neurologisch verstanden werden. Wir tun dies im Zusammenhang mit Transkriptomdaten, die verfolgen, wie sich menschliche embryonale Stammzellen differenzieren und zu Neuronen werden. Aufbauend auf probabilistischen Schichten zunehmender Komplexität beschreiben wir die Dynamik und stochastischen Trajektorien des gesamten Transkriptoms und der eingebetteten Gene, die mit psychiatrischen und/oder neurologischen Störungen verbunden sind. Von marginalen Verteilungen der Expression eines Gens über Hunderte von Zellen bis hin zu globalen gemeinsamen Interaktionen zur Bestimmung des Ausmaßes der paarweisen Abhängigkeit und zu Netzwerken, die aus probabilistischen Diagrammen entlang maximal aufspannender Bäume abgeleitet wurden, haben wir zwei grundlegend unterschiedliche Klassen von Genen entdeckt, die diesen Störungen zugrunde liegen und sie unterscheiden . Eine Klasse von Genen zeichnet sich durch eine höhere Expressionsvariabilität und geringere Abhängigkeiten aus (High Expression Variability-HEV-Gene); das andere weist eine geringere Variabilität und höhere Abhängigkeiten auf (Low Expression Variability-LEV-Gene). Sie führen zu unterschiedlichen Netzwerkarchitekturen und unterschiedlichen Übergangszuständen. HEV-Gene haben große Hubs und eine fragile Topologie, wohingegen LEV-Gene während der Reifung zum neuronalen Zustand einen stärker verteilten Code aufweisen. LEV-Gene fördern die Differenzierung zwischen psychiatrischen und neurologischen Störungen auch auf der Gewebeebene von Gehirn, Rückenmark und Drüsen. Diese Gene mit ihrer geringen Variabilität und ihren asynchronen EIN/AUS-Zuständen, die als grobe Daten behandelt und von herkömmlichen Analysen ausgeschlossen wurden, helfen uns, dieses alte Argument auf mehr als einer Untersuchungsebene beizulegen.

Perez-Garcia, G., Bicak, M., Haure-Mirande, JV, Perez, GM, Otero-Pagan, A., Gama Sosa, MA, De Gasperi, R., Sano, M., Barlow, C., Gage, FH, Readhead, B., Ehrlich, ME, Gandy, S., Elder, GA BCI-838, ein oral aktives mGluR2/3-Rezeptorantagonist-Prodrug, behebt Lernverhaltensdefizite im PS19 MAPT-Mausmodell der Tauopathie. (2023) Neurosci Lett.:137080 DOI: 10.1016/j.neulet.2023.137080

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Wang, M., Gage, FH, Schäfer, ST Transplantationsstrategien zur Verbesserung der Reife und Zellkomplexität in Gehirnorganoiden. (2023) Biologische Psychiatrie. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2023.01.004

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Fu, C., Ngo, J., Zhang, S., Lu, L., Miron, A., Schafer, S., Gage, FH, Jin, F., Schumacher, FR, Wynshaw-Boris, A. Neuartige Korrelationsanalyse identifiziert mehrere genomische Variationen, die ASD mit Makrozephalie beeinflussen. (2022) Humane Molekulargenetik. DOI: 10.1093/hmg/ddac300

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Wilson, MN, Thunemann, M., Liu, X., Lu, Y., Puppo, F., Adams, JW, Kim, JH, Ramezani, M., Pizzo, DP, Djurovic, S., Andreassen, OA, Mansour, AA, Gage, FH, Muotri, AR, Devor, A., Kuzum, D. Multimodale Überwachung menschlicher kortikaler Organoide, die Mäusen implantiert wurden, zeigt funktionellen Zusammenhang mit dem visuellen Kortex. (2022) Nature Communications. 13(1):7945. DOI: 10.1038/s41467-022-35536-3

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Linker, SB, Narvaiza, I., Hsu, JY, Wang, M., Qiu, F., Mendes, APD, Oefner, R., Kottilil, K., Sharma, A., Randolph-Moore, L., Mejia , E., Santos, R., Marchetto, MC, Gage, FH Menschenspezifische Regulierung der neuralen Reifung, identifiziert durch Cross-Primaten-Transkriptomik. (2022) Aktuelle Biologie DOI: 10.1016/j.cub.2022.09.028

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van den Hurk, M., Lau, S., Marchetto, MC, Mertens, J., Stern, S., Corti, O., Brice, A., Winner, B., Winkler, J., Gage, FH, Bardy, C. Mit Medikamenten behandelbare transkriptomische Wege, die in von Parkinson-Patienten stammenden Mittelhirnneuronen entdeckt wurden. (2022) NPJ Parkinsons Dis. 8(1):134. DOI: 10.1038/s41531-022-00400-0

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Komplexe genetische Veranlagungen beschleunigen die chronische Degeneration von Neuronen der Substantia nigra im Mittelhirn bei der Parkinson-Krankheit (PD). Die Entschlüsselung des menschlichen molekularen Aufbaus der PD-Pathophysiologie kann die Entdeckung von Therapeutika zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufs unterstützen. Erkenntnisse aus postmortalen Gehirnstudien am Menschen schildern jedoch nur die späteren Stadien der Parkinson-Krankheit, und es mangelt an Daten zu molekularen Ereignissen, die dem neuronalen Verlust bei Patienten vorausgehen. Wir schließen diese Lücke, indem wir die Gendysregulation lebender Mittelhirnneuronen identifizieren, die in vitro aus den Hautzellen von 42 Personen, darunter sporadische und familiäre Parkinson-Patienten und entsprechende gesunde Kontrollpersonen, umprogrammiert wurden. Um Verzerrungen aufgrund neuronaler Reprogrammierung und RNA-seq-Methoden zu minimieren, haben wir eine Analysepipeline entwickelt, die PD-Transkriptome aus verschiedenen RNA-seq-Datensätzen (unsortierte und sortierte Massen vs. Einzelzellen und Patch-seq) und Reprogrammierungsstrategien (induzierte Pluripotenz vs. direkte Konvertierung). Das Transkriptom dieser PD-Kohorte ist mit menschlichen Genen angereichert, die mit bekannten klinischen Phänotypen der Parkinson-Krankheit, der Regulierung der Fortbewegung, Bradykinesie und Rigidität assoziiert sind. Eine fehlregulierte Genexpression tritt am stärksten in Signalwegen auf, die der synaptischen Übertragung, dem Stoffwechsel, dem intrazellulären Transport, der neuronalen Morphogenese und zellulären Stress-/Immunreaktionen zugrunde liegen. Wir bestätigten eine synaptische Beeinträchtigung durch Patch-Clamping und identifizierten Pestizide und endoplasmatische Retikulum-Stressoren als die bedeutendsten genchemischen Wechselwirkungen bei Parkinson. Anschließend verknüpften wir das transkriptomische PD-Profil mit Arzneimittelkandidaten in einer großen Datenbank und einem Register aktueller klinischer Studien. Diese Studie beleuchtet menschliche transkriptomische Pfade, die vor dem irreversiblen neuronalen Verlust therapeutisch angesteuert werden können. Darüber hinaus zeigt es die präklinische Relevanz unvoreingenommener großer transkriptomischer Tests umprogrammierter Patientenneuronen.

Pașca, SP, Arlotta, P., Bateup, HS, Camp, JG, Cappello, S., Gage, FH, Knoblich, JA, Kriegstein, AR, Lancaster, MA, Ming, GL, Muotri, AR, Park, IH, Reiner, O., Song, H., Studer, L., Temple, S., Testa, G., Treutlein, B., Vaccarino, FM Ein Nomenklaturkonsens für Organoide und Assembloide des Nervensystems. (2022) Natur. 609(7929):907-910. DOI: 10.1038/s41586-022-05219-6

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Stern, S., Lau, S., Manole, A., Rosh, I., Percia, MM, Ben Ezer, R., Shokhirev, MN, Qiu, F., Schafer, S., Mansour, AA, Mangan, KP, Stern, T., Ofer, P., Stern, Y., Diniz Mendes, AP, Djamus, J., Moore, LR, Nayak, R., Laufer, SH, Aicher, A., Rhee, A., Wong, TL, Nguyen, T., Linker, SB, Winner, B., Freitas, BC, Jones, E., Sagi, I., Bardy, C., Brice, A., Winkler, J., Marchetto, MC , Gage, FH Reduzierte synaptische Aktivität und fehlregulierte extrazelluläre Matrixbahnen in Mittelhirnneuronen von Parkinson-Patienten. (2022) NPJ Parkinsons Dis. 8(1):103. DOI: 10.1038/s41531-022-00366-z

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Im letzten Jahrzehnt wurden mehrere Mutationen identifiziert, die die Parkinson-Krankheit (PD) verursachen. Diese machen 15–25 % der PD-Fälle aus; die übrigen Fälle gelten als sporadisch. Derzeit wird davon ausgegangen, dass es sich bei der Parkinson-Krankheit nicht um eine einzelne monolithische Krankheit handelt, sondern um eine Konstellation von Krankheiten mit einigen gemeinsamen Phänotypen. Während für einige der PD-verursachenden Mutationen Nagetiermodelle existieren, hinkt die Forschung zu den sporadischen Formen der Parkinson-Krankheit aufgrund fehlender zellulärer Modelle hinterher. In unserer Studie unterschieden wir von PD-Patienten stammende dopaminerge (DA) Neuronen von den induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) mehrerer PD-verursachender Mutationen sowie von sporadischen PD-Patienten. Bemerkenswerterweise beobachteten wir einen gemeinsamen neurophysiologischen Phänotyp: Neuronen, die von Parkinson-Patienten stammten, wiesen im Vergleich zu Neuronen, die von gesunden Kontrollpersonen stammten, eine starke Verringerung der Rate synaptischer Ströme auf. Während der Zusammenhang zwischen Mutationen in Genen wie SNCA und LRRK2 und einer Verringerung der synaptischen Übertragung bereits zuvor untersucht wurde, zeigen wir hier Hinweise darauf, dass die Pathogenese der Synapsen in Neuronen ein allgemeiner Phänotyp bei Parkinson ist. Die Analyse der RNA-Sequenzierungsergebnisse zeigte Veränderungen in der Genexpression in verschiedenen synaptischen Mechanismen sowie in anderen betroffenen Signalwegen, wie z. B. Signalwegen im Zusammenhang mit der extrazellulären Matrix. Einige dieser fehlregulierten Signalwege sind bei allen PD-Patienten (monogen oder idiopathisch) gemeinsam. Unsere Daten zeigen daher Veränderungen, die zentral und konvergent für die Parkinson-Krankheit sind und auf eine starke Beteiligung der tetrapartiten Synapse an der Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit schließen lassen.

Traxler, L., Herdy, JR, Stefanoni, D., Eichhorner, S., Pelucchi, S., Szücs, A., Santagostino, A., Kim, Y., Agarwal, RK, Schlachetzki, JCM, Glass, CK , Lagerwall, J., Galasko, D., Gage, FH, D'Alessandro, A., Mertens, J. Eine Warburg-ähnliche Stoffwechseltransformation liegt der neuronalen Degeneration bei sporadischer Alzheimer-Krankheit zugrunde. (2022) Zellstoffwechsel DOI: 10.1016 / j.cmet.2022.07.014

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van Niekerk, EA, Kawaguchi, R., Marques de Freria, C., Groeniger, K., Marchetto, MC, Dupraz, S., Bradke, F., Geschwind, DH, Gage, FH, Tuszynski, MH Methoden zur Kultivierung erwachsener ZNS-Neuronen zeigen einen ZNS-Konditionierungseffekt. (2022) Cell Rep-Methoden. 2(7):100255. DOI: 10.1016/j.crmeth.2022.100255

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Bae, T., Fasching, L., Wang, Y., Shin, JH, Suvakov, M., Jang, Y., Norton, S., Dias, C., Mariani, J., Jourdon, A., Wu , F., Panda, A., Pattni, R., Chahine, Y., Yeh, R., Roberts, RC, Huttner, A., Kleinman, JE, Hyde, TM, Straub, RE, Walsh, CA, , Urban, AE, Leckman, JF, Weinberger, DR, Vaccarino, FM, Abyzov, A., Walsh, CA, Park, PJ, Sestan, N., Weinberger, D., Moran, JV, Gage, FH, Vaccarino, FM, Gleeson, J., Mathern, G., Courchesne, E., Roy, S., Chess, AJ, Akbarian, S., Bizzotto, S., Coulter, M., Dias, C., D „Gama, A., Ganz, J., Hill, R., Huang, AY, Khoshkhoo, S., Kim, S., Lee, A., Lodato, M., Maury, EA, Miller, M., Borges -Monroy, R., Rodin, R., Zhou, Z., Bohrson, C., Chu, C., Cortes-Ciriano, I., Dou, Y., Galor, A., Gulhan, D., Kwon, M., Luquette, J., Sherman, M., Viswanadham, V., Jones, A., Rosenbluh, C., Cho, S., Langmead, B., Thorpe, J., Erwin, J., Jaffe, A., McConnell, M., Narurkar, R., Paquola, A., Shin, J., Straub, R., Abyzov, A., Bae, T., Jang, Y., Wang, Y., Molitor, C., Peters, M., Linker, S., Reed, P., Wang, M., Urban, A., Zhou, B., Zhu, X., Pattni, R., Serres Amero, A., Juan , D., Lobon, I., Marques-Bonet, T., Solis Moruno, M., Garcia Perez, R., Povolotskaya, I., Soriano, E., Antaki, D., Averbuj, D., Ball, L., Breuss, M., Yang, X., Chung, C., Emery, SB, Flasch, DA, Kidd, JM, Kopera, HC, Kwan, KY, Mills, RE, Moldovan, JB, Sun, C. , Zhao, X., Zhou, W., Frisbie, TJ, Cherskov, A., Fasching, L., Jourdon, A., Pochareddy, S., Scuderi, S. Die Analyse somatischer Mutationen in 131 menschlichen Gehirnen zeigt altersbedingte Hypermutabilität. (2022) Science. 377(6605):511-517. DOI: 10.1126/science.abm6222

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Shi, Y., Evans, RM, Gage, FH Ölsäure reguliert als TLX-Ligand die Neurogenese des Hippocampus. (2022) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 119(15):e2203038119. DOI: 10.1073/pnas.2203038119

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Gage, FH Adulte Neurogenese bei neurologischen Erkrankungen. [Veröffentlicht] (2021) Science. 374(6571):1049-1050. DOI: 10.1126/science.abm7468

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Heard, KJ, Shokhirev, MN, Becronis, C., Fredlender, C., Zahid, N., Le, AT, Ji, Y., Skime, M., Nelson, T., Hall-Flavin, D., Weinshilboum , R., Gage, FH, Vadodaria, KC Chronisches Cortisol wirkt sich unterschiedlich auf aus Stammzellen gewonnene Astrozyten von Patienten mit schwerer Depression aus. (2021) Transl Psychiatrie. 11(1):608. DOI: 10.1038/s41398-021-01733-9

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Gorbunova, V., Seluanov, A., Mita, P., McKerrow, W., Fenyö, D., Boeke, JD, Linker, SB, Gage, FH, Kreiling, JA, Petrashen, AP, Woodham, TA, Taylor, JR, Helfand, SL, Sedivy, JM Die Rolle retrotransponierbarer Elemente beim Altern und altersbedingten Krankheiten. https://rdcu.be/ct1i3 Volltext bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt [Veröffentlicht] (2021) Natur. 596(7870):43-53. DOI: 10.1038/s41586-021-03542-y

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Shadel, GS, Adams, PD, Berggren, WT, Diedrich, JK, Diffenderfer, KE, Gage, FH, Hah, N., Hansen, M., Hetzer, MW, Molina, AJA, Manor, U., Marek, K., O'Keefe, DD, Pinto, AFM, Sacco, A., Sharpee, TO, Shokriev, MN, Zambetti, S. Das San Diego Nathan Shock Center: Bekämpfung der Heterogenität des Alterns. (2021) Gerowissenschaften. DOI: 10.1007 / s11357-021-00426-x

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Das Verständnis der grundlegenden Mechanismen des Alterns ist vielversprechend für die Entwicklung von Interventionen, die gleichzeitig viele altersbedingte Rückgänge und Krankheiten verhindern oder verzögern und so die Gesundheit des Menschen verbessern. Ein wesentlicher Störfaktor in der Alterungsforschung ist jedoch die Heterogenität des Alterungsprozesses selbst. Auf der Ebene des Organismus ist klar, dass das chronologische Alter nicht immer das biologische Alter oder die Anfälligkeit für Gebrechlichkeit oder Pathologie vorhersagt. Während Genetik und Umwelt die Hauptfaktoren für die unterschiedliche Alterungsrate sind, entsteht zusätzliche Komplexität, weil verschiedene Organe, Gewebe und Zelltypen intrinsisch heterogen sind und normalerweise oder als Reaktion auf die Belastungen des Alterungsprozesses (z. B. Schadensanhäufung) unterschiedliche Alterungsverläufe aufweisen. . Die Bewältigung der Heterogenität des Alterns erfordert neue und spezialisierte Werkzeuge (z. B. Einzelzellanalysen, auf Massenspektrometrie basierende Ansätze und fortschrittliche Bildgebung), um neue Signaturen des Alterns über Skalen hinweg zu identifizieren. Anschließend sind hochmoderne Computeransätze erforderlich, um diese unterschiedlichen Datensätze zu integrieren und Netzwerkinteraktionen zwischen bekannten Alterungsmerkmalen aufzuklären. Es besteht auch Bedarf an verbesserten, auf menschlichen Zellen basierenden Modellen des Alterns, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse der Grundlagenforschung für Interventionen im Bereich des menschlichen Alterns und der Gesundheitsspanne relevant sind. Das San Diego Nathan Shock Center (SD-NSC) bietet Zugang zu modernsten wissenschaftlichen Ressourcen, um die Untersuchung der Heterogenität des Alterns im Allgemeinen zu erleichtern und den Einsatz neuartiger menschlicher Zellmodelle des Alterns zu fördern. Das Zentrum verfügt außerdem über einen robusten Forschungsentwicklungskern, der Pilotprojekte zur Heterogenität des Alterns finanziert und innovative Schulungsaktivitäten organisiert, darunter Workshops und ein personalisiertes Mentoring-Programm, um Forschern, die neu auf dem Gebiet des Alterns sind, zum Erfolg zu verhelfen. Schließlich beteiligt sich das SD-NSC an Outreach-Aktivitäten, um die breite Öffentlichkeit über die Bedeutung der Alterungsforschung aufzuklären und insbesondere den Bedarf an grundlegender Biologie der Alterungsforschung zu fördern.

Johnston, S., Parylak, S., Kim, S., Mac, N., Lim, C., Gallina, I., Bloyd, C., Newberry, A., Saavedra, CD, Novak, O., Goncalves , JT, Gage, FH, Shtrahman, M. AAV hemmt die Neurogenese im Hippocampus der erwachsenen Maus. (2021) Elife. 10. DOI: 10.7554/eLife.59291

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Tan, K., Kim, ME, Song, HW, Skarbrevik, D., Babajanian, E., Bedrosian, TA, Gage, FH, Wilkinson, MF Der Rhox-Gencluster unterdrückt die Keimbahn-LINE1-Transposition. (2021) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 118(23). DOI: 10.1073/pnas.2024785118

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Schäfer, ST, Gage, FH Essen oder nicht essen, das ist hier die Frage: Neuronale Stammzellen entgehen bei Autismus mit Makrozephalie der Phagozytose. (2021) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 118(19). DOI: 10.1073/pnas.2104888118

Dias, GP, Murphy, T., Stangl, D., Ahmet, S., Morisse, B., Nix, A., Aimone, LJ, Aimone, JB, Kuro-O, M., Gage, FH, Thuret, S. Intermittierendes Fasten verbessert die Konsolidierung des Langzeitgedächtnisses, die Neurogenese im adulten Hippocampus und die Expression des Langlebigkeitsgens Klotho. (2021) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-021-01102-4

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Reid, DA, Reed, PJ, Schlachetzki, JCM, Nitulescu, II, Chou, G., Tsui, Chandran, S., Jones, JR, Lu, AT, McClain, CA, Ooi, JH, Wang, TW, Lana, Linker, SB, Ricciardulli, AS, Lau, S., Schafer, S., Horvath, S., Dixon, JR, Hah, N., Glass, CK, Gage, FH Der Einbau eines Nukleosidanalogons kartiert Genomreparaturstellen in postmitotischen menschlichen Neuronen. (2021) Science. 372(6537):91-94. DOI: 10.1126/science.abb9032

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Mertens, J., Herdy, JR, Traxler, L., Schafer, ST, Schlachetzki, JCM, Böhnke, L., Reid, DA, Lee, H., Zangwill, D., Fernandes, DP, Agarwal, RK, Lucciola , R., Zhou-Yang, L., Karbacher, L., Edenhofer, F., Stern, S., Horvath, S., Paquola, ACM, Glass, CK, Yuan, SH, Ku, M., Szücs, A., Goldstein, LSB, Galasko, D., Gage, FH Altersabhängige Instabilität des Schicksals reifer Neuronen in induzierten Neuronen von Alzheimer-Patienten. (2021) Cell Stammzelle. DOI: 10.1016/j.stem.2021.04.004

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Schäfer, ST, Gage, FH Das Wann und Wo: Molekulare und zelluläre Konvergenz bei Autismus. (2021) Biologische Psychiatrie. 89(5):419-420. DOI: 10.1016/j.biopsych.2020.12.016

Mishra, HK, Ying, NM, Luis, A., Wei, H., Nguyen, M., Nakhla, T., Vandenburgh, S., Alda, M., Berrettini, WH, Brennand, KJ, Calabrese, JR, Coryell, WH, Frye, MA, Gage, FH, Gershon, ES, McInnis, MG, Nievergelt, CM, Nurnberger, JI, Shilling, PD, Oedegaard, KJ, Zandi, PP, , Kelsoe, JR, Welsh, DK, McCarthy, MJ Zirkadiane Rhythmen in von Patienten mit bipolarer Störung stammenden Neuronen sagen die Lithiumreaktion voraus: vorläufige Studien. (2021) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-021-01048-7

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Die bipolare Störung (BD) ist eine neuropsychiatrische Erkrankung, die durch wiederkehrende Episoden von Manie/Hypomanie, Depression und zirkadianen Rhythmusstörungen gekennzeichnet ist. Lithium ist ein wirksames Medikament gegen BD, aber 30–40 % der Patienten sprechen nicht ausreichend auf die Behandlung an. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass Lithium die Expression von „Uhrgenen“ beeinflusst und dass Lithium-Responder (Li-R) von Non-Respondern (Li-NR) durch Unterschiede im zirkadianen Rhythmus unterschieden werden können. Allerdings wurden zirkadiane Rhythmen in Neuronen von BD-Patienten aus Li-R und Li-NR nicht untersucht. Wir verwendeten induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), um neuronale Vorläuferzellen (NPC) und glutamaterge Neuronen von BD-Patienten zu kultivieren, die für ihre Lithiumreaktivität charakterisiert waren, und dazu passende Kontrollen. Wir identifizierten starke zirkadiane Rhythmen in der Per2-luc-Expression in NPCs und Neuronen von Kontrollen und Li-R, aber NPC-Rhythmen in Li-R hatten eine kürzere zirkadiane Periode. Die Li-NR-Rhythmen hatten eine geringe Amplitude und waren stark abgeschwächt. Bei NPCs und Neuronen war die Expression von PER2 in beiden BD-Gruppen im Vergleich zu den Kontrollen höher. In Neuronen waren die PER2-Proteinspiegel bei BD höher als bei Kontrollen, insbesondere in Li-NR-Proben. In einzelnen Zellen waren die NPC- und Neuronenrhythmen in beiden BD-Gruppen im Vergleich zu den Kontrollen desynchronisiert. Lithium verlängerte die Periode in Li-R und Kontrollneuronen, veränderte jedoch nicht den Rhythmus in Li-NR. Im Gegensatz dazu erhöhte die Temperaturmitnahme die Amplitude in allen Gruppen und stellte die Rhythmen in Li-NR-Neuronen teilweise wieder her. Wir kommen zu dem Schluss, dass neuronale zirkadiane Rhythmusanomalien bei BD vorliegen und bei Li-NR am ausgeprägtesten sind. Rhythmusdefizite bei BD können durch die Stimulation der Entrainment-Pfade teilweise reversibel sein.

Nakatsuka, N., Heard, KJ, Faillétaz, A., Momotenko, D., Vörös, J., Gage, FH, Vadodaria, KC Erkennung von Serotonin, das von menschlichen serotonergen Neuronen ausgeschüttet wird, mithilfe von Aptamer-modifizierten Nanopipetten. (2021) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-021-01066-5

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Das serotonerge System im menschlichen Gehirn moduliert mehrere physiologische Prozesse, und eine veränderte serotonerge Neurotransmission wurde mit der Neuropathologie mehrerer psychiatrischer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Untersuchung der serotonergen Neurotransmission in der Psychiatrie war lange Zeit auf Tiermodelle beschränkt, doch Fortschritte in der Zellreprogrammierungstechnologie haben die Erzeugung serotonerger Neuronen aus patienteninduzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) ermöglicht. Während iPSC-abgeleitete menschliche serotonerge Neuronen die Möglichkeit bieten, die Freisetzung und Aufnahme von Serotonin (5-HT) zu untersuchen, insbesondere durch 5-HT-modulierende Medikamente wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), besteht eine große Einschränkung in der Unfähigkeit, zuverlässig zu quantifizieren 5 -HT wird in vitro von Neuronen abgesondert. Hier schließen wir diese technische Lücke durch eine neuartige Sensortechnologie, die 5-HT-spezifische DNA-Aptamer in Nanoporen (Glasnanopipetten) mit Öffnungen von ~10 nm koppelt, um 5-HT in komplexen neuronalen Kulturmedien mit höherer Selektivität und Empfindlichkeit nachzuweisen Stabilität als bestehende Methoden. Die 5-HT-Aptamere unterliegen beim Einfangen des Ziels einer Konformationsumlagerung und dienen als Torwächter des Ionenflusses durch die Nanopipettenöffnung. Wir haben in vitro menschliche serotonerge Neuronen erzeugt und sekretiertes 5-HT mithilfe von Aptamer-beschichteten Nanopipetten im niedrigen nanomolaren Bereich nachgewiesen, mit der Möglichkeit, deutlich niedrigere (pikomolare) Konzentrationen nachzuweisen. Darüber hinaus haben wir als Proof of Concept menschliche serotonerge Neuronen in vitro mit dem SSRI Citalopram behandelt und mithilfe der Aptamer-modifizierten Nanopipetten einen signifikanten Anstieg des extrazellulären 5-HT festgestellt. Wir demonstrieren den Nutzen solcher Methoden für den 5-HT-Nachweis und erhöhen die Möglichkeit einer schnellen Quantifizierung von Neurotransmittern, die aus lebenden neuronalen Zellen des Patienten abgesondert werden.

Bedrosian, TA, Houtman, J., Eguiguren, JS, Ghassemzadeh, S., Rund, N., Novaresi, NM, Hu, L., Parylak, SL, Denli, AM, Randolph-Moore, L., Namba, T ., Gage, FH, Toda, T. Der Rückgang von Lamin B1 liegt dem altersbedingten Verlust der Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen zugrunde. (2021) EMBO-Journal. 40(3):e105819. DOI: 10.15252/embj.2020105819

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Fukuda, S., Varshney, A., Fowler, BJ, Wang, SB, Narendran, S., Ambati, K., Yasuma, T., Magagnoli, J., Leung, H., Hirahara, S., Nagasaka, Y., Yasuma, R., Apicella, I., Pereira, F., Makin, RD, Magner, E., Liu, X., Sun, J., Wang, M., Baker, K., Marion, KM , Huang, Tolstonog, GV, Held, U., Erwin, JA, Paquola, ACM, Herdy, JR, Ogura, Y., Terasaki, H., Oshika, T., Darwish, S., Singh, RK, Mozaffari, S., Bhattarai, D., Kim, KB, Hardin, JW, Bennett, CL, Hinton, DR, Hanson, TE, Röver, C., Parang, K., Kerur, N., Liu, J., Werner, BC, Sutton , SS, Sadda, SR, Schumann, GG, Gelfand, BD, Gage, FH, Ambati, J. Zytoplasmatische Synthese endogener komplementärer DNA mittels reverser Transkription und Auswirkungen auf die altersbedingte Makuladegeneration. (2021) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 118(6). DOI: 10.1073/pnas.2022751118

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Vadodaria, KC, Mendes, APD, Mei, A., Racha, V., Erikson, G., Shokhirev, MN, Oefner, R., Heard, KJ, McCarthy, MJ, Eyler, L., Kelsoe, JR, Santos , R., Marchetto, MC, Gage, FH Veränderte neuronale Unterstützung und Entzündungsreaktion bei von Patienten mit bipolarer Störung stammenden Astrozyten. (2021) Stammzellberichte. DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.02.004

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Santos, R., Linker, SB, Stern, S., Mendes, APD, Shokhirev, MN, Erikson, G., Randolph-Moore, L., Racha, V., Kim, Y., Kelsoe, JR, Bang, AG, Alda, M., Marchetto, MC, Gage, FH Eine mangelhafte LEF1-Expression ist mit Lithiumresistenz und Übererregbarkeit in Neuronen von Patienten mit bipolarer Störung verbunden. (2021) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-020-00981-3

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Wang, QW, Lu, SY, Liu, YN, Chen, Y., Wei, H., Shen, W., Chen, YF, Fu, CL, Wang, YH, Dai, A., Huang, X., Gage, FH, Xu, Q., Yao, J. Ein Synaptotagmin-7-Mangel führt durch die Abschwächung der GluN2B-Aktivität zu manieähnlichen Verhaltensstörungen. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.2016416117

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Linker, SB, Randolph-Moore, L., Kottilil, K., Qiu, F., Jaeger, BN, Barron, J., Gage, FH Identifizierung der echten B2-SINE-Retrotransposon-Transkription durch Einzelkern-RNA-Sequenz des Maus-Hippocampus. (2020) Genomforschung. DOI: 10.1101/gr.262196.120

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Derzeit stützen sich Forscher auf verallgemeinerte Methoden zur Quantifizierung der RNA-Expression transponierbarer Elemente (TE), wie etwa RT-qPCR und RNA-seq, die nicht zwischen TEs unterscheiden, die von ihrem eigenen Promotor exprimiert werden (gutgläubig) und TEs, die von einem benachbarten Promotor transkribiert werden Genpromotor, beispielsweise innerhalb eines Introns oder Exons. Diese Unterscheidung ist aufgrund der unterschiedlichen funktionellen Rollen von TEs wichtig, je nachdem, ob sie unabhängig voneinander transkribiert werden. Hier berichten wir über eine einfache Strategie zur Untersuchung des echten TE-Ausdrucks, genannt BonaFide-TEseq. Dieser Ansatz kann mit jeder Template-Switch-basierten Bibliothek wie Smart-seq2 oder dem Single-Cell-5'-Genexpressionskit von 10x verwendet werden und erweitert seinen Nutzen auf die Einzelzell-RNA-Sequenzierung. Dieser Ansatz erfordert keine TE-spezifische Anreicherung und ermöglicht die gleichzeitige Untersuchung von TEs und proteinkodierenden Genen. Wir zeigen, dass durch BonaFide-TEseq identifizierte TEs von ihrem eigenen Promotor exprimiert werden und nicht als interne Produkte von Genen eingefangen werden. Wir zeigen den Nutzen von BonaFide-TEseq bei der Analyse von Einzelzelldaten und zeigen, dass kurz eingestreute Kernelemente (SINEs) zelltypspezifische Expressionsprofile im Maus-Hippocampus zeigen. Wir zeigen weiterhin, dass als Reaktion auf eine kurze Exposition von Heimkäfigmäusen gegenüber einem neuartigen Reiz SINEs in Neuronen der Zahnkörner in einem Zeitverlauf aktiviert werden, der dem von Protein-kodierenden unmittelbar frühen Genen ähnelt. Diese Arbeit bietet einen einfachen alternativen Ansatz zur Bewertung der echten TE-Transkription bei Einzelzellauflösung und liefert einen Proof-of-Concept mit dieser Methode zur Identifizierung der SINE-Aktivierung in einem Kontext, der für normales Lernen und Gedächtnis relevant ist.

Figueiredo, T., Mendes, APD, Moreira, DP, Goulart, E., Oliveira, D., Kobayashi, GS, Stern, S., Kok, F., Marchetto, MC, Santos, R., Gage, FH, Zatz, M. Die Mutation der Inositolmonophosphatase 1 (IMPA1) bei Patienten mit geistiger Behinderung beeinträchtigt die Neurogenese, nicht jedoch die Gliogenese. (2020) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-020-00862-9

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Eine homozygote Mutation im Inositolmonophosphatase-1-Gen (IMPA1) wurde kürzlich bei neun Personen mit schwerer geistiger Behinderung (ID) und störendem Verhalten identifiziert. Diese Personen gehören zur selben Familie aus dem Nordosten Brasiliens, die 28 blutsverwandte Ehen und 59 genotypisierte Familienmitglieder hat. IMPA1 ist für die Erzeugung von freiem Inositol aus der De-novo-Biosynthese und das Recycling aus Inositolpolyphosphaten verantwortlich und beteiligt sich am Phosphatidylinositol-Signalweg. Um die Rolle des IMPA1-Mangels bei der ID zu verstehen, haben wir induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) von Patienten und neurotypischen Kontrollpersonen generiert und diese in Hippocampus-Gyrus-ähnliche Neuronen und Astrozyten differenziert. IMPA1-defiziente neuronale Vorläuferzellen (NPCs) zeigten erhebliche Defizite in der Proliferation und im neurogenen Potenzial. Bei NPCs mit geringer Passage (P1 bis P3) beobachteten wir einen Stillstand des Zellzyklus, Apoptose, eine fortschreitende Veränderung der Glia-Morphologie und eine Verringerung der neuronalen Differenzierung. Diese Beobachtungen wurden durch die Rettung des Phänotyps mit mit Myo-Inositol ergänzten Medien während der Differenzierung von vom Patienten stammenden iPSCs in Neuronen und durch die Reduzierung des neurogenen Potenzials in Kontroll-NPCs, die shIMPA1 exprimieren, bestätigt. Die Transkriptomanalyse zeigte, dass NPCs und Neuronen, die von ID-Patienten stammen, eine weitreichende Deregulierung der Genexpression aufweisen, die sich auf die für die Neurogenese und die Hochregulierung gliogener Gene notwendigen Signalwege auswirkt. Ein IMPA1-Mangel hatte keinen Einfluss auf das Fortschreiten des Zellzyklus oder das Überleben in iPSCs und Glia-Vorläuferzellen oder auf die Differenzierung von Astrozyten. Daher zeigt diese Studie, dass die IMPA1-Mutation speziell das Überleben von NPCs und die neuronale Differenzierung beeinflusst.

Kerman, BE, Genoud, S., Kurt Vatandaslar, B., Denli, AM, Ghosh, SG, Xu, X., Yeo, GW, Aimone, JB, Gage, FH Das Motoneuron-Expressionsprofil identifiziert einen Zusammenhang zwischen einer axonalen Spleißvariante des HDGF-verwandten Proteins 3 und der peripheren Myelinisierung. (2020) Zeitschrift für biologische Chemie. DOI: 10.1074/jbc.RA120.014329

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Störungen, die die Myelinbildung während der Entwicklung oder im Erwachsenenalter stören, wie etwa Multiple Sklerose und periphere Neuropathien, führen zu schweren Pathologien und verdeutlichen die entscheidende Rolle von Myelin für die normale Nervenfunktion. Obwohl unser Verständnis der Glia-Biologie zunimmt, sind die Signale, die von Axonen ausgehen und die Myelinisierung regulieren, noch weitgehend unbekannt. Um die Kernkomponenten des Myelinisierungsprozesses zu identifizieren, haben wir hier einen Microarray-Analyseansatz in Kombination mit einer Laser-Capture-Mikrodissektion spinaler Motoneuronen während der myelinogenen Entwicklungsphase gewählt. Wir identifizierten neuronale Gene, deren Expression während der Myelinisierung verstärkt wurde, und untersuchten weiter das vom Hepatom abgeleitete Wachstumsfaktor-verwandte Protein 3 (HRP3 oder HDGFRP3). HRP3 wurde in den Faserbahnen der weißen Substanz des peripheren (PNS) und zentralen (ZNS) Nervensystems während der Myelinisierung und Remyelinisierung in einem Cuprizon-induzierten Demyelinisierungsmodell stark exprimiert. Die dynamische Lokalisierung von HPR3 zwischen Axonen und Kernen während der Myelinisierung stimmte mit seiner axonalen Lokalisierung während der Neuritogenese überein. Um dieses Phänomen zu untersuchen, haben wir zwei vom Gen kodierte Spleißvarianten identifiziert: die kanonische Isoform HRP3-I und eine neu erkannte Isoform, HRP3-II. HRP3-I blieb ausschließlich im Zellkern, wohingegen HRP3-II sowohl vor als auch während der Myelinisierung eine deutliche axonale Lokalisierung aufwies. Interessanterweise blieb HRP3-II in den Kernen nichtmyelinisierter Neuronen und Gliazellen, was auf die Existenz einer molekularen Maschinerie schließen lässt, die es zu den Axonen von Neuronen überträgt und dort festhält, die zur Myelinisierung bestimmt sind. Die Überexpression von HRP3-II, jedoch nicht von HRP3-I, erhöhte die Anzahl der Schwann-Zellen und die Myelinisierung in PNS-Neuron-Glia-Kokulturen. Allerdings veränderte die Überexpression von HRP3-II in ZNS-Kokulturen die Myelinisierung nicht.

Mansour, AA, Schafer, ST, Gage, FH Zelluläre Komplexität in Gehirnorganoiden: Aktuelle Fortschritte und ungelöste Probleme. (2020) Seminare in Zell- und Entwicklungsbiologie. DOI: 10.1016/j.semcdb.2020.05.013

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Wenderski, W., Wang, L., Krokhotin, A., Walsh, JJ, Li, H., Shoji, H., Ghosh, S., George, RD, Miller, EL, Elias, L., Gillespie, MA , Son, EY, Staahl, BT, Baek, ST, Stanley, V., Moncada, C., Shipony, Z., Linker, SB, Marchetto, MCN, Gage, FH, Chen, D., Sultan, T., Zaki, MS, Ranish, JA, Miyakawa, T., Luo, L., Malenka, RC, Crabtree, GR, Gleeson, JG Der Verlust der neuronalen spezifischen BAF-Untereinheit ACTL6B lindert die Unterdrückung früher Reaktionsgene und verursacht rezessiven Autismus. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.1908238117

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Synaptische Aktivität in Neuronen führt zur schnellen Aktivierung von Genen, die am Verhalten von Säugetieren beteiligt sind. ATP-abhängige Chromatin-Remodeler wie der BAF-Komplex tragen zu diesen Reaktionen bei und es wird allgemein angenommen, dass sie die Transkription aktivieren. Die Mechanismen, die solche „frühen Aktivierungs“-Gene zum Schweigen bringen, sind jedoch ein Rätsel. Im Zuge der Untersuchung des rezessiven Mendelschen Autismus haben wir sechs Familien mit segregierenden Funktionsverlustmutationen in der neuronalen BAF-Untereinheit (nBAF) (ursprünglich benannt) identifiziert. Demnach war das Gen in der Simons-Kohorte für rezessiven Autismus am deutlichsten mutiert. Mindestens 14 Untereinheiten des nBAF-Komplexes sind bei Autismus mutiert, was ihn zusammengenommen zu einem Hauptverursacher der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) macht. Patientenmutationen destabilisierten das ACTL6B-Protein in Neuronen und leiteten Dendriten zum falschen Glomerulus im Riechsystem der Fliege um. Menschen und Mäuse, denen das fehlte, zeigten eine Hypoplasie des Corpus callosum, was auf eine konservierte Rolle bei der Erleichterung der neuronalen Konnektivität hinweist. Knockout-Mäuse mit zwei genetischen Hintergründen zeigten ASD-bedingte Verhaltensweisen, darunter soziale und Gedächtnisstörungen, sich wiederholende Verhaltensweisen und Hyperaktivität. Überraschenderweise verringerte die Mutation die Unterdrückung von Genen für die frühe Reaktion, einschließlich der AP1-Transkriptionsfaktoren (, , , und), erhöhte die Zugänglichkeit von Chromatin an AP1-Bindungsstellen und Transkriptionsänderungen in Genen für die späte Reaktion, die mit der Aktivität des Transkriptionsfaktors für die frühe Reaktion verbunden sind. Der Verlust ist daher eine wichtige Ursache für rezessive ASD, wobei eine beeinträchtigte neuronenspezifische Chromatinrepression als möglicher Mechanismus angegeben wird.

Sun, G., Chiuppesi, F., Chen, X., Wang, C., Tian, E., Nguyen, J., Kha, M., Trinh, D., Zhang, H., Marchetto, MC, Song , H., Ming, GL, Gage, FH, Diamond, DJ, Wussow, F., Shi, Y. Modellierung der durch das menschliche Zytomegalievirus induzierten Mikrozephalie in menschlichen iPSC-abgeleiteten Gehirnorganoiden. (2020) Zelle berichtet Medizin. 1(1):100002. DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100002

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Shen, W., Wang, QW, Liu, YN, Marchetto, MC, Linker, S., Lu, SY, Chen, Y., Liu, C., Guo, C., Xing, Z., Shi, W. , Kelsoe, JR, Alda, M., Wang, H., Zhong, Y., Sui, SF, Zhao, M., Yang, Y., Mi, S., Cao, L., Gage, FH, Yao, J. Synaptotagmin-7 ist ein Schlüsselfaktor für bipolare Verhaltensstörungen bei Mäusen. (2020) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. DOI: 10.1073 / pnas.1918165117

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Die Pathogenese der bipolaren Störung (BD) bleibt rätselhaft, vor allem weil genetische Tiermodelle, die auf identifizierten anfälligen Genen basieren, häufig keine Kernsymptome eines spontanen Stimmungswechsels zeigen. Stammbaumanalysen und Analysen auf Basis induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) deuten jedoch darauf hin, dass Funktionsstörungen in einigen wichtigen Signalkaskaden für die Pathogenese der Krankheit in einer Subpopulation von BD-Patienten von entscheidender Bedeutung sein könnten. Wir stellten die Hypothese auf, dass den Verhaltensstörungen der Patienten und den komorbiden Stoffwechselstörungen ein identischer molekularer Mechanismus zugrunde liegen könnte. Daher untersuchten wir die Expression von Insulin/Synapsen-doppelt funktionierenden Genen in Neuronen, die aus den iPSCs von BD-Patienten stammen, und den Verhaltensphänotyp von Mäusen, bei denen diese Gene im Hippocampus zum Schweigen gebracht wurden. Auf diese Weise identifizierten wir Synaptotagmin-7 (Syt7) als möglichen Risikofaktor für Verhaltensstörungen. Anschließend untersuchten wir Syt7-Knockout-Mäuse (KO-Mäuse) und beobachteten bei der Mehrzahl dieser Tiere nächtliche manische und tageszeitliche depressive Verhaltensschwankungen, analog zu den Stimmungswechselsymptomen von BD. Wir behandelten die Syt7-KO-Mäuse mit klinischen BD-Medikamenten, darunter Olanzapin und Lithium, und stellten fest, dass die medikamentösen Behandlungen die Verhaltensstörungen der Syt7-KO-Mäuse wirksam regulieren konnten. Um weiter zu überprüfen, ob bei BD-Patienten Syt7-Defizite vorlagen, untersuchten wir die Plasmaproben von 20 BD-Patienten und stellten fest, dass der Syt7-mRNA-Spiegel im Patientenplasma im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen deutlich abgeschwächt war. Wir kamen daher zu dem Schluss, dass Syt7 wahrscheinlich ein Schlüsselfaktor für die bipolaren Verhaltensstörungen ist.

Stern, S., Sarkar, A., Galor, D., Stern, T., Mei, A., Stern, Y., Mendes, APD, Randolph-Moore, L., Rouleau, G., Bang, AG, Santos, R., Alda, M., Marchetto, MC, Gage, FH Eine physiologische Instabilität, die sich in Hippocampus-Neuronen zeigt, die von Patienten mit einer nicht auf Lithium reagierenden bipolaren Störung stammen. (2020) Biologische Psychiatrie. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2020.01.020

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Wang, M., Wei, PC, Lim, CK, Gallina, IS, Marshall, S., Marchetto, MC, Alt, FW, Gage, FH Eine erhöhte Proliferation neuronaler Vorläufer in einem hiPSC-Modell für Autismus induziert eine mit Replikationsstress verbundene Genominstabilität. (2020) Cell Stammzelle. 26(2):221-233.e6 . DOI: 10.1016/j.stem.2019.12.013

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Zhu, Z., Mesci, P., Bernatchez, JA, Gimple, RC, Wang, X., Schafer, ST, Wettersten, HI, Beck, S., Clark, AE, Wu, Q., Prager, BC, Kim , LJY, Dhanwani, R., Sharma, S., Garancher, A., Weis, SM, Mack, SC, Negraes, PD, Trujillo, CA, Penalva, LO, Feng, J., Lan, Z., Zhang, R., Wessel, AW, Dhawan, S., Diamond, MS, Chen, CC, Wechsler-Reya, RJ, Gage, FH, Hu, H., Siqueira-Neto, JL, Muotri, AR, Cheresh, DA, Rich, JN Das Zika-Virus zielt über eine SOX2-Integrin-αβ-Achse auf Glioblastom-Stammzellen ab. (2019) Cell Stammzelle. 26(2):187-204. DOI: 10.1016/j.stem.2019.11.016

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Nott, A., Holtman, IR, Coufal, NG, Schlachetzki, JCM, Yu, M., Hu, R., Han, CZ, Pena, M., Xiao, J., Wu, Y., Keulen, Z. , Pasillas, MP, O'Connor, C., Nickl, CK, Schafer, ST, Shen, Z., Rissman, RA, Brewer, JB, Gosselin, D., Gonda, DD, Levy, ML, Rosenfeld, MG, McVicker, G., Gage, FH, Ren, B., Glass, CK Gehirnzelltypspezifische Enhancer-Promotor-Interaktomkarten und Krankheitsrisikoassoziation. (2019) Science. 366(6469):1134-1139. DOI: 10.1126/science.aay0793

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Vadodaria, KC, Jones, JR, Linker, S., Gage, FH Modellierung von Hirnstörungen mithilfe induzierter pluripotenter Stammzellen. (2019) Cold Spring Harbor-Perspektiven in der Biologie. DOI: 10.1101/cshperspect.a035659

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Stern, S., Sarkar, A., Stern, T., Mei, A., Mendes, APD, Stern, Y., Goldberg, G., Galor, D., Nguyen, T., Randolph-Moore, L. , Kim, Y., Rouleau, G., Bang, A., Alda, M., Santos, R., Marchetto, MC, Gage, FH Mechanismen, die der Übererregbarkeit von CA3- und Hippocampus-Neuronen des Gyrus dentatus zugrunde liegen, die von Patienten mit bipolarer Störung stammen. (2019) Biologische Psychiatrie. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2019.09.018

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Amatya, DN, Linker, SB, Mendes, APD, Santos, R., Erikson, G., Shokhirev, MN, Zhou, Y., Sharpee, T., Gage, FH, Marchetto, MC, Kim, Y. Die dynamische elektrische Komplexität wird während der neuronalen Differenzierung bei Autismus-Spektrum-Störungen reduziert. (2019) Stammzellberichte. DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.08.001

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Quraishi, IH, Stern, S., Mangan, KP, Zhang, Y., Ali, SR, Mercier, MR, Marchetto, MC, McLachlan, MJ, Jones, EM, Gage, FH, Kaczmarek, LK Eine epilepsieassoziierte KCNT1-Mutation erhöht die Erregbarkeit menschlicher iPSC-abgeleiteter Neuronen durch Erhöhung der Slack-K-Ströme. (2019) Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1628-18.2019

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Mutationen im natriumaktivierten Kaliumkanal KCNT1 (Slack, K1.1) führen zu schweren epileptischen Enzephalopathien. Die Expression in heterologen Systemen hat gezeigt, dass die krankheitsverursachenden Mutationen zu Kanälen führen, die eine erhöhte Stromamplitude aufweisen. Es ist jedoch nicht bekannt, ob ein solcher Funktionsgewinn in menschlichen Neuronen auftritt, noch ob erwartet wird, dass ein solcher erhöhter K-Strom die Erregbarkeit kortikaler Neuronen unterdrückt oder erhöht. Unter Verwendung gentechnisch veränderter menschlicher iPSC-abgeleiteter Neuronen haben wir nun herausgefunden, dass natriumabhängige Kaliumströme in Neuronen, die eine homozygote P924L-Mutation tragen, um ein Vielfaches erhöht sind. Bei Current-Clamp-Aufzeichnungen verkürzt der erhöhte K-Strom in Neuronen mit der P924L-Mutation die Dauer von Aktionspotentialen und erhöht die Amplitude der Nachhyperpolarisation, die jedem Aktionspotential folgt. Bemerkenswerterweise waren die Anzahl der Aktionspotentiale, die durch depolarisierende Ströme hervorgerufen wurden, sowie die maximalen Feuerraten in Neuronen erhöht, die den mutierten Kanal exprimierten. In Netzwerken spontan aktiver Neuronen waren bei Neuronen mit der P924L-Slack-Mutation die mittlere Feuerungsrate, das Auftreten schneller Ausbrüche von Aktionspotentialen und die Intensität des Feuerns während des Ausbruchs erhöht. Die Machbarkeit eines erhöhten K-Stroms zur Erhöhung der Zündraten unabhängig von kompensatorischen Änderungen wurde durch numerische Simulationen validiert. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Funktionsgewinn in Slack-K-Kanälen eine Übererregbarkeit sowohl in isolierten Neuronen als auch in neuronalen Netzwerken verursacht und durch einen zellautonomen Mechanismus erfolgt, der keine Netzwerkinteraktionen erfordert. KCNT1-Mutationen führen zu schweren epileptischen Enzephalopathien, für die es keine gibt wirksame Behandlungen. Diese Studie ist der erste Beweis dafür, dass eine KCNT1-Mutation den Slack-Strom in Neuronen erhöht. Es liefert auch die erste Erklärung dafür, wie dieser erhöhte Kaliumstrom eine Übererregbarkeit hervorruft, die der Grundfaktor für die Entstehung von Anfällen sein könnte.

Stern, S., Linker, S., Vadodaria, KC, Marchetto, MC, Gage, FH Vorhersage des Ansprechens auf eine medikamentöse Therapie bei psychiatrischen Störungen. (2019) Fokus (American Psychiatric Publishing). 17(3):294-307. DOI: 10.1176/appi.focus.17304

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Vadodaria, KC, Ji, Y., Skime, M., Paquola, A., Nelson, T., Hall-Flavin, D., Fredlender, C., Heard, KJ, Deng, Y., Le, AT, Dave , S., Fung, L., Li, X., Marchetto, MC, Weinshilboum, R., Gage, FH Untersuchung der Behandlungsresistenz bei Depressionen mithilfe von Patienten-Neuronen in vitro. (2019) Molecular Psychiatry. 24(6):775. DOI: 10.1038/s41380-019-0424-2

Sommer, A., Marxreiter, F., Krach, F., Fadler, T., Grosch, J., Maroni, M., Graef, D., Eberhardt, E., Riemenschneider, MJ, Yeo, GW, Kohl, Z., Xiang, W., Gage, FH, Winkler, J., Prots, I., Winner, B. Th17-Lymphozyten induzieren den neuronalen Zelltod in einem menschlichen iPSC-basierten Modell der Parkinson-Krankheit. (2019) Cell Stammzelle. 24(6):1006. DOI: 10.1016/j.stem.2019.04.019

Herdy, J., Schafer, S., Kim, Y., Ansari, Z., Zangwill, D., Ku, M., Paquola, A., Lee, H., Mertens, J., Gage, FH Chemische Modulation transkriptionell angereicherter Signalwege zur Optimierung der Umwandlung von Fibroblasten in Neuronen. (2019) Elife. 8. DOI: 10.7554/eLife.41356

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Wang, M., Zhang, L., Gage, FH Modellierung neuropsychiatrischer Störungen mithilfe humaninduzierter pluripotenter Stammzellen. (2019) Protein & Zelle. 11(1):45-59. DOI: 10.1007/s13238-019-0638-8

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Schäfer, ST, Gage, FH Nervenzellen aus dem Gehirn dringen in Prostatatumoren ein. (2019) Natur. 569(7758):637-638. DOI: 10.1038/d41586-019-01461-7

Gage, FH Adulte Neurogenese bei Säugetieren. (2019) Science. 364(6443):827-828. DOI: 10.1126/science.aav6885

Nudell, V., Wei, H., Nievergelt, C., Maihofer, AX, Shilling, P., Alda, M., Berrettini, WH, Brennand, KJ, Calabrese, JR, Coryell, WH, Covault, JM, Frye , MA, Gage, F., Gershon, E., McInnis, MG, Nurnberger, JI, Oedegaard, KJ, Shekhtman, T., Zandi, PP, Kelsoe, JR, McCarthy, MJ Die Einbeziehung zirkadianer Rhythmen in die Temperatur zeigt Amplitudendefizite in Fibroblasten von Patienten mit bipolarer Störung und mögliche Verbindungen zu Kalziumkanälen. (2019) Molekulare Neuropsychiatrie. 5(2):115-124. DOI: 10.1159/000497354

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Wang, M., Zhang, L., Gage, FH Mikroglia, Komplement und Schizophrenie. (2019) Nature Neurologie. 22(3):333-334. DOI: 10.1038/s41593-019-0343-1

Farrelly, LA, Thompson, RE, Zhao, S., Lepack, AE, Lyu, Y., Bhanu, NV, Zhang, B., Loh, YE, Ramakrishnan, A., Vadodaria, KC, Heard, KJ, Erikson, G., Nakadai, T., Bastle, RM, Lukasak, BJ, Zebroski, H., Alenina, N., Bader, M., Berton, O., Roeder, RG, Molina, H., Gage, FH, Shen, L., Garcia, BA, Li, H., Muir, TW, Maze, I. Die Histon-Serotonylierung ist eine permissive Modifikation, die die TFIID-Bindung an H3K4me3 verstärkt. (2019) Natur. DOI: 10.1038/s41586-019-1024-7

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Vadodaria, KC, Ji, Y., Skime, M., Paquola, AC, Nelson, T., Hall-Flavin, D., Heard, KJ, Fredlender, C., Deng, Y., Elkins, J., Dani , K., Le, AT, Marchetto, MC, Weinshilboum, R., Gage, FH Veränderte serotonerge Schaltkreise in Neuronen, die von Patienten mit SSRI-resistenter schwerer depressiver Störung stammen. (2019) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-019-0377-5

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Lucassen, PJ, Toni, N., Kempermann, G., Frisen, J., Gage, FH, Swaab, DF Grenzen der menschlichen Neurogenese – wirklich? (2019) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-018-0337-5

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Schafer, ST, Paquola, ACM, Stern, S., Gosselin, D., Ku, M., Pena, M., Kuret, TJM, Liyanage, M., Mansour, AA, Jaeger, BN, Marchetto, MC, Glass , CK, Mertens, J., Gage, FH Pathologisches Priming führt zu einer Heterochronizität des Entwicklungsgennetzwerks in Neuronen autistischer Subjekte. (2019) Nature Neurologie. DOI: 10.1038 / s41593-018-0295-x

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Eftekharzadeh, B., Daigle, JG, Kapinos, LE, Coyne, A., Schiantarelli, J., Carlomagno, Y., Cook, C., Miller, SJ, Dujardin, S., Amaral, AS, Grima, JC, Bennett, RE, Tepper, K., DeTure, M., Vanderburg, CR, Corjuc, BT, DeVos, SL, Gonzalez, JA, Chew, J., Vidensky, S., Gage, FH, Mertens, J., Troncoso, J., Mandelkow, E., Salvatella, X., Lim, RYH, Petrucelli, L., Wegmann, S., Rothstein, JD, Hyman, BT Tau-Protein stört den nukleozytoplasmatischen Transport bei der Alzheimer-Krankheit. (2019) Neuron. 101(2):349. DOI: 10.1016/j.neuron.2018.12.031

Padmanabhan, K., Osakada, F., Tarabrina, A., Kizer, E., Callaway, EM, Gage, FH, Sejnowski, TJ Zentrifugale Eingaben in den Haupt-Riechkolben werden durch die Kartierung der Schaltkreise des gesamten Gehirns aufgedeckt. (2019) Grenzen der Neuroanatomie. 12:115. DOI: 10.3389/fnana.2018.00115

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Vadodaria, KC, Ji, Y., Skime, M., Paquola, A., Nelson, T., Hall-Flavin, D., Fredlender, C., Heard, KJ, Deng, Y., Le, AT, Dave , S., Fung, L., Li, X., Marchetto, MC, Weinshilboum, R., Gage, FH Serotonin-induzierte Hyperaktivität in Neuronen, die von Patienten mit SSRI-resistenter schwerer Depression stammen. (2019) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038 / s41380-019-0363-y

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Kim, Y., Vadodaria, KC, Lenkei, Z., Kato, T., Gage, FH, Marchetto, MC, Santos, R. Mitochondrien, Stoffwechsel und Redoxmechanismen bei psychischen Störungen. (2018) Antioxidantien und Redox-Signalisierung. DOI: 10.1089/ars.2018.7606

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Unser derzeitiges Wissen über die Pathophysiologie und die molekularen Mechanismen, die psychiatrische Störungen verursachen, ist bescheiden, aber genetische Anfälligkeit und Umweltfaktoren sind für die Ätiologie dieser Erkrankungen von zentraler Bedeutung. Autismus, Schizophrenie, bipolare Störung und schwere depressive Störung weisen genetische Genrisikoüberschneidungen auf und weisen gemeinsame Symptome und metabolische Komorbiditäten auf. Die Identifizierung solcher gemeinsamer Merkmale kann Einblicke in die Entwicklung dieser Störungen liefern. Mehrere Belege deuten darauf hin, dass der Energiestoffwechsel im Gehirn, die mitochondrialen Funktionen und das Redoxgleichgewicht bei psychiatrischen Erkrankungen in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigt sind. Da der mitochondriale Stoffwechsel und die Redoxsignalisierung genetische und umweltbedingte Umweltfaktoren integrieren können, die sich auf das Gehirn auswirken, ist es möglich, dass sie an der Ätiologie und dem Fortschreiten psychiatrischer Störungen beteiligt sind. Es fehlen jedoch Belege für einen direkten Zusammenhang zwischen zellulärer mitochondrialer Dysfunktion und Krankheitsmerkmalen. Ein besseres Verständnis der mitochondrialen Biologie und ihrer intrazellulären Verbindungen zum Kerngenom, dem endoplasmatischen Retikulum und den Signalwegen sowie ihrer Rolle bei der interzellulären Kommunikation im Organismus ist noch erforderlich. Diese Übersicht konzentriert sich auf die Erkenntnisse, die eine mitochondriale Dysfunktion, die daraus resultierenden Stoffwechselveränderungen und oxidativen Stress als wichtige ätiologische Faktoren im Zusammenhang mit psychiatrischen Störungen implizieren. Wir schlagen außerdem ein Modell vor, bei dem spezifische Pathophysiologien psychiatrischer Störungen von schaltkreisspezifischen Beeinträchtigungen der mitochondrialen Dysfunktion und der Redoxsignalisierung in bestimmten Entwicklungsstadien abhängen.

McCarthy, MJ, Wei, H., Nievergelt, CM, Stautland, A., Maihofer, AX, Welsh, DK, Shilling, P., Alda, M., Alliey-Rodriguez, N., Anand, A., Andreasson, OA, Balaraman, Y., Berrettini, WH, Bertram, H., Brennand, KJ, Calabrese, JR, Calkin, CV, Claasen, A., Conroy, C., Coryell, WH, Craig, DW, D'Arcangelo, N., Demodena, A., Djurovic, S., Feeder, S., Fisher, C., Frazier, N., Frye, MA, Gage, FH, Gao, K., Garnham, J., Gershon, ES, Glazer, K., Goes, F., Goto, T., Harrington, G., Jakobsen, P., Kamali, M., Karberg, E., Kelly, M., Leckband, SG, Lohoff, F., McInnis, MG, Mondimore, F., Morken, G., Nurnberger, JI, Obral, S., Oedegaard, KJ, Ortiz, A., Ritchey, M. , Ryan, K., Schinagle, M., Schoeyen, H., Schwebel, C., Shaw, M., Shekhtman, T., Slaney, C., Stapp, E., Szelinger, S., Tarwater, B. , Zandi, PP, Kelsoe, JR Chronotyp und zellulärer zirkadianer Rhythmus sagen das klinische Ansprechen auf eine Lithium-Erhaltungstherapie bei Patienten mit bipolarer Störung voraus. (2018) Neuropsychopharmakologie. DOI: 10.1038/s41386-018-0273-8

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Die bipolare Störung (BD) ist eine schwere Stimmungsstörung, die mit Störungen des zirkadianen Rhythmus einhergeht. Das Risiko für BD ist genetisch bedingt und überschneidet sich mit Systemen, die den zirkadianen Rhythmus aufrechterhalten. Lithium ist eine wirksame stimmungsstabilisierende Behandlung für BD, aber nur eine Minderheit der Patienten spricht vollständig auf eine Monotherapie an. Derzeit haben wir die Hypothese aufgestellt, dass auf Lithium reagierende BD-Patienten (Li-R) im Vergleich zu Lithium-Nicht-Respondern (Li-NR) charakteristische Unterschiede im Chronotyp und im zellulären zirkadianen Rhythmus aufweisen würden. Wir wählten Patienten aus einer prospektiven, multizentrischen klinischen Studie zur Lithium-Monotherapie aus und untersuchten die Morgen- oder Abendpräferenz (Chronotyp) als Dimension der zirkadianen Rhythmusfunktion bei 193 Li-R- und Li-NR-BD-Patienten. Bei einer Untergruppe von 59 Patientenspendern haben wir mithilfe eines Biolumineszenz-Reporters (Per5-luc) den zirkadianen Rhythmus in Hautfibroblasten in Längsrichtung über 2 Tage gemessen. Anschließend schätzten wir die Parameter des zirkadianen Rhythmus (Amplitude, Periode, Phase) und die pharmakologischen Auswirkungen von Lithium auf den Rhythmus in Zellen von Li-R- und Li-NR-Spendern. Im Vergleich zu Li-NRs zeigten Li-Rs einen Unterschied im Chronotyp mit einem höheren Grad an Morgenstimmung. Der abendliche Chronotyp war zu Studienbeginn mit verstärkten Stimmungssymptomen verbunden, darunter Depressionen, Manie und Schlaflosigkeit. Zellen aus Li-Rs zeigten eher eine kurze zirkadiane Periode, eine lineare Beziehung zwischen Periode und Phase und periodenverkürzende Effekte von Lithium. Gemeinsame genetische Variationen im IP-Signalweg können für einige der individuellen Unterschiede in der Wirkung von Lithium auf den Zellrhythmus verantwortlich sein. Wir kommen zu dem Schluss, dass zirkadiane Rhythmen die Reaktion auf Lithium bei der Erhaltungstherapie von BD beeinflussen können.

Suh, H., Zhou, QG, Fernandez-Carasa, I., Clemenson, GD, Pons-Espinal, M., Ro, EJ, Marti, M., Raya, A., Gage, FH, Consiglio, A. Langzeitmarkierung von neuronalen Stammzellen des Hippocampus durch einen lentiviralen Vektor. (2018) Grenzen der molekularen Neurowissenschaften. 11:415. DOI: 10.3389/fnmol.2018.00415

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Kuhn, HG, Toda, T., Gage, FH Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen: eine Coming-of-Age-Geschichte. (2018) Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2144-18.2018

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Eftekharzadeh, B., Daigle, JG, Kapinos, LE, Coyne, A., Schiantarelli, J., Carlomagno, Y., Cook, C., Miller, SJ, Dujardin, S., Amaral, AS, Grima, JC, Bennett, RE, Tepper, K., DeTure, M., Vanderburgh, CR, Corjuc, BT, DeVos, SL, Gonzalez, JA, Chew, J., Vidensky, S., Gage, FH, Mertens, J., Troncoso, J., Mandelkow, E., Salvatella, X., Lim, RYH, Petrucelli, L., Wegmann, S., Rothstein, JD, Hyman, BT Tau-Protein stört den nukleozytoplasmatischen Transport bei der Alzheimer-Krankheit. (2018) Neuron. 99(5):925-940.e7. DOI: 10.1016/j.neuron.2018.07.039

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Choi, SH, Bylykbashi, E., Chatila, ZK, Lee, SW, Pulli, B., Clemenson, GD, Kim, E., Rompala, A., Oram, MK, Asselin, C., Aronson, J., Zhang, C., Miller, SJ, Lesinski, A., Chen, JW, Kim, DY, van Praag, H., Spiegelman, BM, Gage, FH, Tanzi, RE Kombinierte adulte Neurogenese und BDNF imitieren Trainingseffekte auf die Kognition in einem Alzheimer-Mausmodell. (2018) Science. 361(6406). DOI: 10.1126/science.aan8821

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Mertens, J., Reid, D., Lau, S., Kim, Y., Gage, FH Altern in einer Schüssel: Von iPSC abgeleitete und direkt induzierte Neuronen zur Untersuchung der Gehirnalterung und altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen. (2018) Jahresrückblick auf die Genetik. 52:271-293. DOI: 10.1146/annurev-genet-120417-031534

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Jaeger, BN, Linker, SB, Parylak, SL, Barron, JJ, Gallina, IS, Saavedra, CD, Fitzpatrick, C., Lim, CK, Schafer, ST, Lacar, B., Jessberger, S., Gage, FH Eine neuartige, durch die Umgebung hervorgerufene Transkriptionssignatur sagt die Reaktivität in einzähnigen Körnerneuronen voraus. (2018) Nature Communications. 9(1):3084. DOI: 10.1038/s41467-018-05418-8

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van den Hurk, M., Erwin, JA, Yeo, GW, Gage, FH, Bardy, C. Patch-Seq-Protokoll zur Analyse der Elektrophysiologie, Morphologie und des Transkriptoms ganzer einzelner Neuronen, die aus menschlichen pluripotenten Stammzellen stammen. (2018) Grenzen der molekularen Neurowissenschaften. 11:261. DOI: 10.3389/fnmol.2018.00261

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Sommer, A., Maxreiter, F., Krach, F., Fadler, T., Grosch, J., Maroni, M., Graef, D., Eberhardt, E., Riemenschneider, MJ, Yeo, GW, Kohl, Z., Xiang, W., Gage, FH, Winkler, J., Prots, I., Winner, B. Th17-Lymphozyten induzieren den neuronalen Zelltod in einem menschlichen iPSC-basierten Modell der Parkinson-Krankheit. (2018) Cell Stammzelle. 23(1):123-131.e6. DOI: 10.1016/j.stem.2018.06.015

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Linker, SB, Hsu, JY, Pfaff, A., Amatya, D., Ko, SM, Voter, S., Wong, Q., Gage, FH BrainImageR: Spatiotemporale Gensatzanalyse mit Bezug auf das menschliche Gehirn. (2018) Bioinformatik. DOI: 10.1093/bioinformatics/bty618

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Kronenberg, ZN, Fiddes, IT, Gordon, D., Murali, S., Cantsilieris, S., Meyerson, OS, Underwood, JG, Nelson, BJ, Chaisson, MJP, Dougherty, ML, Munson, KM, Hastie, AR , Diekhans, M., Hormozdiari, F., Lorusso, N., Hoekzema, K., Qiu, R., Clark, K., Raja, A., Welch, AE, Sorensen, M., Baker, C., Fulton, RS, Armstrong, J., Graves-Lindsay, TA, Denli, AM, Hoppe, ER, Hsieh, P., Hill, CM, Pang, AWC, Lee, J., Lam, ET, Dutcher, SK, Gage, FH, Warren, WC, Shendure, J., Haussler, D., Schneider, VA, Cao, H., Ventura, M., Wilson, RK, Paten, B., Pollen, A., Eichler, EE Hochauflösende vergleichende Analyse von Menschenaffengenomen. (2018) Science. 360(6393). DOI: 10.1126/science.aar6343

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Sarkar, A., Mei, A., Paquola, ACM, Stern, S., Bardy, C., Klug, JR, Kim, S., Neshat, N., Kim, HJ, Ku, M., Shokhirev, MN , Adamowicz, DH, Marchetto, MC, Jappelli, R., Erwin, JA, Padmanabhan, K., Shtrahman, M., Jin, X., Gage, FH Die effiziente Erzeugung von CA3-Neuronen aus menschlichen pluripotenten Stammzellen ermöglicht die Modellierung der Hippocampus-Konnektivität in vitro. (2018) Cell Stammzelle. 22(5):684-697.e9. DOI: 10.1016/j.stem.2018.04.009

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Strnadel, J., Carromeu, C., Bardy, C., Navarro, M., Platoshyn, O., Glud, AN, Marsala, S., Kafka, J., Miyanohara, A., Kato, T., Tadokoro , T., Hefferan, MP, Kamizato, K., Yoshizumi, T., Juhas, S., Juhasova, J., Ho, CS, Kheradmand, T., Chen, P., Bohaciakova, D., Hruska-Plochan , M., Todd, AJ, Driscoll, SP, Glenn, TD, Pfaff, SL, Klima, J., Ciacci, J., Curtis, E., Gage, FH, Bui, J., Yamada, K., Muotri, AR, Marsala, M. Überleben syngener und allogener iPSC-abgeleiteter neuronaler Vorläufer nach Wirbelsäulentransplantation bei Minischweinen. (2018) Wissenschaftliche translationale Medizin. 10(440). DOI: 10.1126/scitranslmed.aam6651

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Stern, S., Linker, S., Vadodaria, KC, Marchetto, MC, Gage, FH Vorhersage des Ansprechens auf eine medikamentöse Therapie bei psychiatrischen Störungen. (2018) Offene Biologie. 8(5). DOI: 10.1098/rsob.180031

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Die personalisierte Medizin hat in vielen medizinischen Bereichen zunehmend an Bedeutung gewonnen und verspricht effizientere medikamentöse Therapien und frühere Interventionen. Die Entwicklung der personalisierten Medizin geht mit der Identifizierung von Biomarkern und Klassifizierungsalgorithmen einher, die dabei helfen, die Reaktionen verschiedener Patienten auf verschiedene Medikamente vorherzusagen. In den letzten 10 Jahren hat die Food and Drug Administration (FDA) mehrere genetisch vorgeprüfte Medikamente mit der Bezeichnung „Pharmakogenomik“ in den Bereichen Onkologie, Lungenmedizin, Gastroenterologie, Hämatologie, Neurologie, Rheumatologie und sogar Psychiatrie zugelassen. Ärzte warnen seit langem davor, dass scheinbar ähnliche, von Patienten berichtete Symptome in Wirklichkeit unterschiedliche biologische Ursachen haben können. Da bei immer mehr Bevölkerungsgruppen unterschiedliche psychiatrische Erkrankungen diagnostiziert werden, ist es für Wissenschaftler und Kliniker von entscheidender Bedeutung, präzise Medikamente zu entwickeln, die auf die individuellen Erkrankungen zugeschnitten sind. Genomweite Assoziationsstudien haben die komplizierte Natur psychiatrischer Störungen wie Schizophrenie, bipolarer Störung, schwerer Depression und Autismus-Spektrum-Störung hervorgehoben. Im Anschluss an diese Studien sind Assoziationsstudien erforderlich, um nach genomischen Markern für die Reaktion einzelner Patienten innerhalb der Population einer bestimmten Erkrankung auf verfügbare Medikamente zu suchen. Zusätzlich zu GWAS hat uns das Aufkommen neuer Technologien wie Bildgebung des Gehirns, Zellreprogrammierung, Sequenzierung und Genbearbeitung die Möglichkeit gegeben, nach weiteren Biomarkern zu suchen, die eine therapeutische Reaktion auf ein Medikament charakterisieren, und alle diese Biomarker zur Bestimmung von Behandlungsoptionen zu nutzen . In dieser Übersicht diskutieren wir Studien, die durchgeführt wurden, um Biomarker für das Ansprechen auf verschiedene verfügbare Medikamente bei vier Hirnerkrankungen zu finden: bipolare Störung, Schizophrenie, schwere Depression und Autismus-Spektrum-Störung. Wir geben Empfehlungen für den Einsatz einer integrierten Methode, die verfügbare Techniken für eine bessere Vorhersage des am besten geeigneten Arzneimittels nutzt.

Kim, Y., Zheng, X., Ansari, Z., Bunnell, MC, Herdy, JR, Traxler, L., Lee, H., Paquola, ACM, Blithikioti, C., Ku, M., Schlachetzki, JCM , Winkler, J., Edenhofer, F., Glass, CK, Paucar, AA, Jaeger, BN, Pham, S., Boyer, L., Campbell, BC, Hunter, T., Mertens, J., Gage, FH Mitochondriale Alterungsdefekte treten aufgrund ihres Stoffwechselprofils in direkt umprogrammierten menschlichen Neuronen auf. (2018) Zellenberichte 23(9):2550-2558. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.04.105

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Mansour, AA, Gonçalves, JT, Bloyd, CW, Li, H., Fernandes, S., Quang, D., Johnston, S., Parylak, SL, Jin, X., Gage, FH Ein In-vivo-Modell funktioneller und vaskularisierter Organoide des menschlichen Gehirns. (2018) Naturbiotechnologie. DOI: 10.1038/nbt.4127

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Toda, T., Parylak, SL, Linker, SB, Gage, FH Die Rolle der Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen für die Gesundheit und Krankheit des Gehirns. (2018) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-018-0036-2

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Kempermann, G., Gage, FH, Aigner, L., Song, H., Curtis, MA, Thuret, S., Kuhn, HG, Jessberger, S., Frankland, PW, Cameron, HA, Gould, E., Hen, R., Abrous, DN , Toni, N., Schinder, AF, Zhao, X., Lucassen, PJ, Frisén, J. Neurogenese des menschlichen Erwachsenen: Beweise und verbleibende Fragen. (2018) Cell Stammzelle. DOI: 10.1016/j.stem.2018.04.004

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Bedrosian, TA, Quayle, C., Novaresi, N., Gage, FH Frühe Lebenserfahrungen treiben strukturelle Variation neuronaler Genome bei Mäusen voran. (2018) Science. 359(6382):1395-1399. DOI: 10.1126/science.aah3378

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Zheng, Y., Shen, W., Zhang, J., Yang, B., Liu, YN, Qi, H., Yu, X., Lu, SY, Chen, Y., Xu, YZ, Li, Y ., Gage, FH, Mi, S., Yao, J. CRISPR-Interferenzbasierte spezifische und effiziente Geninaktivierung im Gehirn. (2018) Nature Neurologie. DOI: 10.1038/s41593-018-0077-5

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Vadodaria, KC, Amatya, DN, Marchetto, MC, Gage, FH Modellierung psychiatrischer Störungen mithilfe von aus Patientenstammzellen gewonnenen Neuronen: ein Weg in die Zukunft. (2018) Genommedizin. 10(1):1. DOI: 10.1186/s13073-017-0512-3

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Jaeger, BN, Parylak, SL, Gage, FH Mechanismen der Flavonoidwirkung in der Nahrung auf die neuronale Funktion und Neuroinflammation. (2017) Molekulare Aspekte der Medizin. DOI: 10.1016/j.mam.2017.11.003

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Toda, T., Gage, FH Rückblick: Neurogenese bei Erwachsenen trägt zur Plastizität des Hippocampus bei. (2017) Zell- und Gewebeforschung. DOI: 10.1007/s00441-017-2735-4

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Snijders, C., de Nijs, L., Baker, DG, Hauger, RL, van den Hove, D., Kenis, G., Nievergelt, CM, Boks, MP, Vermetten, E., Gage, FH, Rutten, BPF MicroRNAs bei posttraumatischer Belastungsstörung. (2017) Aktuelle Themen der Verhaltensneurowissenschaften. DOI: 10.1007/7854_2017_32

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Topol, A., Zhu, S., Hartley, BJ, English, J., Hauberg, ME, Tran, N., Rittenhouse, CA, Simone, A., Ruderfer, DM, Johnson, J., Readhead, B. , Hadas, Y., Gochman, PA, Wang, YC, Shah, H., Cagney, G., Rapoport, J., Gage, FH, Dudley, JT, Sklar, P., Mattheisen, M., Cotter, D., Fang, G., Brennand, KJ Fehlregulation von miRNA-9 in einer Untergruppe von neuronalen Vorläuferzellen, die von Schizophreniepatienten stammen. (2017) Zellenberichte 20(10):2525. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.073

Toda, T., Hsu, JY, Linker, SB, Hu, L., Schafer, ST, Mertens, J., Jacinto, FV, Hetzer, MW, Gage, FH Nup153 interagiert mit Sox2, um eine bimodale Genregulation und die Erhaltung neuronaler Vorläuferzellen zu ermöglichen. (2017) Cell Stammzelle. 21:618–634. DOI: 10.1016/j.stem.2017.08.012

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Shahsavani, M., Pronk, RJ, Falk, R., Lam, M., Moslem, M., Linker, SB, Salma, J., Day, K., Schuster, J., Anderlid, BM, Dahl, N ., Gage, FH, Falk, A. Ein In-vitro-Modell der Lissenzephalie: Erweiterung der Rolle von DCX während der Neurogenese. (2017) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038 / mp.2017.175

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Vadodaria, KC, Stern, S., Marchetto, MC, Gage, FH Serotonin in der Psychiatrie: In-vitro-Krankheitsmodellierung unter Verwendung patienteneigener Neuronen. (2017) Zell- und Gewebeforschung. DOI: 10.1007/s00441-017-2670-4

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Linker, SB, Marchetto, MC, Narvaiza, I., Denli, AM, Gage, FH Untersuchung von Nicht-LTR-Retrotransposons im Kontext des sich entwickelnden Primatengehirns. (2017) BMC-Biologie. 15(1):68. DOI: 10.1186/s12915-017-0409-z

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Newkirk, SJ, Lee, S., Grandi, FC, Gaysinskaya, V., Rosser, JM, Vanden Berg, N., Hogarth, CA, Marchetto, MCN, Muotri, AR, Griswold, MD, Ye, P., Bortvin , A., Gage, FH, Boeke, JD, An, W. Ein intakter piRNA-Weg verhindert die L1-Mobilisierung bei der männlichen Meiose. (2017) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 114(28):E5635-E5644. DOI: 10.1073/pnas.1701069114

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Der PIWI-interagierende RNA-Weg (piRNA) ist für die Retrotransposon-Stummschaltung von wesentlicher Bedeutung. Bei piRNA-defizienten Mäusen weisen L1-überexprimierende männliche Keimzellen übermäßige DNA-Schäden und meiotische Defekte auf. Es bleibt unbekannt, ob die L1-Expression lediglich einen piRNA-Mangel hervorhebt oder tatsächlich den Untergang der Keimzellen vorantreibt. Insbesondere die schiere Fülle genomischer L1-Kopien verhindert eine zuverlässige Quantifizierung neuer Insertionen. Hier haben wir ein Codon-optimiertes L1-Transgen entwickelt, das von einem endogenen Maus-L1-Promotor kontrolliert wird. Wichtig ist, dass die DNA-Methylierungsdynamik eines Einzelkopie-Transgens nicht von der endogener L1s zu unterscheiden war. Die Analyse der Mov10l1(-/-)-Hoden ergab, dass die De-novo-Methylierung des L1-Transgens den intakten piRNA-Weg erforderte. In Übereinstimmung mit dem Verlust der DNA-Methylierung und der programmierten Reduktion von H3K9me2 zu Beginn der Meiose zeigte das Transgen im Vergleich zu den Wild- Typ. Die Analyse erwachsener Mov1,400l70(-/-)-Keimzellfraktionen zeigte einen stadienspezifischen Anstieg der Retrotransposition in der frühen meiotischen Prophase. Die Extrapolation der Transgendaten auf endogene L14s legt jedoch nahe, dass es unwahrscheinlich ist, dass die Insertionsmutagenese allein für den Mov10l1(-/-)-Phänotyp verantwortlich ist. Tatsächlich konnte die pharmakologische Hemmung der reversen Transkription den meiotischen Defekt nicht beheben. Insgesamt belegen diese Ergebnisse das Auftreten einer produktiven L10-Mobilisierung in Abwesenheit eines intakten piRNA-Signalwegs, lassen jedoch die Möglichkeit offen, dass Prozesse vor der L1-Integration meiotische Checkpoints und den Keimzelltod auslösen. Darüber hinaus deuten unsere Daten darauf hin, dass viele vererbbare L1-Insertionen von Personen mit teilweise beeinträchtigter piRNA-Abwehr stammen.

Santos, R., Vadodaria, KC, Jaeger, BN, Mei, A., Lefcochilos-Fogelquist, S., Mendes, APD, Erikson, G., Shokhirev, M., Randolph-Moore, L., Fredlender, C. , Dave, S., Oefner, R., Fitzpatrick, C., Pena, M., Barron, JJ, Ku, M., Denli, AM, Kerman, BE, Charnay, P., Kelsoe, JR, Marchetto, MC , Gage, FH Differenzierung von auf Entzündungen reagierenden Astrozyten von Glia-Vorläufern, die aus vom Menschen induzierten pluripotenten Stammzellen erzeugt wurden. (2017) Stammzellberichte. 8(6):1757-1769. DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.05.011

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Gosselin, D., Skola, D., Coufal, NG, Holtman, IR, Schlachetzki, JCM, Sajti, E., Jaeger, BN, O'Connor, C., Fitzpatrick, C., Pasillas, MP, Pena, M ., Adair, A., Gonda, DD, Levy, ML, Ransohoff, RM, Gage, FH, Glas, CK Ein umgebungsabhängiges Transkriptionsnetzwerk spezifiziert die Identität menschlicher Mikroglia. (2017) Science. 356(6344). DOI: 10.1126/science.aal3222

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Marchetto, MC, Belinson, H., Tian, Y., Freitas, BC, Fu, C., Vadodaria, K., Beltrao-Braga, P., Trujillo, CA, Mendes, APD, Padmanabhan, K., Nunez, Y., Ou, J., Ghosh, H., Wright, R., Brennand, K., Pierce, K., Eichenfield, L., Pramparo, T., Eyler, L., Barnes, CC, Courchesne, E ., Geschwind, DH, Gage, FH, Wynshaw-Boris, A., Muotri, AR Veränderte Proliferation und Netzwerke in Nervenzellen, die von idiopathischen autistischen Personen stammen. (2017) Molecular Psychiatry. 22(6):820-835. DOI: 10.1038/mp.2016.95

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Ishii, S., Torii, M., Son, AI, Rajendraprasad, M., Morozov, YM, Kawasawa, YI, Salzberg, AC, Fujimoto, M., Brennand, K., Nakai, A., Mezger, V. , Gage, FH, Rakic, P., Hashimoto-Torii, K. Variationen bei Hirndefekten resultieren aus zellulärem Mosaik bei der Aktivierung der Hitzeschock-Signalisierung. (2017) Nature Communications. 8:15157. DOI: 10.1038/ncomms15157

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McConnell, MJ, Moran, JV, Abyzov, A., Akbarian, S., Bae, T., Cortes-Ciriano, I., Erwin, JA, Fasching, L., Flasch, DA, Freed, D., Ganz, J., Jaffe, AE, Kwan, KY, Kwon, M., Lodato, MA, Mills, RE, Paquola, ACM, Rodin, RE, Rosenbluh, C., Sestan, N., Sherman, MA, Shin, JH, Song, S., Straub, RE, Thorpe, J., Weinberger, DR, Urban, AE, Zhou, B., Gage, FH, Lehner, T., Senthil, G., Walsh, CA, Chess, A., Courchesne, E., Gleeson, JG, Kidd, JM, Park, PJ, Pevsner, J., Vaccarino, FM Schnittmenge verschiedener neuronaler Genome und neuropsychiatrischer Erkrankungen: Das Brain Somatic Mosaism Network. (2017) Science. 356(6336). DOI: 10.1126/science.aal1641

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Kim, Y., Santos, R., Gage, FH, Marchetto, MC Molekulare Mechanismen der bipolaren Störung: Fortschritte und zukünftige Herausforderungen. (2017) Grenzen der zellulären Neurowissenschaften. 11:30 Uhr. DOI: 10.3389/fncel.2017.00030

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Ramsay, L., Marchetto, MC, Caron, M., Chen, SH, Busche, S., Kwan, T., Pastinen, T., Gage, FH, Bourque, G. Konservierte Expression von Transposon-abgeleiteten nichtkodierenden Transkripten in Primatenstammzellen. (2017) BMC Genomik. 18(1):214. DOI: 10.1186/s12864-017-3568-y

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Stern, S., Santos, R., Marchetto, MC, Mendes, AP, Rouleau, GA, Biesmans, S., Wang, QW, Yao, J., Charnay, P., Bang, AG, Alda, M., Gage, FH Neuronen, die von Patienten mit bipolarer Störung stammen, teilen sich in intrinsisch unterschiedliche Unterpopulationen von Neuronen auf, die die Reaktion der Patienten auf Lithium vorhersagen. (2017) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038 / mp.2016.260

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Die bipolare Störung (BD) ist eine fortschreitende psychiatrische Störung mit einer weltweiten Prävalenz von mehr als 3 %. Betroffene leiden unter wiederkehrenden Episoden von Depression und Manie, die das normale Leben stören und das Selbstmordrisiko erheblich erhöhen. Die Komplexität und genetische Heterogenität psychiatrischer Störungen haben die Entwicklung von Tier- und Zellmodellen vor Herausforderungen gestellt. Wir haben kürzlich berichtet, dass Hippocampus-Neuronen des Gyrus dentatus (DG), die sich von Fibroblasten aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) von BD-Patienten unterscheiden, elektrophysiologisch übererregbar sind. Hier haben wir iPSCs verwendet, die aus durch das Epstein-Barr-Virus immortalisierten B-Lymphozyten stammen, um zu überprüfen, dass die Übererregbarkeit von DG-ähnlichen Neuronen in dieser anderen Kohorte von Patienten und Zellen reproduziert wird. Lymphozyten stehen für Forschungszwecke mit einer großen Anzahl von Banklinien mit zugehöriger klinischer Beschreibung des Patienten leicht zur Verfügung. Wir verwendeten Ganzzell-Patch-Clamp-Aufzeichnungen von über 460 Neuronen, um Neuronen zu charakterisieren, die von Kontrollpersonen und BD-Patienten stammten. Umfangreiche Funktionsanalysen zeigten, dass die intrinsischen Zellparameter zwischen den beiden Gruppen von BD-Neuronen, denen von auf Lithium (Li) reagierenden (LR) Patienten und denen von nicht auf Li reagierenden (NR) Patienten, sehr unterschiedlich sind, was uns dazu führte unterteilen unsere BD-Neuronen in zwei Unterpopulationen von Zellen und legen zwei verschiedene Unterstörungen nahe. Das Training eines Naive-Bayes-Klassifikators mit den elektrophysiologischen Merkmalen von Patienten, deren Reaktionen auf Li bekannt sind, ermöglicht eine genaue Klassifizierung mit einer Erfolgsquote von mehr als 92 % für einen neuen Patienten, dessen Reaktion auf Li unbekannt ist. Trotz ihrer sehr unterschiedlichen Funktionsprofile weisen beide Neuronenpopulationen eine große, schnelle Nachhyperpolarisation (AHP) auf. Wir schlagen daher vor, dass das große, schnelle AHP ein Schlüsselmerkmal von BD ist und einen wesentlichen Beitrag zu den schnellen, anhaltenden Spike-Fähigkeiten von BD-Neuronen leistet. In Bestätigung unseres vorherigen Berichts mit aus Fibroblasten stammenden DG-Neuronen reduzierte die chronische Li-Behandlung die Übererregbarkeit in der aus Lymphoblasten stammenden LR-Gruppe, jedoch nicht in der NR-Gruppe, was die Gültigkeit und Nützlichkeit dieses neuen menschlichen Zellmodells von BD.Molecular Psychiatry Advance Online Publication stärkte , 28. Februar 2017; doi:10.1038/mp.2016.260.

Adamowicz, DH, Roy, S., Salmon, DP, Galasko, DR, Hansen, LA, Masliah, E., Gage, FH Hippocampales α-Synuclein bei Demenz mit Lewy-Körperchen trägt zur Beeinträchtigung des Gedächtnisses bei und steht im Einklang mit der Ausbreitung der Pathologie. (2017) Journal of Neuroscience. 37(7):1675-1684. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3047-16.2016

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Trotz umfangreicher Forschungsarbeiten zu ihrer Aufdeckung bleiben die anatomischen und neuropathologischen Zusammenhänge der Gedächtnisstörung bei Demenz mit Lewy-Körpern (DLB) unklar. Während einige Studien auf Lewy-Körperchen im Neokortex schließen lassen, weisen andere auf eine α-Synuclein-Pathologie im Hippocampus hin. Wir untersuchten systematisch die Lewy-Pathologie des Hippocampus und ihre Verteilung in Hippocampus-Subfeldern in 95 klinisch und neuropathologisch charakterisierten DLB-Fällen beim Menschen und stellten fest, dass die α-Synuclein-Pathologie in zwei Hippocampus-bezogenen Subregionen am höchsten war: dem CA2-Subfeld und dem entorhinalen Kortex (EC). Während die EC über zahlreiche klassische somatische Lewy-Körperchen verfügte, enthielt CA2 hauptsächlich Lewy-Neuriten in vermuteten Axonterminals, was auf eine Beteiligung der EC → CA2-Schaltkreise an der Pathogenese der DLB-Symptome schließen lässt. Klinisch-pathologische Korrelationen mit Messungen des verbalen und visuellen Gedächtnisses deuteten darauf hin, dass die EC-Lewy-Pathologie, nicht jedoch CA2, eine Rolle bei der Entstehung dieser Gedächtnisdefizite spielte. Die Lewy-Pathologie in CA1 – der Hauptausgaberegion für CA2 – korrelierte trotz einer milderen Pathologie am besten mit den Ergebnissen von Gedächtnistests. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass CA1 im Zusammenhang mit Gedächtnisstörungen bei DLB möglicherweise funktionell relevanter ist als CA2. Diese Korrelationen blieben signifikant, nachdem mehrere Faktoren berücksichtigt wurden, einschließlich der gleichzeitigen Alzheimer-Pathologie (neuritische Plaques und neurofibrilläre Knäuel) und des Zeitraums zwischen dem Zeitpunkt des Tests und dem Zeitpunkt des Todes. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Hippocampus-Lewy-Pathologie bei DLB zwar in CA2 und EC vorherrscht, die Gedächtnisleistung jedoch am stärksten mit der CA1-Belastung korreliert. ERKLÄRUNG ZUR BEDEUTUNG Diese Studie liefert eine detaillierte neuropathologische Analyse der Hippocampus-Lewy-Pathologie bei menschlichen Patienten mit autopsiebestätigter Demenz mit Lewy-Körperchen . Der Ansatz basiert auf regionalen molekularen Markern, einer gleichzeitigen Analyse der Alzheimer-Pathologie und relevanten klinischen Daten und hilft dabei, den relativen Beitrag der Lewy-Pathologie zur Gedächtnisstörung bei der Krankheit herauszufinden. Es wurde festgestellt, dass die Lewy-Pathologie in der CA2-Subregion des Hippocampus und im entorhinalen Kortex am höchsten ist, was auf einen möglicherweise übersehenen Kreislauf bei der Pathogenese der Krankheit schließen lässt. Allerdings war die Korrelation mit der Gedächtnisleistung bei CA1 am stärksten. Dieser unerwartete Befund lässt darauf schließen, dass die Lewy-Pathologie eine kritische Belastung im Hippocampus-Schaltkreis erreichen muss, um zu einer Gedächtnisstörung beizutragen, die über das hinausgeht, was mit anderen Faktoren, insbesondere der gleichzeitig bestehenden Tau-Pathologie der Alzheimer-Krankheit, zusammenhängt.

Sarkar, A., Marchetto, MC, Gage, FH Synaptische Aktivität: Ein aufstrebender Akteur bei Schizophrenie. (2017) Hirnforschung. 1656:68-75. DOI: 10.1016/j.brainres.2015.12.028

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Paquola, ACM, Erwin, JA, Gage, FH Einblicke in die Rolle des somatischen Mosaikismus im Gehirn. (2017) Aktuelle Meinung in der Systembiologie. 1:90-94. DOI: 10.1016/j.coisb.2016.12.004

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Han, J., Gage, FH Eine Rolle von miR-19 bei der Migration erwachsener Neuronen und bei Schizophrenie. (2016) Neurogenese. 3(1):e1251873. DOI: 10.1080/23262133.2016.1251873

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Erwin, JA, Paquola, AC, Singer, T., Gallina, I., Novotny, M., Quayle, C., Bedrosian, TA, Alves, FI, Butcher, CR, Herdy, JR, Sarkar, A., Lasken , RS, Muotri, AR, Gage, FH L1-assoziierte Genomregionen werden in somatischen Zellen des gesunden menschlichen Gehirns gelöscht. (2016) Nature Neurologie. 19(12):1583-1591. DOI: 10.1038/nn.4388

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Gonçalves, JT, Schafer, ST, Gage, FH Adulte Neurogenese im Hippocampus: Von Stammzellen zum Verhalten. (2016) Zelle 167(4):897-914. DOI: 10.1016/j.cell.2016.10.021

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Vadodaria, KC, Marchetto, MC, Mertens, J., Gage, FH Erzeugung menschlicher serotonerger Neuronen in vitro: Methodische Fortschritte. (2016) Bioessays. 38(11):1123-1129. DOI: 10.1002/bies.201600127

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Bardy, C., van den Hurk, M., Kakaradov, B., Erwin, JA, Jaeger, BN, Hernandez, RV, Eames, T., Paucar, AA, Gorris, M., Marchand, C., Jappelli, R., Barron, J., Bryant, AK, Kellogg, M., Lasken, RS, Rutten, BP, Steinbusch, HW, Yeo, GW, Gage, FH Vorhersage der Funktionszustände menschlicher iPSC-abgeleiteter Neuronen mit Einzelzell-RNA-seq und Elektrophysiologie. (2016) Molecular Psychiatry. 21(11):1573-1588. DOI: 10.1038/mp.2016.158

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Du, H., Deng, W., Aimone, JB, Ge, M., Parylak, S., Walch, K., Zhang, W., Cook, J., Song, H., Wang, L., Gage, FH, Mu, Y. Dopaminerge Inputs im Gyrus dentatus steuern die Wahl der Speicherkodierung. (2016) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 113(37):E5501-10. DOI: 10.1073/pnas.1606951113

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van den Hurk, M., Kenis, G., Bardy, C., van den Hove, DL, Gage, FH, Steinbusch, HW, Rutten, BP Transkriptionelle und epigenetische Mechanismen der zellulären Reprogrammierung zur induzierten Pluripotenz. (2016) Epigenomik. 8(8):1131-49. DOI: 10.2217/epi-2016-0032

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Gage, FH, Guarente, LP, Wagers, AJ Altern und Verjüngung: Erkenntnisse von Rusty Gage, Leonard Guarente und Amy Wagers. (2016) Trends in der molekularen Medizin. 22(8):633-4. DOI: 10.1016/j.molmed.2016.06.011

Chailangkarn, T., Trujillo, CA, Freitas, BC, Hrvoj-Mihic, B., Herai, RH, Yu, DX, Brown, TT, Marchetto, MC, Bardy, C., McHenry, L., Stefanacci, L. , Järvinen, A., Searcy, YM, DeWitt, M., Wong, W., Lai, P., Ard, MC, Hanson, KL, Romero, S., Jacobs, B., Dale, AM, Dai, L ., Korenberg, JR, Gage, FH, Bellugi, U., Halgren, E., Semendeferi, K., Muotri, AR Ein menschliches neurologisches Entwicklungsmodell für das Williams-Syndrom. (2016) Natur. 536(7616):338-43. DOI: 10.1038/nature19067

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Nuttle, ., Camponeschi, F., Ciofi-Baffoni, S., Stessman, HA, Marchetto, MC, Denman, L., Harshman, L., Baker, C., Raja, A., Penewit, K., Janke, N ., Tang, WJ, Ventura, M., Banci, L., Antonacci, F., Akey, JM, Amemiya, CT, Gage, FH, Reymond, A., Eichler, EE Entstehung einer Homo sapiens-spezifischen Genfamilie und Anfälligkeit für CNV auf Chromosom 16p11.2. (2016) Natur. 536(7615):205-9. DOI: 10.1038/nature19075

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Genetische Unterschiede, die einzigartige Aspekte der menschlichen Evolution spezifizieren, wurden typischerweise durch vergleichende Analysen zwischen den Genomen von Menschen und eng verwandten Primaten identifiziert, darunter in jüngerer Zeit auch den Genomen archaischer Homininen. Allerdings sind nicht alle Regionen des Genoms gleichermaßen für eine solche Untersuchung geeignet. Die wiederkehrende Variation der Kopienzahl (Recurrent Copy Number Variation, CNV) am Chromosom 16p11.2 macht etwa 1 % der Fälle von Autismus aus und wird durch eine komplexe Reihe segmentaler Duplikationen vermittelt, von denen viele erst kürzlich während der menschlichen Evolution entstanden sind. Hier rekonstruieren wir die Evolutionsgeschichte des Locus und identifizieren das bolA-Familienmitglied 2 (BOLA2) als ein Gen, das ausschließlich im Homo sapiens dupliziert wird. Wir schätzen, dass sich ein 95-Kilobasenpaar-Segment, das BOLA2 enthielt, vor etwa 282 Jahren (ka) in der kritischen Region duplizierte, eine der jüngsten in einer Reihe genomischer Veränderungen, die den Ort während der Hominidenentwicklung dramatisch umstrukturierten. Alle untersuchten Menschen trugen eine oder mehrere Kopien der Duplikation, die sich schon früh in der menschlichen Abstammungslinie nahezu fixierte – ein Muster, das ohne Selektion wahrscheinlich nicht so schnell entstanden wäre (P < 0.0097). Wir zeigen, dass die Duplikation von BOLA2 zu einem neuartigen, menschenspezifischen In-Frame-Fusionstranskript führte und dass die Kopienzahl von BOLA2 sowohl mit der RNA-Expression (r = 0.36) als auch mit der Proteinebene (r = 0.65) korreliert, wobei der größte Expressionsunterschied zwischen ihnen besteht Mensch und Schimpanse in experimentell gewonnenen Stammzellen. Analysen von 152 Patienten, die ein Chromosom 16p11 tragen. Die Neuanordnung zeigt, dass mehr als 96 % der Bruchpunkte innerhalb der H. sapiens-spezifischen Duplikation auftreten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die duplizierte Transposition von BOLA2 an der Wurzel der H. sapiens-Linie etwa 282 ka gleichzeitig die Kopienzahl eines mit der Eisenhomöostase verbundenen Gens erhöhte und unsere Spezies für wiederkehrende, mit Krankheiten verbundene Umlagerungen prädisponierte.

Padmanabhan, K., Osakada, F., Tarabrina, A., Kizer, E., Callaway, EM, Gage, FH, Sejnowski, TJ Vielfältige Darstellungen olfaktorischer Informationen in zentrifugalen Feedback-Projektionen. (2016) Journal of Neuroscience. 36(28):7535-45. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3358-15.2016

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Han, J., Kim, HJ, Schafer, ST, Paquola, A., Clemenson, GD, Toda, T., Oh, J., Pankonin, AR, Lee, BS, Johnston, ST, Sarkar, A., Denli , BIN, Gage, FH Funktionelle Auswirkungen von miR-19 auf die Migration neugeborener Neuronen im erwachsenen Gehirn. (2016) Neuron. 91(1):79-89. DOI: 10.1016/j.neuron.2016.05.034

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Mertens, J., Marchetto, MC, Bardy, C., Gage, FH Bewertung von Zellreprogrammierungs-, Differenzierungs- und Konvertierungstechnologien in den Neurowissenschaften. (2016) Nature Reviews Neurologie. 17(7):424-37. DOI: 10.1038/nrn.2016.46

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Ettle, B., Kerman, BE, Valera, E., Gillmann, C., Schlachetzki, JC, Reiprich, S., Büttner, C., Ekici, AB, Reis, A., Wegner, M., Bäuerle, T ., Riemenschneider, MJ, Masliah, E., Gage, FH, Winkler, J. Das durch α-Synuclein induzierte Myelinisierungsdefizit definiert ein neues interventionelles Ziel für die Atrophie mehrerer Systeme. (2016) Acta Neuropathologica. 132(1):59-75. DOI: 10.1007/s00401-016-1572-y

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Die Multiple Systematrophie (MSA) ist eine seltene atypische Parkinson-Erkrankung, die durch einen schnell fortschreitenden klinischen Verlauf gekennzeichnet ist und derzeit keine wirksame Therapie bietet. Neuropathologisch sind Myelinverlust und Neurodegeneration mit der Akkumulation von α-Synuclein in Oligodendrozyten verbunden, die zugrunde liegenden Pathomechanismen sind jedoch kaum verstanden. Hier analysierten wir den Einfluss von oligodendrozytischem α-Synuclein auf die Bildung von Myelinscheiden, um ein potenzielles Interventionsziel für MSA zu definieren. Post-Mortem-Analysen von MSA-Patienten und Kontrollpersonen wurden durchgeführt, um die Myelin- und Oligodendrozytenzahl zu quantifizieren. Als präklinische Modelle verwendeten wir transgene MSA-Mäuse, eine aus myelinisierenden Stammzellen stammende Oligodendrozyten-Neuron-Kokultur und primäre Oligodendrozyten, um die funktionellen Konsequenzen der Überexpression von oligodendrozytischem α-Synuclein auf die Myelinisierung zu bestimmen. Wir entdeckten einen Myelinverlust, der mit einer erhaltenen oder sogar erhöhten Anzahl von Oligodendrozyten in postmortalen MSA-Gehirnen bzw. im Vorderhirn transgener Mäuse einherging, was auf eine oligodendrozytische Dysfunktion bei der Myelinbildung hinweist. Diese Beobachtung wird dadurch bestätigt, dass die Überexpression von α-Synuclein in primären und aus Stammzellen stammenden Oligodendrozyten die Myelinbildung stark beeinträchtigte und einen neuen α-Synuclein-verknüpften Pathomechanismus bei MSA definierte. Wir nutzten die pro-myelinisierende Aktivität des muskarinischen Acetylcholinrezeptor-Antagonisten Benztropin, um die Reversibilität des Myelinisierungsdefizits zu analysieren. Die Transkriptomprofilierung primärer prämyelinisierender Oligodendrozyten zeigte, dass Benztropin myelinisierungsbezogene Prozesse wie Cholesterin und Membranbiogenese neu reguliert und durch oligodendrozytisches α-Synuclein beeinträchtigt wird. Darüber hinaus stellte Benztropin das durch α-Synuclein induzierte Myelinisierungsdefizit von aus Stammzellen stammenden Oligodendrozyten wieder her. Bemerkenswerterweise verbesserte Benztropin auch das Myelindefizit bei transgenen MSA-Mäusen, was zu einer Verhinderung des Verlusts neuronaler Zellen führte. Zusammenfassend definiert diese Studie das α-Synuclein-induzierte Myelinisierungsdefizit als einen neuen und entscheidenden Pathomechanismus bei MSA. Wichtig ist, dass die reversible Natur dieser oligodendrozytären Dysfunktion einen neuen Weg für eine Intervention bei MSA eröffnet.

Zheng, X., Boyer, L., Jin, M., Mertens, J., Kim, Y., Ma, L., Ma, L., Hamm, M., Gage, FH, Hunter, T. Stoffwechselumprogrammierung während der neuronalen Differenzierung von der aeroben Glykolyse zur neuronalen oxidativen Phosphorylierung. (2016) Elife. 5. DOI: 10.7554/eLife.13374

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Gonçalves, JT, Bloyd, CW, Shtrahman, M., Johnston, ST, Schafer, ST, Parylak, SL, Tran, T., Chang, T., Gage, FH In-vivo-Bildgebung der dendritischen Beschneidung in dentierten Körnerzellen. (2016) Nature Neurologie. 19(6):788-91. DOI: 10.1038/nn.4301

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Bedrosian, TA, Linker, S., Gage, FH Umweltbedingter somatischer Mosaikismus bei Hirnerkrankungen. (2016) Genommedizin. 8(1):58. DOI: 10.1186/s13073-016-0317-9

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Poo, MM, Pignatelli, M., Ryan, TJ, Tonegawa, S., Bonhoeffer, T., Martin, KC, Rudenko, A., Tsai, LH, Tsien, RW, Fishell, G., Mullins, C., Gonçalves, JT, Shtrahman, M., Johnston, ST, Gage, FH, Dan, Y., Long, J., Buzsáki, G., Stevens, C. Was ist Erinnerung? Der gegenwärtige Zustand des Engramms. (2016) BMC-Biologie. 14:40. DOI: 10.1186/s12915-016-0261-6

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Oedegaard, KJ, Alda, M., Anand, A., Andreassen, OA, Balaraman, Y., Berrettini, WH, Bhattacharjee, A., Brennand, KJ, Burdick, KE, Calabrese, JR, Calkin, CV, Claasen, A., Coryell, WH, Craig, D., DeModena, A., Frye, M., Gage, FH, Gao, K., Garnham, J., Gershon, E., Jakobsen, P., Leckband, SG, McCarthy, MJ, McInnis, MG, Maihofer, AX, Mertens, J., Morken, G., Nievergelt, CM , Nurnberger, J., Pham, S., Schoeyen, H., Shekhtman, T., Shilling, PD, Szelinger, S., Tarwater, B., Yao, J., Zandi, PP, Kelsoe, JR Die Studie zur Pharmakogenomik bipolarer Störungen (PGBD): Identifizierung von Genen für die Lithiumreaktion in einer prospektiven Probe. (2016) BMC Psychiatrie. 16:129. DOI: 10.1186/s12888-016-0732-x

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Topol, A., Zhu, S., Hartley, BJ, English, J., Hauberg, ME, Tran, N., Rittenhouse, CA, Simone, A., Ruderfer, DM, Johnson, J., Readhead, B. , Hadas, Y., Gochman, PA, Wang, YC, Shah, H., Cagney, G., Rapoport, J., Gage, FH, Dudley, JT, Sklar, P., Mattheisen, M., Cotter, D., Fang, G., Brennand, KJ Fehlregulation von miRNA-9 in einer Untergruppe von neuronalen Vorläuferzellen, die von Schizophreniepatienten stammen. (2016) Zellenberichte 15(5):1024-1036. DOI: 10.1016/j.celrep.2016.03.090

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Lacar, B., Linker, SB, Jaeger, BN, Krishnaswami, S., Barron, J., Kelder, M., Parylak, S., Paquola, A., Venepally, P., Novotny, M., O' Connor, C., Fitzpatrick, C., Erwin, J., Hsu, JY, Husband, D., McConnell, MJ, Lasken, R., Gage, FH Die nukleare RNA-Sequenz einzelner Neuronen enthüllt molekulare Signaturen der Aktivierung. (2016) Nature Communications. 7:11022. DOI: 10.1038/ncomms11022

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Harrison, BJ, Venkat, G., Lamb, JL, Hutson, TH, Drury, C., Rau, KK, Bunge, MB, Mendell, LM, Gage, FH, Johnson, RD, Hill, CE, Rouchka, EC, Moon, LD, Petruska, JC Das Adapterprotein CD2AP ist ein Koordinator der durch Neurotrophin-Signale vermittelten Axon-Arbor-Plastizität. (2016) Journal of Neuroscience. 36(15):4259-75. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2423-15.2016

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Das Wachstum intakter Axone nicht verletzter Neuronen, oft als Kollateralsprossung bezeichnet, trägt sowohl zur adaptiven als auch zur pathologischen Plastizität im erwachsenen Nervensystem bei, aber die intrazellulären Faktoren, die dieses Wachstum steuern, sind weitgehend unbekannt. Ein automatisierter Funktionstest von Genen, die in sensorischen Neuronen des in vivo verschonten Dermatommodells der Kollateralkeimung der Ratte reguliert werden, identifizierte das Adapterprotein CD2-assoziiertes Protein (CD2AP; menschliches CMS) als positiven Regulator des Axonwachstums. In nicht-neuronalen Zellen dient CD2AP wie andere Adapterproteine der selektiven Steuerung der räumlichen/zeitlichen Anordnung von Multiproteinkomplexen, die intrazelluläre Signale übertragen. Obwohl CD2AP-Polymorphismen mit einem erhöhten Risiko für eine spät einsetzende Alzheimer-Krankheit verbunden sind, ist ihre Rolle beim Axonwachstum unbekannt. Untersuchungen der Neuritendornstruktur in vitro ergaben eine Überexpression von CD2AP und einen siRNA-vermittelten Knockdown, der (1) die Neuritenlänge, (2) die Neuritenkomplexität und (3) die Anzahl der Wachstumskegelfilopodien entsprechend den CD2AP-Expressionsniveaus modulierte. Wir zeigen zum ersten Mal, dass CD2AP einen neuen Multiproteinkomplex mit dem NGF-Rezeptor TrkA und der regulatorischen PI3K-Untereinheit p85 bildet, wobei der Grad der TrkA:p85-Assoziation durch die CD2AP-Spiegel positiv reguliert wird. CD2AP reguliert auch die NGF-Signalisierung über AKT, nicht jedoch ERK, und reguliert die Signalübertragung über große Entfernungen über TrkA(+)/RAB5(+)-Signalisierungsendosomen. Die CD2AP-mRNA- und -Proteinspiegel stiegen in den Neuronen während des Keimens von Kollateralen, sanken jedoch nach einer Verletzung, was darauf hindeutet, dass diese beiden axonalen Wachstumsprozesse bei Erwachsenen, obwohl sie normalerweise zusammen betrachtet werden, grundsätzlich unterschiedlich sind. Diese Daten positionieren CD2AP als ein wichtiges intrazelluläres Signalmolekül, das die NGF-Signalübertragung koordiniert, um das Keimen von Kollateralen und die strukturelle Plastizität intakter adulter Axone zu regulieren.

Otani, T., Marchetto, MC, Gage, FH, Simons, BD, Livesey, FJ 2D- und 3D-Stammzellmodelle der kortikalen Entwicklung von Primaten identifizieren artspezifische Unterschiede im Vorläuferverhalten, die zur Gehirngröße beitragen. (2016) Cell Stammzelle. 18(4):467-80. DOI: 10.1016/j.stem.2016.03.003

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Zheng, X., Boyer, L., Jin, M., Kim, Y., Fan, W., Bardy, C., Berggren, T., Evans, RM, Gage, FH, Hunter, T. Linderung neuronaler Energiedefizite durch mTOR-Hemmung als Behandlung für mitochondrienbedingte Neurodegeneration. (2016) Elife. 5. DOI: 10.7554/eLife.13378

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Mishra, HK, Prots, I., Havlicek, S., Kohl, Z., Perez-Branguli, F., Boerstler, T., Anneser, L., Minakaki, G., Wend, H., Hampl, M. , Leone, M., Brückner, M., Klucken, J., Reis, A., Boyer, L., Schuierer, G., Behrens, J., Lampert, A., Engel, FB, Gage, FH, Winkler, J., Winner, B. GSK3ß-abhängige Dysregulation der Neuroentwicklung im iPSC-Modell mit SPG11-Patienten. (2016) Ann. Neurol. DOI: 10.1002/ana.24633

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Krishnaswami, SR, Grindberg, RV, Novotny, M., Venepally, P., Lacar, B., Bhutani, K., Linker, SB, Pham, S., Erwin, JA, Miller, JA, Hodge, R., McCarthy, JK, Kelder, M., McCorrison, J., Aevermann, BD, Fuertes, FD, Scheuermann, RH, Lee, J., Lein, ES, Schork, N., McConnell, MJ, Gage, FH, Lasken, RS Verwendung einzelner Kerne für die RNA-Sequenz, um das Transkriptom postmortaler Neuronen zu erfassen. (2016) Naturprotokolle. 11(3):499-524. DOI: 10.1038/nprot.2016.015

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Johnston, ST, Shtrahman, M., Parylak, S., Gonçalves, JT, Gage, FH Paradox der Mustertrennung und der adulten Neurogenese: Eine Doppelrolle für neue Neuronen, die Gedächtnisauflösung und Robustheit ausgleichen. (2016) Neurobiologie des Lernens und Gedächtnisses. 129:60-8. DOI: 10.1016/j.nlm.2015.10.013

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Weissman, IL, Gage, FH Ein Mechanismus für somatischen Gehirnmosaikismus. (2016) Zelle 164(4):593-5. DOI: 10.1016/j.cell.2016.01.048

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Agre, P., Bertozzi, C., Bissell, M., Campbell, KP, Cummings, RD, Desai, UR, Estes, M., Flotte, T., Fogleman, G., Gage, F., Ginsburg, D., Gordon, JI, Hart, G., Hascall, V., Kiessling, L., Kornfeld, S., Lowe, J., Magnani, J., Mahal, LK, Medzhitov, R., Roberts , RJ, Sackstein, R., Sarkar, R., Schnaar, R., Schwartz, N., Varki, A., Walt, D., Weissman, I. Ausbildung der nächsten Generation biomedizinischer Forscher in den Glykowissenschaften. (2016) Zeitschrift für klinische Untersuchung. 126(2):405-8. DOI: 10.1172/JCI85905

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Tang, X., Kim, J., Zhou, L., Wengert, E., Zhang, L., Wu, Z., Carromeu, C., Muotri, AR, Marchetto, MC, Gage, FH, Chen, G. KCC2 behebt Funktionsdefizite in menschlichen Neuronen von Patienten mit Rett-Syndrom. (2016) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 113(3):751-6. DOI: 10.1073/pnas.1524013113

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Vadodaria, KC, Mertens, J., Paquola, A., Bardy, C., Li, X., Jappelli, R., Fung, L., Marchetto, MC, Hamm, M., Gorris, M., Koch, P., Gage, FH Die unterschiedlichen Stimmungen menschlicher serotonerger Neuronen. (2016) Molecular Psychiatry. 21(1):3. DOI: 10.1038/mp.2015.202

Duricki, DA, Hutson, TH, Kathe, C., Soleman, S., Gonzalez-Carter, D., Petruska, JC, Shine, HD, Chen, Q., Wood, TC, Bernanos, M., Cash, D ., Williams, SC, Gage, FH, Mond, LD Verzögerte intramuskuläre Verabreichung von humanem Neurotrophin-3 verbessert die Genesung erwachsener und älterer Ratten nach einem Schlaganfall. (2016) Brain. 139(Pt 1):259-75. DOI: 10.1093/brain/awv341

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Vadodaria, KC, Mertens, J., Paquola, A., Bardy, C., Li, X., Jappelli, R., Fung, L., Marchetto, MC, Hamm, M., Gorris, M., Koch, P., Gage, FH Erzeugung funktioneller menschlicher serotonerger Neuronen aus Fibroblasten. (2016) Molecular Psychiatry. 21(1):49-61. DOI: 10.1038/mp.2015.161

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Harrison, BJ, Venkat, G., Hutson, T., Rau, KK, Bunge, MB, Mendell, LM, Gage, FH, Johnson, RD, Hill, C., Rouchka, EC, Moon, L., Petruska, JC Transkriptionelle Veränderungen in sensorischen Ganglien, die mit dem Sprießen primärer afferenter Axon-Kollateralen in einem Modell mit verschontem Dermatom verbunden sind. (2015) Genomdaten. 6:249-52. DOI: 10.1016/j.gdata.2015.10.005

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Brennand, KJ, Marchetto, MC, Benvenisty, N., Brüstle, O., Ebert, A., Izpisua Belmonte, JC, Kaykas, A., Lancaster, MA, Livesey, FJ, McConnell, MJ, McKay, RD, Morrow , EM, Muotri, AR, Panchision, DM, Rubin, LL, Sawa, A., Soldner, F., Song, H., Studer, L., Temple, S., Vaccarino, FM, Wu, J., Vanderhaeghen , P., Gage, FH, Jaenisch, R. Schaffung patientenspezifischer neuronaler Zellen für die In-vitro-Untersuchung von Hirnerkrankungen. (2015) Stammzellberichte. 5(6):933-45. DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.10.011

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Mertens, J., Paquola, AC, Ku, M., Hatch, E., Böhnke, L., Ladjevardi, S., McGrath, S., Campbell, B., Lee, H., Herdy, JR, Gonçalves, JT, Toda, T., Kim, Y., Winkler, J., Yao, J., Hetzer, MW, Gage, FH Direkt umprogrammierte menschliche Neuronen behalten altersbedingte transkriptomische Signaturen und decken altersbedingte nukleozytoplasmatische Defekte auf. (2015) Cell Stammzelle. 17(6):705-18. DOI: 10.1016/j.stem.2015.09.001

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Kim, HJ, Denli, AM, Wright, R., Baul, TD, Clemenson, GD, Morcos, AS, Zhao, C., Schafer, ST, Gage, FH, Kagalwala, MN REST reguliert die nicht-zellautonome neuronale Differenzierung und Reifung neuronaler Vorläuferzellen über Secretogranin II. (2015) Journal of Neuroscience. 35(44):14872-84. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4286-14.2015

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Mertens, J., Wang, QW, Kim, Y., Yu, DX, Pham, S., Yang, B., Zheng, Y., Diffenderfer, KE, Zhang, J., Soltani, S., Eames, T ., Schafer, ST, Boyer, L., Marchetto, MC, Nurnberger, JI, Calabrese, JR, Ødegaard, KJ, McCarthy, MJ, Zandi, PP, Alda, M., Alba, M., Nievergelt, CM, , Mi, S., Brennand, KJ, Kelsoe, JR, Gage, FH, Yao, J. Unterschiedliche Reaktionen auf Lithium in übererregbaren Neuronen von Patienten mit bipolarer Störung. (2015) Natur. 527(7576):95-9. DOI: 10.1038/nature15526

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Die bipolare Störung ist eine komplexe neuropsychiatrische Störung, die durch intermittierende Episoden von Manie und Depression gekennzeichnet ist; Ohne Behandlung begehen 15 % der Patienten Selbstmord. Daher wurde es von der Weltgesundheitsorganisation als eine der häufigsten Erkrankungen mit Morbidität und Produktivitätsverlust eingestuft. Frühere neuropathologische Studien haben eine Reihe von Veränderungen im Gehirn von Patienten mit bipolarer Störung oder in Tiermodellen aufgedeckt, wie z. B. eine verringerte Gliazellzahl im präfrontalen Kortex der Patienten, hochregulierte Aktivitäten der Proteinkinase A- und C-Signalwege und Veränderungen in der Neurotransmission. Die Rolle und Ursache dieser Veränderungen bei der bipolaren Störung waren jedoch zu komplex, um die Pathologie der Krankheit genau zu bestimmen. Darüber hinaus zeigten einige Patienten aus noch unbekannten Gründen eine bemerkenswerte Verbesserung durch die Lithiumbehandlung, während andere auf eine Lithiumbehandlung nicht ansprachen. Daher war die Entwicklung eines genauen und leistungsstarken biologischen Modells für bipolare Störungen eine Herausforderung. Die Einführung der Technologie induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) hat einen neuen Ansatz eröffnet. Hier haben wir ein iPSC-Modell für die menschliche bipolare Störung entwickelt und die zellulären Phänotypen von Hippocampus-Gyrus-ähnlichen Neuronen untersucht, die aus iPSCs von Patienten mit bipolarer Störung stammen. Anhand von RNA-Sequenzierungs-Expressionsprofilen haben wir mitochondriale Anomalien in jungen Neuronen von Patienten mit bipolarer Störung mithilfe von mitochondrialen Tests entdeckt; Darüber hinaus haben wir sowohl bei der Patch-Clamp-Aufzeichnung als auch bei der somatischen Ca(2+)-Bildgebung eine hyperaktive Aktionspotentialauslösung beobachtet. Dieser Übererregbarkeitsphänotyp junger Neuronen bei bipolarer Störung wurde durch die Lithiumbehandlung selektiv nur bei Neuronen umgekehrt, die von Patienten stammten, die auch auf die Lithiumbehandlung ansprachen. Daher ist Übererregbarkeit ein früher Endophänotyp einer bipolaren Störung, und unser Modell von iPSCs bei dieser Krankheit könnte bei der Entwicklung neuer Therapien und Medikamente für die klinische Behandlung nützlich sein.

Denli, AM, Narvaiza, I., Kerman, BE, Pena, M., Benner, C., Marchetto, MC, Diedrich, JK, Aslanian, A., Ma, J., Moresco, JJ, Moore, L., Hunter, T., Saghatelian, A., Gage, FH Primatenspezifischer ORF0 trägt zur Retrotransposon-vermittelten Diversität bei. (2015) Zelle 163(3):583-93. DOI: 10.1016/j.cell.2015.09.025

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Mu, Y., Zhao, C., Toni, N., Yao, J., Gage, FH Unterschiedliche Rollen von NMDA-Rezeptoren in verschiedenen Stadien der Entwicklung von Körnerzellen im erwachsenen Gehirn. (2015) Elife. 4:e07871. DOI: 10.7554/eLife.07871

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Tashiro, A., Zhao, C., Suh, H., Gage, FH Herstellung und Verwendung retroviraler Vektoren zur Markierung, Bildgebung und genetischen Manipulation von Zellen. (2015) Cold Spring Harbor-Protokolle. 2015(10):883-8. DOI: 10.1101/pdb.top086363

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Tashiro, A., Zhao, C., Suh, H., Gage, FH Analyse der Wirbelsäulenmotilität neugeborener Granulatzellen in akuten Hirnschnitten. (2015) Cold Spring Harbor-Protokolle. 2015(10):934-6. DOI: 10.1101/pdb.prot086397

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Tashiro, A., Zhao, C., Suh, H., Gage, FH Abbildung neugeborener Granulatzellen in festen Abschnitten. (2015) Cold Spring Harbor-Protokolle. 2015(10):932-3. DOI: 10.1101/pdb.prot086389

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Tashiro, A., Zhao, C., Suh, H., Gage, FH Reinigung und Injektion retroviraler Vektoren. (2015) Cold Spring Harbor-Protokolle. 2015(10):925-31. DOI: 10.1101/pdb.prot086371

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Prescott, SL, Srinivasan, R., Marchetto, MC, Grishina, I., Narvaiza, I., Selleri, L., Gage, FH, Swigut, T., Wysocka, J. Enhancer-Divergenz und cis-regulatorische Entwicklung in der Neuralleiste von Menschen und Schimpansen. (2015) Zelle 163(1):68-83. DOI: 10.1016/j.cell.2015.08.036

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Kempermann, G., Song, H., Gage, FH Neurogenese im erwachsenen Hippocampus. (2015) Cold Spring Harbor-Perspektiven in der Biologie. 7(9):a018812. DOI: 10.1101/cshperspect.a018812

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Jovičić, A., Mertens, J., Boeynaems, S., Bogaert, E., Chai, N., Yamada, SB, Paul, JW, Sun, S., Herdy, JR, Bieri, G., Kramer, NJ , Gage, FH, Van Den Bosch, L., Robberecht, W., Gitler, AD Modifikatoren der C9orf72-Dipeptid-Wiederholungstoxizität bringen nukleozytoplasmatische Transportdefekte mit FTD/ALS in Verbindung. (2015) Nature Neurologie. 18(9):1226-9. DOI: 10.1038/nn.4085

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Firth, AL, Menon, T., Parker, GS, Qualls, SJ, Lewis, BM, Ke, E., Dargitz, CT, Wright, R., Khanna, A., Gage, FH, Verma, IM Funktionelle Genkorrektur für Mukoviszidose in Lungenepithelzellen, die aus iPSCs von Patienten generiert wurden. (2015) Zellenberichte 12(9):1385-90. DOI: 10.1016/j.celrep.2015.07.062

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Deng, W., Gage, FH Die Wirkung unreifer, im Erwachsenenalter geborener Granulatzellen des Zahnfleisches auf das hyponeophagische Verhalten hängt mit ihrer Rolle beim Lernen und Gedächtnis zusammen. (2015) Grenzen der Systemneurowissenschaft. 9:34. DOI: 10.3389/fnsys.2015.00034

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Han, J., Sarkar, A., Gage, FH MIR137: Große Auswirkungen durch kleine Veränderungen. (2015) Nature Neurologie. 18(7):931-3. DOI: 10.1038/nn.4045

Zhao, C., Jou, J., Wolff, LJ, Sun, H., Gage, FH Die Wirbelsäulenmorphogenese in neugeborenen Körnerzellen wird in der äußeren und mittleren Molekülschicht unterschiedlich reguliert. (2015) Journal für vergleichende Neurologie. 523(10):1588. DOI: 10.1002/cne.23800

Krzisch, M., Temprana, SG, Mongiat, LA, Armida, J., Schmutz, V., Virtanen, MA, Kocher-Braissant, J., Kraftsik, R., Vutskits, L., Conzelmann, KK, Bergami, M., Gage, FH, Schinder, AF, Toni, N. Bereits vorhandene Astrozyten bilden funktionelle perisynaptische Prozesse auf Neuronen, die im erwachsenen Hippocampus erzeugt werden. (2015) Struktur und Funktion des Gehirns. 220(4):2027-42. DOI: 10.1007/s00429-014-0768-y

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Der erwachsene Gyrus dentatus produziert neue Neuronen, die sich morphologisch und funktionell in das Hippocampus-Netzwerk integrieren. Im erwachsenen Gehirn sind die meisten erregenden Synapsen von astrozytären perisynaptischen Prozessen umgeben, die die Struktur und Funktion der Synapsen regulieren. Diese Prozesse entstehen jedoch während der embryonalen oder frühen postnatalen Entwicklung und es ist nicht bekannt, ob Astrozyten auch Synapsen von im Erwachsenenalter geborenen Neuronen umhüllen können und, wenn ja, ob sie eine Rolle bei deren synaptischer Übertragung spielen. Hier verwendeten wir eine Kombination aus Serienschnitt-Immunelektronenmikroskopie, konfokaler Mikroskopie und Elektrophysiologie, um die Bildung perisynaptischer Prozesse an im Erwachsenenalter geborenen Neuronen zu untersuchen. Wir fanden heraus, dass die afferenten und efferenten Synapsen neugeborener Neuronen von astrozytischen Prozessen umgeben sind, unabhängig vom Alter der Neuronen oder der Größe ihrer Synapsen. Die Quantifizierung der Gliogenese und die Verteilung astrozytischer Prozesse auf Synapsen, die von im Erwachsenenalter geborenen Neuronen gebildet werden, legen nahe, dass die meisten dieser Prozesse aus bereits vorhandenen Astrozyten rekrutiert werden. Darüber hinaus führte die Hemmung der Glutamat-Wiederaufnahme in Astrozyten zu einer signifikanten Reduzierung der postsynaptischen Ströme und einer erhöhten Pulspaarungserleichterung in erwachsenen Neuronen, was darauf hindeutet, dass perisynaptische Prozesse die synaptische Übertragung auf diesen Zellen modulieren. Schließlich wurde festgestellt, dass einige Prozesse zwischen neu gebildeten dendritischen Dornen und potenziellen präsynaptischen Partnern interkalieren, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise auch eine strukturelle Rolle bei der Konnektivität neuer Dornen spielen. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass bereits vorhandene Astrozyten ihre Prozesse umgestalten, um Synapsen erwachsener Neuronen zu umschließen und an der funktionellen und strukturellen Integration dieser Zellen in das Hippocampus-Netzwerk beteiligt zu sein.

Kerman, BE, Kim, HJ, Padmanabhan, K., Mei, A., Georges, S., Joens, MS, Fitzpatrick, JA, Jappelli, R., Chandross, KJ, August, P., Gage, FH In-vitro-Myelinbildung mithilfe embryonaler Stammzellen. (2015) Entwicklung. 142(12):2213-25. DOI: 10.1242/dev.116517

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Bardy, C., van den Hurk, M., Eames, T., Marchand, C., Hernandez, RV, Kellogg, M., Gorris, M., Galet, B., Palomares, V., Brown, J. , Bang, AG, Mertens, J., Böhnke, L., Boyer, L., Simon, S., Gage, FH Neuronales Medium, das grundlegende synaptische Funktionen und Aktivität menschlicher Neuronen in vitro unterstützt. (2015) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 112(20):E2725-34. DOI: 10.1073/pnas.1504393112

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Pei, L., Mu, Y., Leblanc, M., Alaynick, W., Barish, GD, Pankratz, M., Tseng, TW, Kaufman, S., Liddle, C., Yu, RT, Downes, M ., Pfaff, SL, Auwerx, J., Gage, FH, Evans, RM Abhängigkeit der Hippocampusfunktion vom ERRγ-regulierten mitochondrialen Stoffwechsel. (2015) Zellstoffwechsel 21(4):628-36. DOI: 10.1016/j.cmet.2015.03.004

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Adamowicz, DH, Mertens, J., Gage, FH Alzheimer-Krankheit: Unterschiedliche Stadien des neurogenen Rückgangs? (2015) Biologische Psychiatrie. 77(8):680-2. DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.02.021

Amador-Arjona, A., Cimadamore, F., Huang, CT, Wright, R., Lewis, S., Gage, FH, Terskikh, AV SOX2 bereitet die epigenetische Landschaft in neuronalen Vorläufern vor und ermöglicht die ordnungsgemäße Genaktivierung während der Hippocampus-Neurogenese. (2015) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 112(15):E1936-45. DOI: 10.1073/pnas.1421480112

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Schafer, ST, Han, J., Pena, M., von Bohlen Und Halbach, O., Peters, J., Gage, FH Das Wnt-Adapterprotein ATP6AP2 reguliert mehrere Stadien der Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen. (2015) Journal of Neuroscience. 35(12):4983-98. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4130-14.2015

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Im Hippocampus von Säugetieren regulieren kanonische Wnt-Signale, die von der Mikroumgebung bereitgestellt werden, die Differenzierung erwachsener neuronaler Stammzellen (NSCs) in Richtung der neuronalen Linie. Wnts sind Teil eines komplexen und vielfältigen Satzes von Signalwegen und die Rolle der Wnt/Planar Cell Polarity (PCP)-Signalübertragung bei der Neurogenese adulter Tiere ist weiterhin unbekannt. Mithilfe von In-vitro-Assays zur Differenzierung erwachsener NSCs konnten wir einen Übergang der Wnt-Signalreaktion von Wnt/β-Catenin zu Wnt/PCP-Signalisierung identifizieren. Bei Mäusen zeigten retrovirale Knockdown-Strategien gegen ATP6AP2, ein kürzlich entdecktes Kernprotein, das an beiden Signalwegen beteiligt ist, dass seine doppelte Rolle für das Schicksal und die Morphogenese von Körnerzellen entscheidend ist. Wir konnten seine doppelte Rolle bei der neurogenen Wnt-Signalübertragung in vitro sowohl für die kanonische Wnt-Signalübertragung in proliferierenden erwachsenen NSCs als auch für die nicht-kanonische Wnt-Signalübertragung in differenzierenden Neuroblasten bestätigen. Obwohl LRP6 für die Bestimmung des Schicksals von Körnerzellen von entscheidender Bedeutung zu sein schien, zeigte der in vivo Abbau der PCP-Kernproteine FZD3 und CELSR1-3 schwerwiegende Reifungsdefekte, ohne die Identität neugeborener Körnerzellen zu verändern. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass CELSR1-3 bestimmte Aspekte der PCP-vermittelten Körnerzellmorphogenese steuert, wobei CELSR1 die Richtung der Dendriten-Initiationsstellen reguliert und CELSR2/3 die radiale Migration und die dendritische Musterung steuert. Die hier präsentierten Daten charakterisieren die besondere Rolle der Wnt/β-Catenin-Signalübertragung bei der Bestimmung des Schicksals von Granulatzellen und der Wnt/PCP-Signalübertragung bei der Steuerung der morphologischen Reifung differenzierender Neuroblasten.

Clemenson, GD, Lee, SW, Deng, W., Barrera, VR, Iwamoto, KS, Fanselow, MS, Gage, FH Durch die Anreicherung wird das kontextbezogene Diskriminierungsdefizit behoben, das mit einem unmittelbaren Schock einhergeht. (2015) Hippocampus. 25(3):385-92. DOI: 10.1002/hipo.22380

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Erwachsene Tiere ändern ihr Verhalten im Laufe ihres Lebens weiter, ein Prozess, der stark von früheren Erfahrungen beeinflusst wird. Um das Verhalten zu formen, sind spezifische Mechanismen der neuronalen Plastizität zum Lernen, Erinnern und Abrufen von Informationen erforderlich. Eines der überzeugendsten Beispiele für die Plastizität des Gehirns bei Erwachsenen findet sich im Gyrus dentatus (DG) des Hippocampus durch den Prozess der Neurogenese bei Erwachsenen. Die Neurogenese bei Erwachsenen wird durch externe Faktoren wie freiwilliges Radlaufen (RUN) und Umweltanreicherung (Environmental Enrichment, EE) stark hochreguliert; Die funktionellen Unterschiede zwischen diesen beiden Faktoren bleiben jedoch unklar. Obwohl beide Manipulationen zu einer erhöhten Neurogenese führen, steigert RUN die Proliferation neugeborener Zellen dramatisch und EE fördert deren Überleben. Wir nehmen an, dass die Methode, mit der diese neugeborenen Neuronen induziert werden, ihre funktionelle Rolle beeinflusst. Darüber hinaus untersuchen wir, wie EE-induzierte Neuronen aufgrund ihrer früheren Anreicherungserfahrung darauf vorbereitet werden können, Merkmale neuartiger Umgebungen zu kodieren und zu erkennen. Hier haben wir Mäusen ein anspruchsvolles kontextuelles Angstkonditionierungsverfahren (FC) gegeben, um die Verhaltensunterschiede zwischen RUN-induzierter Neurogenese und EE-induzierter Neurogenese herauszufinden. Trotz des starken Anstiegs der Neurogenese, der bei den RUN-Mäusen beobachtet wurde, stellten wir fest, dass nur EE-Mäuse in der Lage waren, bei dieser Aufgabe zwischen ähnlichen Kontexten zu unterscheiden, was darauf hindeutet, dass EE-Mäuse bei der Verarbeitung von Kontextinformationen möglicherweise eine andere kognitive Strategie verwenden. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass diese Verbesserung von der EE-induzierten Neurogenese abhängt, was auf einen grundlegenden funktionellen Unterschied zwischen der RUN-induzierten Neurogenese und der EE-induzierten Neurogenese schließen lässt.

Brennand, K., Savas, JN, Kim, Y., Tran, N., Simone, A., Hashimoto-Torii, K., Beaumont, KG, Kim, HJ, Topol, A., Ladran, I., Abdelrahim , M., Matikainen-Ankney, B., Chao, SH, Mrksich, M., Rakic, P., Fang, G., Zhang, B., Yates, JR, Gage, FH Phänotypische Unterschiede bei hiPSC-NPCs von Patienten mit Schizophrenie. (2015) Molecular Psychiatry. 20(3):361-8. DOI: 10.1038/mp.2014.22

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Pankevich, DE, Altevogt, BM, Dunlop, J., Gage, FH, Hyman, SE Verbesserung und Beschleunigung der Arzneimittelentwicklung für Erkrankungen des Nervensystems. (2014) Neuron. 84(3):546-53. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.10.007

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Kim, SH, Steele, JW, Lee, SW, Clemenson, GD, Carter, TA, Treuner, K., Gadient, R., Wedel, P., Glabe, C., Barlow, C., Ehrlich, ME, Gage, FH, Gandy, S. Der proneurogene mGluR-Antagonist der Gruppe II verbessert das Lernen und reduziert Angstzustände bei Alzheimer-Aβ-Oligomer-Mäusen. (2014) Molecular Psychiatry. 19(11):1235-42. DOI: 10.1038/mp.2014.87

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Hook, V., Brennand, KJ, Kim, Y., Toneff, T., Funkelstein, L., Lee, KC, Ziegler, M., Gage, FH Menschliche iPSC-Neuronen zeigen eine aktivitätsabhängige Neurotransmittersekretion: abweichende Katecholaminspiegel in Schizophrenie-Neuronen. (2014) Stammzellberichte. 3(4):531-8. DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.08.001

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Aimone, JB, Li, Y., Lee, SW, Clemenson, GD, Deng, W., Gage, FH Regulation und Funktion der adulten Neurogenese: von den Genen bis zur Kognition. (2014) Physiologische Bewertungen. 94(4):991-1026. DOI: 10.1152/physrev.00004.2014

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Jessberger, S., Gage, FH Neurogenese bei Erwachsenen: Überbrückung der Kluft zwischen Mäusen und Menschen. (2014) Trends in der Zellbiologie. 24(10):558-63. DOI: 10.1016/j.tcb.2014.07.003

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Gage, F., Parente, N. Über springende Gene und andere Dinge: Interview mit Fred Gage, Adler-Professor am Salk Institute. (2014) EMBO-Berichte. 15(8):822-6. DOI: 10.15252/embr.201439088

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Bekinschtein, P., Kent, BA, Oomen, CA, Clemenson, GD, Gage, FH, Saksida, LM, Bussey, TJ Der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor interagiert während der Konsolidierung überlappender Erinnerungen mit von Erwachsenen geborenen unreifen Zellen im Gyrus dentatus. (2014) Hippocampus. 24(8):905-11. DOI: 10.1002/hipo.22304

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Stein, JL, de la Torre-Ubieta, L., Tian, Y., Parikshak, NN, Hernández, IA, Marchetto, MC, Baker, DK, Lu, D., Hinman, CR, Lowe, JK, Wexler, EM , Muotri, AR, Gage, FH, Kosik, KS, Geschwind, DH Ein quantitativer Rahmen zur Bewertung der Modellierung der kortikalen Entwicklung durch neuronale Stammzellen. (2014) Neuron. 83(1):69-86. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.05.035

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Yu, DX, Marchetto, MC, Gage, FH Wie man ein Körnerneuron des Gyrus dentatus im Hippocampus herstellt. (2014) Entwicklung. 141(12):2366-75. DOI: 10.1242/dev.096776

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Lacar, B., Parylak, SL, Vadodaria, KC, Sarkar, A., Gage, FH Erhöhung der Auflösung des Bildes der adulten Neurogenese. (2014) F1000 Prime-Berichte. 6:8. DOI: 10.12703/P6-8

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Hrvoj-Mihic, B., Marchetto, MC, Gage, FH, Semendeferi, K., Muotri, AR Neuartige Werkzeuge, klassische Techniken: Evolutionsstudien mit pluripotenten Stammzellen von Primaten. (2014) Biologische Psychiatrie. 75(12):929-35. DOI: 10.1016/j.biopsych.2013.08.007

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Hashimoto-Torii, K., Torii, M., Fujimoto, M., Nakai, A., El Fatimy, R., Mezger, V., Ju, MJ, Ishii, S., Chao, SH, Brennand, KJ, Gage, FH, Rakic, P. Rolle des Hitzeschockfaktors 1 bei der neuronalen Reaktion auf fetale Umweltrisiken und seine Relevanz für Hirnstörungen. (2014) Neuron. 82(3):560-72. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.03.002

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Rockenstein, E., Nuber, S., Overk, CR, Ubhi, K., Mante, M., Patrick, C., Adame, A., Trejo-Morales, M., Gerez, J., Picotti, P. , Jensen, PH, Campioni, S., Riek, R., Winkler, J., Gage, FH, Winner, B., Masliah, E. Die Akkumulation von Oligomer-anfälligem α-Synuclein verschlimmert die synaptische und neuronale Degeneration in vivo. (2014) Brain. 137 (Teil 5): 1496-513. DOI: 10.1093/brain/awu057

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Bei der Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen aggregiert α-Synuclein zu Oligomeren und Fibrillen; Die genaue Natur der toxischen α-Synuclein-Spezies bleibt jedoch unklar. Kürzlich wurden eine Reihe synthetischer α-Synuclein-Mutationen geschaffen (E57K und E35K), die Arten von α-Synuclein produzieren, die bevorzugt Oligomere bilden und die durch α-Synuclein vermittelte Toxizität erhöhen. Wir haben gezeigt, dass die akute lentivirale Expression von α-Synuclein E57K zur Degeneration dopaminerger Neuronen führt; Die Auswirkungen der chronischen Expression von Oligomer-anfälligem α-Synuclein in Synapsen im gesamten Gehirn wurden jedoch nicht untersucht. Eine solche Studie könnte Einblick in die möglichen Mechanismen geben, durch die die Ansammlung von α-Synuclein-Oligomeren in der Synapse zur Neurodegeneration führt. Zu diesem Zweck verglichen wir die Muster der Neurodegeneration und der synaptischen Schädigung zwischen einem neu generierten transgenen mThy-1-α-Synuclein-E57K-Mausmodell, das zur Bildung von Oligomeren neigt, und dem mThy-1-α-Synuclein-Wildtyp-Mausmodell (Zeile 61). , das verschiedene Formen von α-Synuclein anreichert. Drei Linien von α-Synuclein E57K (Linien 9, 16 und 54) wurden erzeugt und mit dem Wildtyp verglichen. Die α-Synuclein-E57K-Linien 9 und 16 zeigten eine höhere Expression von α-Synuclein, ähnlich der α-Synuclein-Wildtyp-Linie 61, und Linie 54 wies eine geringere Expression von α-Synuclein im Vergleich zu Linie 61 auf. Laut Immunblot-Analyse war die Expression höher -exprimierende α-Synuclein-E57K-transgene Mäuse zeigten reichlich oligomeres, aber nicht fibrilläres α-Synuclein, während Mäuse mit geringerer Expression monomeres α-Synuclein anhäuften. Monomere, Oligomere und Fibrillen waren in der α-Synuclein-Wildtyp-Linie 61 vorhanden. Immunhistochemische und ultrastrukturelle Analysen zeigten, dass sich α-Synuclein in den Synapsen, aber nicht in den neuronalen Zellkörpern anreicherte, was sich vom α-Synuclein-Wildtyp unterschied Linie 61, die α-Synuclein im Soma ansammelt. Im Vergleich zu nicht-transgenen und niedriger exprimierenden Mäusen zeigten die höher exprimierenden α-Synuclein-E57K-Mäuse synaptischen und dendritischen Verlust, verringerte Spiegel von Synapsin 1 und synaptischen Vesikeln sowie Verhaltensdefizite. Ähnliche Veränderungen, jedoch in geringerem Ausmaß, wurden bei den α-Synuclein-Wildtyp-Mäusen beobachtet. Darüber hinaus zeigten die zu Oligomeren neigenden α-Synuclein-Mäuse eine Neurodegeneration im Frontalcortex und im Hippocampus, während der α-Synuclein-Wildtyp nur einen neuronalen Verlust im Hippocampus aufwies. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass die Akkumulation von oligomerem α-Synuclein eine frühe synaptische Pathologie bei der Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen durch Störung synaptischer Vesikel vermitteln kann. Dieses Oligomer-anfällige Modell könnte für die Bewertung von Therapien zur Oligomerreduktion nützlich sein.

Havlicek, S., Kohl, Z., Mishra, HK, Prots, I., Eberhardt, E., Denguir, N., Wend, H., Plötz, S., Boyer, L., Marchetto, MC, Aigner, S., Sticht, H., Groemer, TW, Hehr, U., Lampert, A., Schlötzer-Schrehardt, U., Winkler, J., Gage, FH, Gewinner, B. Gendosisabhängige Rettung von HSP-Neuritdefekten in Neuronen von SPG4-Patienten. (2014) Humane Molekulargenetik. 23(10):2527-41. DOI: 10.1093/hmg/ddt644

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Die hereditären spastischen Paraplegien (HSPs) sind eine heterogene Gruppe von Motoneuronerkrankungen, die durch fortschreitende Spastik und Parese der unteren Extremitäten gekennzeichnet sind. Mutationen im Spastischen Gang 4 (SPG4), der für Spastin kodiert, sind die häufigste Ursache für HSP. Um zu verstehen, wie sich Mutationen in SPG4 auf menschliche Neuronen auswirken, haben wir humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSCs) aus Fibroblasten von zwei Patienten, die eine c.1684C>T-Nonsense-Mutation trugen, und von zwei Kontrollpersonen erzeugt. Diese SPG4- und Kontroll-hiPSCs konnten sich mit vergleichbarer Effizienz in Neuronen und Glia differenzieren. Alle bekannten Spastin-Isoformen waren in neuronalen SPG4-Zellen reduziert. Die Komplexität der SPG4-Neuriten nahm ab, was mit einem Ungleichgewicht des axonalen Transports mit weniger retrograder Bewegung einherging. Auf ultrastruktureller Ebene waren in SPG4-Neuronen deutliche Neuritenschwellungen mit zerstörten Mikrotubuli vorhanden. Während einige dieser Schwellungen acetyliertes und detyrosiniertes Tubulin enthalten, blieben diese Tubulinmodifikationen in den gesamten Zelllysaten von SPG4-Neuronen unverändert. Die Hochregulierung eines anderen Mikrotubuli-durchtrennenden Proteins, p60-Katanin, kann die Mikrotubuli-Dynamik in SPG4-Neuronen teilweise kompensieren. Durch die Überexpression der M1- oder M87-Spastin-Isoformen wurden die Neuritenlänge, die Verzweigung, die Anzahl der primären Neuriten wiederhergestellt und Schwellungen in SPG4-Neuritenzellen verringert. Wir kommen zu dem Schluss, dass die Komplexität und Aufrechterhaltung der Neuriten in von HSP-Patienten stammenden Neuronen äußerst empfindlich auf die Dosierung des Spastin-Gens reagiert. Unsere Daten zeigen, dass die Erhöhung der einzelnen Spastin-Isoform-Spiegel ausreicht, um die Neuritenkomplexität wiederherzustellen und Neuritenschwellungen in Patientenzellen zu reduzieren. Darüber hinaus bietet unser Humanmodell eine ideale Plattform für pharmakologische Screenings mit dem Ziel, den physiologischen Spastinspiegel bei SPG4-Patienten wiederherzustellen.

Firth, AL, Dargitz, CT, Qualls, SJ, Menon, T., Wright, R., Singer, O., Gage, FH, Khanna, A., Verma, IM Erzeugung multizilierter Zellen in funktionellen Atemwegsepithelien aus vom Menschen induzierten pluripotenten Stammzellen. (2014) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 111(17):E1723-30. DOI: 10.1073/pnas.1403470111

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Pao, GM, Zhu, Q., Perez-Garcia, CG, Chou, SJ, Suh, H., Gage, FH, O'Leary, DD, Verma, IM Rolle von BRCA1 bei der Gehirnentwicklung. (2014) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 111(13):E1240-8. DOI: 10.1073/pnas.1400783111

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Crotti, A., Benner, C., Kerman, BE, Gosselin, D., Lagier-Tourenne, C., Zuccato, C., Cattaneo, E., Gage, FH, Cleveland, DW, Glass, CK Das mutierte Huntingtin fördert die autonome Mikroglia-Aktivierung über myeloische linienbestimmende Faktoren. (2014) Nature Neurologie. 17(4):513-21. DOI: 10.1038/nn.3668

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Yu, DX, Di Giorgio, FP, Yao, J., Marchetto, MC, Brennand, K., Wright, R., Mei, A., McHenry, L., Lisuk, D., Grasmick, JM, Silberman, P ., Silberman, G., Jappelli, R., Gage, FH Modellierung der Hippocampus-Neurogenese mithilfe menschlicher pluripotenter Stammzellen. (2014) Stammzellberichte. 2(3):295-310. DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.01.009

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Wright, R., Réthelyi, JM, Gage, FH Verbesserung induzierter pluripotenter Stammzellmodelle der Schizophrenie. (2014) JAMA Psychiatrie. 71(3):334-5. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.4239

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Rangel, LM, Alexander, AS, Aimone, JB, Wiles, J., Gage, FH, Chiba, AA, Quinn, LK Zeitlich selektive kontextuelle Kodierung im Gyrus dentatus des Hippocampus. (2014) Nature Communications. 5:3181. DOI: 10.1038/ncomms4181

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Parylak, SL, Deng, W., Gage, FH Muttermilch programmiert die Wahrnehmung des Nachwuchses. (2014) Nature Neurologie. 17(1):8-9. DOI: 10.1038/nn.3611

Marchetto, MC, Gage, FH Ihr Gehirn unter der Lupe: Das Versprechen von Stammzellen. (2014) Großhirn. 2014:1 Uhr

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Grindberg, RV, Yee-Greenbaum, JL, McConnell, MJ, Novotny, M., O'Shaughnessy, AL, Lambert, GM, Araúzo-Bravo, MJ, Lee, J., Fishman, M., Robbins, GE, Lin , X., Venepally, P., Badger, JH, Galbraith, DW, Gage, FH, Lasken, RS RNA-Sequenzierung aus einzelnen Kernen. (2013) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 110(49):19802-7. DOI: 10.1073/pnas.1319700110

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Kürzlich wurde festgestellt, dass die Synthese doppelsträngiger cDNA zur Verwendung bei der DNA-Sequenzierung aus einer einzelnen Zelle erfolgen kann. Die globale Genexpression kann anhand der Anzahl der Lesevorgänge quantifiziert werden, die jedem Gen zugeordnet sind, sowie Mutationen und mRNA-Spleißvarianten, die aus den Sequenzlesevorgängen bestimmt werden. Hier zeigen wir, dass diese Methode der transkriptomischen Analyse unter Verwendung der extrem geringen Mengen an mRNA in einem einzelnen Zellkern durchgeführt werden kann, der aus einer neuronalen Vorläuferzelllinie der Maus und aus seziertem Hippocampusgewebe isoliert wurde. Dieses Verfahren zeichnet sich durch eine hervorragende Abdeckung und technische Reproduzierbarkeit aus. Im Durchschnitt wurden mehr als 16,000 der 24,057 Protein-kodierenden Gene der Maus aus einzelnen Kernen nachgewiesen, und das Ausmaß der Variation der Genexpression war ähnlich, wenn es zwischen einzelnen Kernen und einzelnen Zellen gemessen wurde. Es gibt mehrere wesentliche Vorteile der Methode: Erstens haben Kerne im Vergleich zu ganzen Zellen den Vorteil, dass sie leicht aus komplexen Geweben und Organen, beispielsweise denen im ZNS, isoliert werden können. Zweitens kann die Methode in großem Umfang auf eukaryotische Arten angewendet werden, auch auf solche aus verschiedenen Königreichen. Die Methode liefert auch Einblicke in kernspezifische Regulierungsmechanismen. Schließlich ermöglicht die Methode die Analyse regulatorischer Ereignisse auf Einzelzellebene; Die Bündelung von 10 Kernen oder 10 Zellen verschleiert einen Teil der in den Transkriptmengen gemessenen Variabilität, was bedeutet, dass einzelne Kerne und Zellen äußerst nützlich sein werden, um den physiologischen Zustand und die Vernetzung der Genregulation auf eine Weise aufzudecken, die die Maskierung vermeidet, die der herkömmlichen Transkriptomik durch Massenanalyse innewohnt Zellen oder Gewebe.

Reilly, MT, Faulkner, GJ, Dubnau, J., Ponomarev, I., Gage, FH Die Rolle transponierbarer Elemente für Gesundheit und Erkrankungen des Zentralnervensystems. (2013) Journal of Neuroscience. 33(45):17577-86. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3369-13.2013

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McConnell, MJ, Lindberg, MR, Brennand, KJ, Piper, JC, Voet, T., Cowing-Zitron, C., Shumilina, S., Lasken, RS, Vermeesch, JR, Hall, IM, Gage, FH Variation der Mosaikkopienzahl in menschlichen Neuronen. (2013) Science. 342(6158):632-7. DOI: 10.1126/science.1243472

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Marchetto, MCN, Narvaiza, I., Denli, AM, Benner, C., Lazzarini, TA, Nathanson, JL, Paquola, ACM, Desai, KN, Herai, RH, Weitzman, MD, Yeo, GW, Muotri, AR, Gage, FH Differenzielle L1-Regulation in pluripotenten Stammzellen von Menschen und Affen. (2013) Natur. 503(7477):525-529. DOI: 10.1038/nature12686

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Die Identifizierung zellulärer und molekularer Unterschiede zwischen menschlichen und nichtmenschlichen Primaten (NHPs) ist für das grundlegende Verständnis der Evolution und Vielfalt unserer eigenen Spezies von entscheidender Bedeutung. Bisher waren konservierte Gewebe die Hauptquelle für die meisten Vergleichsstudien zwischen Menschen, Schimpansen (Pan troglodytes) und Bonobos (Pan paniscus). Diese Gewebeproben stellen jedoch nicht die charakteristischen Merkmale des Verhaltens lebender Zellen dar und sind nicht für genetische Manipulationen geeignet. Wir schlagen vor, dass induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) eine einzigartige biologische Ressource zur Bestimmung relevanter phänotypischer Unterschiede zwischen Menschen und NHPs sein könnten und dass diese Unterschiede potenziellen Anpassungs- und Artbildungswert haben könnten. Hier beschreiben wir die Erzeugung und anfängliche Charakterisierung von iPS-Zellen von Schimpansen und Bonobos als neue Werkzeuge zur Erforschung von Faktoren, die möglicherweise zur Evolution der Menschenaffen beigetragen haben. Eine vergleichende Genexpressionsanalyse von menschlichen und NHP-iPS-Zellen ergab Unterschiede in der Regulation von Long-Interpersed-Element-1-Transposons (L1, auch bekannt als LINE-1). L1-Elemente sind eine Kraft der Veränderung in der Säugetierevolution und Retrotransposonen, die während der Primatenevolution aktiv geblieben sind. Verringerte Spiegel der L1-restriktiven Faktoren APOBEC3B (auch bekannt als A3B) und PIWIL2 (Lit. 7) in NHP-iPS-Zellen korrelierten mit erhöhter L1-Mobilität und endogenen L1-Messenger-RNA-Spiegeln. Darüber hinaus stützten Ergebnisse der Manipulation der A3B- und PIWIL2-Spiegel in iPS-Zellen einen kausalen umgekehrten Zusammenhang zwischen den Spiegeln dieser Proteine und der L1-Retrotransposition. Schließlich fanden wir im Genom von Schimpansen im Vergleich zu Menschen eine erhöhte Kopienzahl artspezifischer L1-Elemente, was die Annahme stützt, dass eine erhöhte L1-Mobilität in NHPs nicht auf iPS-Zellen in Kultur beschränkt ist und möglicherweise auch in der Keimbahn oder im Embryonalstadium aufgetreten ist Zellen entwickeln sich während der Primatenentwicklung vor der Keimbahnspezifikation. Wir schlagen vor, dass Unterschiede in der L1-Mobilität die Genomen von Menschen und NHPs unterschiedlich geprägt haben könnten und eine anhaltende adaptive Bedeutung haben könnten.

Bekinschtein, P., Kent, BA, Oomen, CA, Clemenson, GD, Gage, FH, Saksida, LM, Bussey, TJ BDNF im Gyrus dentatus ist für die Konsolidierung „mustergetrennter“ Erinnerungen erforderlich. (2013) Zellenberichte 5(3):759-68. DOI: 10.1016/j.celrep.2013.09.027

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Miller, JA, Nathanson, J., Franjic, D., Shim, S., Dalley, RA, Shapouri, S., Smith, KA, Sunkin, SM, Bernard, A., Bennett, JL, Lee, CK, Hawrylycz , MJ, Jones, AR, Amaral, DG, Šestan, N., Gage, FH, Lein, ES Konservierte molekulare Signaturen der Neurogenese in der subgranulären Zone des Hippocampus von Nagetieren und Primaten. (2013) Entwicklung. 140(22):4633-44. DOI: 10.1242/dev.097212

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Gage, FH, Tempel, S. Neuronale Stammzellen: Erzeugung und Regeneration des Gehirns. (2013) Neuron. 80(3):588-601. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.10.037

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Deshmukh, VA, Tardif, V., Lyssiotis, CA, Green, CC, Kerman, B., Kim, HJ, Padmanabhan, K., Swoboda, JG, Ahmad, I., Kondo, T., Gage, FH, Theofilopoulos, AN, Lawson, BR, Schultz, PG, Lairson, LL Ein regenerativer Ansatz zur Behandlung von Multipler Sklerose. (2013) Natur. 502(7471):327-332. DOI: 10.1038/nature12647

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Herzog, CD, Brown, L., Kruegel, BR, Wilson, A., Tansey, MG, Gage, FH, Johnson, EM, Bartus, RT Verbesserte neurotrophe Verteilung, Zellsignalisierung und Neuroprotektion nach substantia nigraler gegenüber striataler Verabreichung von AAV2-NRTN (CERE-120). (2013) Neurobiol. Dis. 58:38-48. DOI: 10.1016/j.nbd.2013.04.011

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In diesem Artikel wird der derzeit akzeptierte Standpunkt neu bewertet, dass die gezielte Behandlung der terminalen Felder (z. B. Striatum) degenerierender nigrostriataler Dopaminneuronen mit neurotrophen Faktoren bei der Parkinson-Krankheit (PD) ausreicht, um eine optimale neurotrophe Reaktion zu erzielen. Jüngste Erkenntnisse, die darauf hindeuten, dass es sich bei PD um eine Axonopathie handelt, die durch axonale Transportdefizite gekennzeichnet ist, waren Anlass für diese Bemühungen. Wir haben getestet, ob eine signifikant stärkere neurotrophe Reaktion in SN-Neuronen induziert werden könnte, wenn der neurotrophe Faktor Neurturin (NRTN) im Vergleich zum konventionelleren, nur auf das Striatum beschränkten Ziel auch auf die Substantia nigra (SN) abzielt. Während wir die Bedeutung der Aufrechterhaltung der Integrität der nigrostriatalen Fasern und Terminals erkannten (insbesondere für die Erzielung einer optimalen Funktion), konzentrierten wir unsere Aufmerksamkeit erneut auf das Schicksal der SN-Neuronen. Unter Bedingungen axonaler Degeneration und neuronaler Transportdefizite ist diese Komponente des nigrostriatalen Systems am anfälligsten für die fehlende neurotrophe Exposition nach einer rein striatalen Entbindung. Angesichts der Lage der Reparaturgene, die durch neurotrophe Faktoren induziert werden, ist die Erzielung einer ausreichenden neurotrophen Exposition gegenüber den SN-Neuronen für eine optimale neurotrophe Reaktion von wesentlicher Bedeutung, während das Überleben dieser Neuronen für das Überleben der Fasern selbst von entscheidender Bedeutung ist. Zwei separate Studien wurden unter Verwendung des 6-OHDA-Modells der nigrostriatalen Degeneration in Verbindung mit der Verabreichung des viralen Vektors AAV2-NRTN (CERE-120) durchgeführt, um NRTN kontinuierlich entweder im Striatum oder Nigra allein oder bei kombinierter striataler/nigraler Exposition, einschließlich Erkrankungen, zu exprimieren einer anhaltenden Axonopathie. Diese Studien liefern zusätzliche Erkenntnisse für die Neuinterpretation früherer neurotropher/6-OHDA-Studien an Tieren, die unter Bedingungen durchgeführt wurden, bei denen Axontransportmängel im Allgemeinen nicht berücksichtigt wurden, was darauf hindeutet, dass die gezielte Behandlung des Striatums sowohl notwendig als auch ausreichend war. Die aktuellen Daten zeigen, dass die direkte Abgabe von NRTN an das SN 1) zu einer erweiterten NRTN-Verteilung im Endfeld und in den Zellkörpern der gezielten nigrostriatalen Neuronen führt, 2) zu einer verstärkten Signalübertragung des intrazellulären neurotrophen Faktors in den nigrostriatalen Neuronen und 3) zu einer größeren Anzahl überlebender Dopamin führt Neuronen gegen 6-OHDA-induzierte Toxizität, insbesondere unter den Bedingungen einer aktiven Axonopathie. Somit liefern diese Daten empirische Belege dafür, dass die gezielte Behandlung des SN mit neurotrophen Faktoren (zusätzlich zum Striatum) dazu beitragen kann, die neurotrophe Reaktion in Mittelhirnneuronen zu verstärken, insbesondere unter Bedingungen aktiver Neurodegeneration, die bei Parkinson-Patienten auftritt.

Tang, X., Zhou, L., Wagner, AM, Marchetto, MC, Muotri, AR, Gage, FH, Chen, G. Astrogliazellen regulieren den Entwicklungszeitplan menschlicher Neuronen, die sich von induzierten pluripotenten Stammzellen unterscheiden. (2013) Stammzellenforschung. 11(2):743-57. DOI: 10.1016/j.scr.2013.05.002

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Neuronen, die aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) stammen, wurden zur Modellierung verschiedener neurologischer Erkrankungen verwendet. Verschiedene Protokolle wurden verwendet, um hiPSCs in Neuronen zu differenzieren, aber ihr funktioneller Reifungsprozess war in den verschiedenen Studien sehr unterschiedlich. Hier zeigen wir, dass Laminin, ein häufig verwendetes Substrat für iPSC-Kulturen, ineffizient war, um die voll funktionsfähige Reifung von hiPSC-abgeleiteten Neuronen zu fördern. Im Gegensatz dazu beschleunigte das Astroglia-Substrat die neurologischen Entwicklungsprozesse von hiPSC-abgeleiteten Neuronen erheblich. Wir haben den neuronalen Differenzierungs- und Reifungsprozess bis zu zwei Monate lang nach der Ausplattierung von hiPSC-abgeleiteten Neuroprogenitorzellen (hNPCs) auf Laminin oder Astrozyten überwacht. Wir fanden heraus, dass eine Woche nach dem Ausplattieren von hNPCs 21-mal mehr neu differenzierte Neuronen auf Astrozyten vorhanden waren als auf Laminin. Zwei Wochen nach dem Ausplattieren von hNPCs gab es in Neuronen, die auf Astrozyten kultiviert wurden, zwölfmal mehr dendritische Äste als auf Laminin. Sechs Wochen nach dem Ausplattieren von hNPCs waren die Na(+)- und K(+)-Ströme sowie die Glutamat- und GABA-Rezeptorströme in Neuronen, die auf Astrozyten kultiviert wurden, dreimal größer als auf Laminin. Und zwei Monate nach dem Ausplattieren von hNPCs waren die spontanen synaptischen Ereignisse in Neuronen, die auf Astrozyten kultiviert wurden, achtmal häufiger als auf Laminin. Diese Ergebnisse unterstreichen die entscheidende Rolle von Astrozyten bei der Förderung der neuronalen Differenzierung und der funktionellen Reifung menschlicher Neuronen, die aus hiPSCs stammen. Darüber hinaus stellen unsere Daten eine umfassende Zeitleiste der Entwicklung von hiPSC-abgeleiteten Neuronen in Kultur dar und liefern wichtige Benchmarks für zukünftige Studien zur Krankheitsmodellierung und zum Arzneimittelscreening.

Sung, TC, Chen, Z., Thuret, S., Vilar, M., Gage, FH, Riek, R., Lee, KF P45 bildet mit FADD einen Komplex und fördert das Überleben neuronaler Zellen nach einer Rückenmarksverletzung. (2013) Plus eins. 8(7):e69286. DOI: 10.1371/journal.pone.0069286

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Yu, DX, Marchetto, MC, Gage, FH Therapeutische Übersetzung von iPSCs zur Behandlung neurologischer Erkrankungen. (2013) Cell Stammzelle. 12(6):678-88. DOI: 10.1016/j.stem.2013.05.018

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Vilchez, D., Boyer, L., Lutz, M., Merkwirth, C., Morantte, I., Tse, C., Spencer, B., Page, L., Masliah, E., Berggren, WT, Gage, FH, Dillin, A. FOXO4 ist für die neuronale Differenzierung menschlicher embryonaler Stammzellen notwendig. (2013) Aging Cell. 12(3):518-22. DOI: 10.1111/acel.12067

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Egawa, N., Kitaoka, S., Tsukita, K., Naitoh, M., Takahashi, K., Yamamoto, T., Adachi, F., Kondo, T., Okita, K., Asaka, I., Aoi, T., Watanabe, A., Yamada, Y., Morizane, A., Takahashi, J., Ayaki, T., Ito, H., Yoshikawa, K., Yamawaki, S., Suzuki, S., Watanabe, D., Hioki, H., Kaneko, T., Makioka, K., Okamoto, K., Takuma, H., Tamaoka, A., Hasegawa, K., Nonaka, T., Hasegawa, M., Kawata, A., Yoshida, M., Nakahata, T., Takahashi, R., Marchetto, MC, Gage, FH, Yamanaka, S., Inoue, H. Antwort auf den Kommentar zum Thema „Arzneimittelscreening für ALS unter Verwendung patientenspezifischer induzierter pluripotenter Stammzellen“. (2013) Wissenschaftliche translationale Medizin. 5(188):188lr2. DOI: 10.1126/scitranslmed.3005697

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Li, Y., Stam, FJ, Aimone, JB, Goulding, M., Callaway, EM, Gage, FH Mit dem Perforationspfad assoziierte Zellen der Molekülschicht tragen zur Feed-Forward-Hemmung im adulten Gyrus dentatus bei. (2013) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 110(22):9106-11. DOI: 10.1073/pnas.1306912110

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Rangel, LM, Quinn, LK, Chiba, AA, Gage, FH, Aimone, JB Eine Hypothese zur zeitlichen Kodierung junger und reifer Körnerzellen. (2013) Grenzen in den Neurowissenschaften. 7:75. DOI: 10.3389/fnins.2013.00075

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Während die Hypothese aufgestellt wurde, dass die adulte Neurogenese (NG) eine Rolle bei der Kodierung zeitlicher Informationen auf langen Zeitskalen spielt, ist die zeitliche Beziehung unreifer Zellen zur hochrhythmischen Netzwerkaktivität des Hippocampus weitgehend unerforscht. Hier präsentieren wir eine Theorie darüber, wie die Aktivität unreifer, im Erwachsenenalter geborener Körnerzellen mit den Oszillationen des Hippocampus zusammenhängt. Unsere Hypothese ist, dass Theta-rhythmische (5-10 Hz) erregende und hemmende Inputs in den Hippocampus junge und reife Körnerzellen aufgrund von Unterschieden in der intrinsischen Physiologie und synaptischen Hemmung zwischen den beiden Zellpopulationen unterschiedlich beeinflussen könnten. Folglich kann die Aktivität unreifer Zellen in breiteren Bereichen der Theta-Phase auftreten als die Aktivität ihrer reifen Gegenstücke. Wir beschreiben, wie dieser unterschiedliche Einfluss auf junge und reife Körnerzellen die Aktivität unterschiedlich alter Neuronen in einem zeitlichen Kodierungsregime trennen könnte. Insbesondere könnte dieser Prozess erhebliche Auswirkungen darauf haben, wie die stromabwärts gelegene CA3-Region die von jungen und reifen Körnerzellen übermittelten Informationen interpretiert. Um mit der Untersuchung des phasischen Verhaltens von Körnerzellen zu beginnen, analysierten wir In-vivo-Aufzeichnungen des Gyrus dentatus (DG) der Ratte und stellten fest, dass das zeitliche Verhalten von Körnerzellen in Bezug auf den Theta-Rhythmus bei Ratten mit normalen und beeinträchtigten NG-Spiegeln unterschiedlich ist . Insbesondere bei Kontrolltieren zeigen Körnerzellen sowohl eine starke als auch eine schwache Kopplung an die Phase des Theta-Rhythmus. Im Gegensatz dazu ist die Verteilung der Phasenbeziehungen bei Ratten mit NG-beeinträchtigten Ratten so verschoben, dass sie deutlich stärker sind. Diese vorläufigen Daten stützen unsere Hypothese, dass unreife Neuronen die zeitliche Dynamik der Hippocampus-Kodierung deutlich beeinflussen könnten.

Wang, X., Zhao, Y., Zhang, X., Badie, H., Zhou, Y., Mu, Y., Loo, LS, Cai, L., Thompson, RC, Yang, B., Chen, Y., Johnson, PF, Wu, C., Bu, G., Mobley, WC, Zhang, D., Gage, FH, Ranscht, B., Zhang, YW, Lipton, SA, Hong, W., Xu, H. Der Verlust der Sortierung von Nexin 27 trägt zur erregenden synaptischen Dysfunktion bei, indem er das Glutamatrezeptor-Recycling beim Down-Syndrom moduliert. (2013) Nature Medicine. 19(4):473-80. DOI: 10.1038/nm.3117

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Deng, W., Mayford, M., Gage, FH Selektion unterschiedlicher Populationen gezahnter Körnerzellen als Reaktion auf Eingaben als Mechanismus zur Mustertrennung bei Mäusen. (2013) Elife. 2:e00312. DOI: 10.7554/eLife.00312

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Liang, Y., Franks, TM, Marchetto, MC, Gage, FH, Hetzer, MW Dynamische Assoziation von NUP98 mit dem menschlichen Genom. (2013) PLOS Genetik. 9(2):e1003308. DOI: 10.1371/journal.pgen.1003308

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Shimozaki, K., Clemenson, GD, Gage, FH Das gepaarte Homöobox-Protein 1 ist ein Regulator der Stammzellen in adulten neuralen Stamm-/Vorläuferzellen. (2013) Journal of Neuroscience. 33(9):4066-75. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4586-12.2013

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Kurian, L., Sancho-Martinez, I., Nivet, E., Aguirre, A., Moon, K., Pendaries, C., Volle-Challier, C., Bono, F., Herbert, JM, Pulecio, J., Xia, Y., Li, M., Montserrat, N., Ruiz, S., Dubova, I., Rodriguez, C., Denli, AM, Boscolo, FS, Thiagarajan, RD, Gage, FH, Loring, JF, Laurent, LC, Izpisua Belmonte, JC Umwandlung menschlicher Fibroblasten in Angioblasten-ähnliche Vorläuferzellen. (2013) Naturmethoden. 10(1):77-83. DOI: 10.1038/nmeth.2255

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Brennand, KJ, Simone, A., Tran, N., Gage, FH Modellierung psychiatrischer Störungen auf Zell- und Netzwerkebene. (2012) Molecular Psychiatry. 17(12):1239-53. DOI: 10.1038/mp.2012.20

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Fava, M., Targum, SD, Nierenberg, AA, Bleicher, LS, Carter, TA, Wedel, PC, Hen, R., Gage, FH, Barlow, C. Eine explorative Studie zur Kombination von Buspiron und Melatonin SR bei schweren depressiven Störungen (MDD): eine mögliche Rolle der Neurogenese bei der Arzneimittelentwicklung. (2012) J Psychiatr Res. 46(12):1553-63. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2012.08.013

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Winner, B., Regensburger, M., Schreglmann, S., Boyer, L., Prots, I., Rockenstein, E., Mante, M., Zhao, C., Winkler, J., Masliah, E., Gage, FH Rolle von α-Synuclein bei der adulten Neurogenese und neuronalen Reifung im Gyrus dentatus. (2012) Journal of Neuroscience. 32(47):16906-16. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2723-12.2012

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Bellin, M., Marchetto, MC, Gage, FH, Mummery, CL Induzierte pluripotente Stammzellen: der neue Patient? (2012) Nature Reviews Molekulare Zellbiologie. 13(11):713-26. DOI: 10.1038/nrm3448

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Vilchez, D., Boyer, L., Morantte, I., Lutz, M., Merkwirth, C., Joyce, D., Spencer, B., Page, L., Masliah, E., Berggren, WT, Gage, FH, Dillin, A. Eine erhöhte Proteasomaktivität in menschlichen embryonalen Stammzellen wird durch PSMD11 reguliert. (2012) Natur. 489(7415):304-8. DOI: 10.1038/nature11468

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Boyer, LF, Campbell, B., Larkin, S., Mu, Y., Gage, FH Dopaminerge Differenzierung menschlicher pluripotenter Zellen. (2012) Curr Protoc Stem Cell Biol. Kapitel 1:Einheit1H.6. DOI: 10.1002/9780470151808.sc01h06s22

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Egawa, N., Kitaoka, S., Tsukita, K., Naitoh, M., Takahashi, K., Yamamoto, T., Adachi, F., Kondo, T., Okita, K., Asaka, I., Aoi, T., Watanabe, A., Yamada, Y., Morizane, A., Takahashi, J., Ayaki, T., Ito, H., Yoshikawa, K., Yamawaki, S., Suzuki, S., Watanabe, D., Hioki, H., Kaneko, T., Makioka, K., Okamoto, K., Takuma, H., Tamaoka, A., Hasegawa, K., Nonaka, T., Hasegawa, M., Kawata, A., Yoshida, M., Nakahata, T., Takahashi, R., Marchetto, MC, Gage, FH, Yamanaka, S., Inoue, H. Arzneimittelscreening für ALS unter Verwendung patientenspezifischer induzierter pluripotenter Stammzellen. (2012) Wissenschaftliche translationale Medizin. 4(145):145ra104. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004052

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Giorgetti, A., Marchetto, MC, Li, M., Yu, D., Fazzina, R., Mu, Y., Adamo, A., Paramonov, I., Cardoso, JC, Monasterio, MB, Bardy, C ., Cassiani-Ingoni, R., Liu, GH, Gage, FH, Izpisua Belmonte, JC Aus Nabelschnurblut gewonnene neuronale Zellen durch ektopische Expression von Sox2 und c-Myc. (2012) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 109(31):12556-61. DOI: 10.1073/pnas.1209523109

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Marchetto, MC, Gage, FH Modellierung einer Gehirnkrankheit in einer Schüssel: wirklich? (2012) Cell Stammzelle. 10(6):642-5. DOI: 10.1016/j.stem.2012.05.008

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Zhao, C., Warner-Schmidt, J., Duman, RS, Gage, FH Ein Elektrokrampfanfall fördert die Wirbelsäulenreifung in neugeborenen Zahnkörnerzellen bei erwachsenen Ratten. (2012) Entwicklungsneurobiologie. 72(6):937-42. DOI: 10.1002/dneu.20986

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Yao, J., Mu, Y., Gage, FH Neuronale Stammzellen: Mechanismen und Modellierung. (2012) Protein & Zelle. 3(4):251-61. DOI: 10.1007/s13238-012-2033-6

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Gage, FH Transplantation in der Zukunft. (2012) Fortschritte in der Hirnforschung. 200:7-13. DOI: 10.1016/B978-0-444-59575-1.00001-6

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Gage, FH, Muotri, AR Was jedes Gehirn einzigartig macht. (2012) Sci. Bin ich 306 (3): 26-31.

Li, Y., Aimone, JB, Xu, X., Callaway, EM, Gage, FH Die Entwicklung GABAerger Inputs steuert den Beitrag reifender Neuronen zum erwachsenen Hippocampus-Netzwerk. (2012) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 109(11):4290-5. DOI: 10.1073/pnas.1120754109

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Ge, WP, Miyawaki, A., Gage, FH, Jan, YN, Jan, LY Die lokale Bildung von Glia ist eine wichtige Astrozytenquelle im postnatalen Kortex. (2012) Natur. 484(7394):376-80. DOI: 10.1038/nature10959

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Bracko, O., Singer, T., Aigner, S., Knobloch, M., Winner, B., Ray, J., Clemenson, GD, Suh, H., Couillard-Despres, S., Aigner, L. , Gage, FH, Jessberger, S. Genexpressionsprofile neuronaler Stammzellen und ihrer neuronalen Nachkommen zeigen, dass IGF2 ein Regulator der adulten Hippocampus-Neurogenese ist. (2012) Journal of Neuroscience. 32(10):3376-87. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4248-11.2012

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Thuret, S., Thallmair, M., Horky, LL, Gage, FH Verbesserte funktionelle Erholung bei MRL/MpJ-Mäusen nach dorsaler Hemisektion des Rückenmarks. (2012) Plus eins. 7(2):e30904. DOI: 10.1371/journal.pone.0030904

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Shimozaki, K., Zhang, CL, Suh, H., Denli, AM, Evans, RM, Gage, FH SRY-Box-haltige Gen-2-Regulation der schwanzlosen Kernrezeptor-Transkription (Tlx) in adulten neuralen Stammzellen. (2012) Zeitschrift für biologische Chemie. 287(8):5969-78. DOI: 10.1074/jbc.M111.290403

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Lee, SW, Clemenson, GD, Gage, FH Neue Neuronen in einem gealterten Gehirn. (2012) Verhaltens-Hirnforschung. 227(2):497-507. DOI: 10.1016/j.bbr.2011.10.009

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Vivar, C., Potter, MC, Choi, J., Lee, JY, Stringer, TP, Callaway, EM, Gage, FH, Suh, H., van Praag, H. Monosynaptische Eingaben an neue Neuronen im Gyrus dentatus. (2012) Nature Communications. 3:1107. DOI: 10.1038/ncomms2101

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Gage, FH ISSCR: Beginn des nächsten Kapitels. (2012) Cell Stammzelle. 10(1):29-31. DOI: 10.1016/j.stem.2011.12.009

Han, J., Denli, AM, Gage, FH Der innere Feind: Intronic miR-26b unterdrückt sein Wirtsgen ctdsp2, um die Neurogenese zu regulieren. (2012) Gene & Entwicklung. 26(1):6-10. DOI: 10.1101/gad.184416.111

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Brennand, KJ, Gage, FH Modellierung psychiatrischer Störungen durch Neuprogrammierung. (2012) Dis Model Mech. 5(1):26-32. DOI: 10.1242/dmm.008268

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Israel, MA, Yuan, SH, Bardy, C., Reyna, SM, Mu, Y., Herrera, C., Hefferan, MP, Van Gorp, S., Nazor, KL, Boscolo, FS, Carson, CT, Laurent , LC, Marsala, M., Gage, FH, Remes, AM, Koo, EH, Goldstein, LS Untersuchung der sporadischen und familiären Alzheimer-Krankheit mithilfe induzierter pluripotenter Stammzellen. (2012) Natur. 482(7384):216-20. DOI: 10.1038/nature10821

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Unser Verständnis der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit ist derzeit durch Schwierigkeiten bei der Gewinnung lebender Neuronen von Patienten und die Unfähigkeit, die sporadische Form der Krankheit zu modellieren, begrenzt. Es könnte möglich sein, diese Herausforderungen zu bewältigen, indem Primärzellen von Patienten in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) umprogrammiert werden. Hier haben wir primäre Fibroblasten von zwei Patienten mit familiärer Alzheimer-Krankheit umprogrammiert, die beide durch eine Duplikation des Amyloid-β-Vorläuferprotein-Gens (APP; als APP(Dp) bezeichnet) verursacht wurden, zwei mit sporadischer Alzheimer-Krankheit (als sAD1, sAD2 bezeichnet) und zwei ohne -demente Kontrollpersonen in iPSC-Linien. Neuronen aus differenzierten Kulturen wurden mit fluoreszenzaktivierter Zellsortierung gereinigt und charakterisiert. Gereinigte Kulturen enthielten mehr als 90 % Neuronen, die nach Microarray-Kriterien mit fetalen Gehirn-Messenger-RNA-Proben geclustert waren, und konnten funktionelle synaptische Kontakte bilden. Praktisch alle Zellen zeigten eine normale elektrophysiologische Aktivität. Im Vergleich zu den Kontrollen wiesen iPSC-abgeleitete, gereinigte Neuronen der beiden APP(Dp)-Patienten und des Patienten sAD2 signifikant höhere Werte der pathologischen Marker Amyloid-β(1-40), Phospho-Tau(Thr 231) und der aktiven Glykogensynthasekinase auf -3β (aGSK-3β). Neuronen von APP(Dp)- und sAD2-Patienten akkumulierten im Vergleich zu Kontrollen auch große RAB5-positive frühe Endosomen. Die Behandlung gereinigter Neuronen mit β-Sekretase-Inhibitoren, jedoch nicht mit γ-Sekretase-Inhibitoren, führte zu einer signifikanten Verringerung der Phospho-Tau-(Thr 231)- und aGSK-3β-Spiegel. Diese Ergebnisse deuten auf einen direkten Zusammenhang zwischen der proteolytischen Verarbeitung von APP, jedoch nicht von Amyloid-β, bei der GSK-3β-Aktivierung und der Tau-Phosphorylierung in menschlichen Neuronen hin. Darüber hinaus beobachteten wir, dass Neuronen mit dem Genom eines sAD-Patienten die Phänotypen aufwiesen, die in Proben familiärer Alzheimer-Krankheit beobachtet wurden. Allgemeiner gesagt zeigen wir, dass die iPSC-Technologie zur Beobachtung von Phänotypen verwendet werden kann, die für die Alzheimer-Krankheit relevant sind, auch wenn es Jahrzehnte dauern kann, bis sich bei Patienten eine offene Krankheit manifestiert.

Boyce, VS, Park, J., Gage, FH, Mendell, LM Unterschiedliche Wirkungen des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors und Neurotrophin-3 auf die Hinterbeinfunktion bei querschnittsgelähmten Ratten. (2012) EUR. J. Neurosci. 35(2):221-32. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07950.x

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Wir verglichen die Wirkung der viralen Verabreichung von Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) oder Neurotrophin 3 (NT-3) auf die Erholung des Bewegungsapparats bei erwachsenen Ratten mit vollständigen Verletzungen der Brustwirbelsäule (T10) durch eine Rückenmarksdurchtrennung, um die Wirkung von chronischem Neurotrophin zu bestimmen Ausdruck zur Plastizität der Wirbelsäule. Zum Zeitpunkt der Verletzung wurden BDNF, NT-3 oder grün fluoreszierendes Protein (GFP) (Kontrolle) über Adeno-assoziierte Virus-Konstrukte (AAV) an die Läsion abgegeben. AAV-BDNF war bei der Auslösung der Fortbewegung deutlich wirksamer als AAV-NT-3. Tatsächlich zeigten die mit AAV-BDNF behandelten Ratten einen plantaren, gewichtsgestützten Schritt der Hinterbeine auf einer stationären Plattform, d. h. ohne die Unterstützung eines beweglichen Laufbandes und ohne Schritttraining. Ratten, die AAV-NT-3 oder AAV-GFP erhielten, waren trotz Bereitstellung einer Gleichgewichtsunterstützung nicht in der Lage, bei dieser Aufgabe auf die Hinterbeine zu treten. Die Behandlung mit AAV-NT-3 förderte zwar die Wiederherstellung des laufbandunterstützten Tretens, dies erforderte jedoch eine kontinuierliche perineale Stimulation. Darüber hinaus waren mit AAV-BDNF behandelte Ratten gegenüber schädlicher Hitze empfindlich, während dies bei mit AAV-NT-3 und AAV-GFP behandelten Ratten nicht der Fall war. Bemerkenswert ist, dass mit AAV-BDNF behandelte Ratten auch eine Spastik der Hinterbeine entwickelten, was ihre potenzielle klinische Anwendbarkeit über die derzeitige Virusabgabemethode beeinträchtigte. Intrazelluläre Aufzeichnungen von Motoneuronen des Triceps surae ergaben, dass AAV-BDNF die Rheobase der Motoneuronen signifikant reduzierte, was darauf hindeutet, dass AAV-BDNF die Wiederherstellung von Schritten über dem Boden durch eine Verbesserung der neuronalen Erregbarkeit förderte. Eine erhöhte nukleare c-Fos-Expression in Interneuronen in der L2-Zwischenzone nach der AAV-BDNF-Behandlung deutete auf eine erhöhte Aktivierung von Interneuronen in der Nähe des zentralen Mustergenerators des Bewegungsapparats hin. Die Behandlung mit AAV-NT-3 verringerte die Erregbarkeit der Motoneuronen, wobei sich die c-Fos-Expression kaum veränderte. Diese Ergebnisse unterstützen das Potenzial der BDNF-Abgabe an der Läsionsstelle, die Bewegungskreisläufe neu zu organisieren.

Mu, Y., Gage, FH Neurogenese des Hippocampus bei Erwachsenen und ihre Rolle bei der Alzheimer-Krankheit. (2011) Mol Neurodegener. 6:85. DOI: 10.1186/1750-1326-6-85

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Coufal, NG, Garcia-Perez, JL, Peng, GE, Marchetto, MC, Muotri, AR, Mu, Y., Carson, CT, Macia, A., Moran, JV, Gage, FH Ataxia telangiectasia mutated (ATM) moduliert die Retrotransposition von lang eingestreutem Element-1 (L1) in menschlichen neuralen Stammzellen. (2011) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 108(51):20382-7. DOI: 10.1073/pnas.1100273108

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Brennand, KJ, Gage, FH Kurzer Rückblick: Das Versprechen von Studien zur Schizophrenie auf der Basis menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen. (2011) Stammzellen. 29(12):1915-22. DOI: 10.1002/Stamm.762

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Kuwabara, T., Kagalwala, MN, Onuma, Y., Ito, Y., Warashina, M., Terashima, K., Sanosaka, T., Nakashima, K., Gage, FH, Asashima, M. Insulinbiosynthese in neuronalen Vorläufern, die aus dem erwachsenen Hippocampus und dem Riechkolben stammen. (2011) EMBO Molekulare Medizin. 3(12):742-54. DOI: 10.1002/emmm.201100177

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Marchetto, MC, Brennand, KJ, Boyer, LF, Gage, FH Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) und neurologische Krankheitsmodellierung: Fortschritte und Versprechen. (2011) Humane Molekulargenetik. 20(R2):R109-15. DOI: 10.1093/hmg/ddr336

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Hester, ME, Murtha, MJ, Song, S., Rao, M., Miranda, CJ, Meyer, K., Tian, J., Boulting, G., Schaffer, DV, Zhu, MX, Pfaff, SL, Gage, FH, Kaspar, BK Schnelle und effiziente Erzeugung funktioneller Motoneuronen aus menschlichen pluripotenten Stammzellen mithilfe von Genen bereitgestellter Transkriptionsfaktorcodes. (2011) Mol.-Nr. Da. 19(10):1905-12. DOI: 10.1038/mt.2011.135

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Zhu, Q., Pao, GM, Huynh, AM, Suh, H., Tonnu, N., Nederlof, PM, Gage, FH, Verma, IM Die Unterdrückung des BRCA1-Tumors erfolgt durch Heterochromatin-vermittelte Stummschaltung. (2011) Natur. 477(7363):179-84. DOI: 10.1038/nature10371

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Shen, B., Xiang, Z., Miller, B., Louie, G., Wang, W., Noel, JP, Gage, FH, Wang, L. Genetische Kodierung unnatürlicher Aminosäuren in neuralen Stammzellen und optische Meldung spannungsempfindlicher Domänenänderungen in differenzierten Neuronen. (2011) Stammzellen. 29(8):1231-40. DOI: 10.1002/Stamm.679

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Woods, NB, Parker, AS, Moraghebi, R., Lutz, MK, Firth, AL, Brennand, KJ, Berggren, WT, Raya, A., Izpisúa Belmonte, JC, Gage, FH, Verma, IM Kurzbericht: Effiziente Erzeugung hämatopoetischer Vorläufer und Vorläufer aus humanen pluripotenten Stammzelllinien. (2011) Stammzellen. 29(7):1158-64. DOI: 10.1002/Stamm.657

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Durch die Nachahmung der embryonalen Entwicklung des hämatopoetischen Systems haben wir ein optimiertes In-vitro-Differenzierungsprotokoll für die Erzeugung von Vorläufern hämatopoetischer Abstammungslinien und primitiver hämatopoetischer Zellen aus menschlichen embryonalen Stammzellen (ESC) und induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) entwickelt. Faktoren wie Zytokine, extrazelluläre Matrixkomponenten und kleine Moleküle sowie die zeitliche Assoziation und Konzentration dieser Faktoren wurden an sieben verschiedenen menschlichen ESC- und iPSC-Linien getestet. Wir berichten über die Differenzierung von bis zu 84 % menschlichen CD45+-Zellen (durchschnittlich 41 % ± 16 %, aus sieben pluripotenten Linien) aus der Differenzierungskultur, einschließlich einer signifikanten Anzahl primitiver hämatopoetischer CD45+/CD34+- und CD45+/CD34+/CD38-Vorläufer. Darüber hinaus war die Anzahl der erzeugten hämatopoetischen Vorläuferzellen, gemessen durch Assays mit koloniebildenden Einheiten, vergleichbar mit den Zahlen, die aus frischen mononukleären Zellisolaten aus Nabelschnurblut auf einer Basis pro CD45+-Zelle erhalten wurden. Unser Ansatz demonstriert die hocheffiziente Erzeugung multipotenter hämatopoetischer Vorläufer mit einer der höchsten bisher gemeldeten Effizienzen (CD45+/CD34+) unter Verwendung eines einzigen standardisierten Differenzierungsprotokolls auf mehreren menschlichen ESC- und iPSC-Linien. Unsere Daten ergänzen den kumulierten Beweis für die Existenz eines in vitro abgeleiteten Vorläufers der hämatopoetischen Stammzelle (HSC) mit begrenzter Einpflanzungsfähigkeit in transplantierten Mäusen, aber mit multipotentem hämatopoetischem Potenzial. Da dieses Protokoll die Präblutvorläufer und hämatopoetischen Vorläufer effizient erweitert, eignet es sich ideal zum Testen neuer Faktoren für die Erzeugung und Expansion definitiver HSCs mit langfristiger Repopulationsfähigkeit.

Aimone, JB, Deng, W., Gage, FH Neue Erinnerungen auflösen: ein kritischer Blick auf den Gyrus dentatus, die Neurogenese bei Erwachsenen und die Mustertrennung. (2011) Neuron. 70(4):589-96. DOI: 10.1016/j.neuron.2011.05.010

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Brennand, KJ, Simone, A., Jou, J., Gelboin-Burkhart, C., Tran, N., Sangar, S., Li, Y., Mu, Y., Chen, G., Yu, D. , McCarthy, S., Sebat, J., Gage, FH Modellierung der Schizophrenie mithilfe humaninduzierter pluripotenter Stammzellen. (2011) Natur. 473(7346):221-5. DOI: 10.1038/nature09915

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Mu, Y., Zhao, C., Gage, FH Dopaminerge Modulation kortikaler Inputs während der Reifung von im Erwachsenenalter geborenen Zahnkörnerzellen. (2011) Journal of Neuroscience. 31(11):4113-23. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4913-10.2011

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Aimone, JB, Gage, FH Modellierung neuer Neuronenfunktionen: eine Geschichte des Einsatzes computergestützter Neurowissenschaften zur Untersuchung der Neurogenese bei Erwachsenen. (2011) Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften. 33(6):1160-9. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07615.x

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Winner, B., Kohl, Z., Gage, FH Neurodegenerative Erkrankungen und adulte Neurogenese. (2011) EUR. J. Neurosci. 33(6):1139-51. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07613.x

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Winner, B., Jappelli, R., Maji, SK, Desplats, PA, Boyer, L., Aigner, S., Hetzer, C., Loher, T., Vilar, M., Campioni, S., Tzitzilonis, C., Soragni, A., Jessberger, S., Mira, H., Consiglio, A., Pham, E., Masliah, E., Gage, FH, Riek, R. In-vivo-Nachweis, dass Alpha-Synuclein-Oligomere toxisch sind. (2011) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 108(10):4194-9. DOI: 10.1073/pnas.1100976108

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Winner, B., Melrose, HL, Zhao, C., Hinkle, KM, Yue, M., Kent, C., Braithwaite, AT, Ogholikhan, S., Aigner, R., Winkler, J., Farrer, MJ , Gage, FH Die adulte Neurogenese und das Neuritenwachstum sind bei LRRK2 G2019S-Mäusen beeinträchtigt. (2011) Neurobiol. Dis. 41(3):706-16. DOI: 10.1016/j.nbd.2010.12.008

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Die Bildung und Reifung erwachsener neuronaler Stamm-/Vorläuferzellen ist bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen beeinträchtigt, darunter auch bei der Parkinson-Krankheit (PD). Bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, ist die adulte Neurogenese ein lebenslanges Merkmal der zellulären Gehirnplastizität im Gyrus dentatus des Hippocampus (DG) und in der subventrikulären Zone (SVZ)/Riechkolbensystem. Hyposmie, Depression und Angstzustände sind frühe nichtmotorische Symptome bei Parkinson. Es gibt Parallelen zwischen Gehirnregionen, die mit nichtmotorischen Symptomen bei Parkinson verbunden sind, und neurogenen Regionen. Bei der autosomal-dominanten Parkinson-Krankheit sind Mutationen im Leucin-rich-Repeat-Kinase-2-Gen (LRRK2) häufig. LRRK2-Homologe in Nicht-Vertebraten-Systemen spielen eine wichtige Rolle bei der Chemotaxis, der Zellpolarität und der Neuriten-Arborisierung. Wir untersuchten die adulte Neurogenese und die Neuritenentwicklung neuer Neuronen im DG- und SVZ/Riechkolben-System in bakteriellen künstlichen Chromosomen (BAC) menschlichen transgenen Lrrk2 G2019S-Mäusen. Wir berichten, dass mutiertes menschliches Lrrk2 im Hippocampus in der DG und der SVZ erwachsener Lrrk2 G2019S-Mäuse stark exprimiert wird. Die Proliferation neu generierter Zellen ist deutlich verringert und das Überleben neu generierter Neuronen im DG und im Bulbus olfactorius ist ebenfalls stark beeinträchtigt. Darüber hinaus zeigten neu erzeugte Neuronen im DG von Lrrk2 G2019S-Mäusen nach stereotaktischer Injektion eines GFP-Retrovirus eine verringerte dendritische Verzweigung und weniger Stacheln. Dieser Verlust an reifen, entwickelten Stacheln könnte auf eine Abnahme der synaptischen Konnektivität hinweisen. Interessanterweise kehrt körperliche Aktivität den bei Lrrk2 G2010S-Mäusen beobachteten Rückgang der Neuroblasten teilweise um. Diese Daten unterstützen weiterhin die Rolle von Lrrk2 bei der neuronalen Morphogenese und liefern neue Einblicke in die Rolle von Lrrk2 bei der Neurogenese bei Erwachsenen.

Yuan, SH, Martin, J., Elia, J., Flippin, J., Paramban, RI, Hefferan, MP, Vidal, JG, Mu, Y., Killian, RL, Israel, MA, Emre, N., Marsala , S., Marsala, M., Gage, FH, Goldstein, LS, Carson, CT Zelloberflächenmarkersignaturen zur Isolierung neuronaler Stammzellen, Gliazellen und Neuronen, die aus menschlichen pluripotenten Stammzellen stammen. (2011) Plus eins. 6(3):e17540. DOI: 10.1371/journal.pone.0017540

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Kim, JE, O'Sullivan, ML, Sanchez, CA, Hwang, M., Israel, MA, Brennand, K., Deerinck, TJ, Goldstein, LS, Gage, FH, Ellisman, MH, Ghosh, A. Untersuchung der Synapsenbildung und -funktion mithilfe menschlicher pluripotenter Neuronen aus Stammzellen. (2011) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 108(7):3005-10. DOI: 10.1073/pnas.1007753108

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Meng, X., Arocena, M., Penninger, J., Gage, FH, Zhao, M., Song, B. PI3K-vermittelte Elektrotaxis embryonaler und adulter neuronaler Vorläuferzellen in Gegenwart von Wachstumsfaktoren. (2011) Exp. Neurol. 227(1):210-7. DOI: 10.1016/j.expneurol.2010.11.002

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Ruiz, S., Brennand, K., Panopoulos, AD, Herrerías, A., Gage, FH, Izpisua-Belmonte, JC Hocheffiziente Erzeugung induzierter pluripotenter Stammzellen aus menschlichen Astrozyten. (2010) Plus eins. 5(12):e15526. DOI: 10.1371/journal.pone.0015526

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Marchetto, MC, Carromeu, C., Acab, A., Yu, D., Yeo, GW, Mu, Y., Chen, G., Gage, FH, Muotri, AR Ein Modell für die neuronale Entwicklung und Behandlung des Rett-Syndroms unter Verwendung menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen. (2010) Zelle 143(4):527-39. DOI: 10.1016/j.cell.2010.10.016

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Mathews, EA, Morgenstern, NA, Piatti, VC, Zhao, C., Jessberger, S., Schinder, AF, Gage, FH Durch die entwicklungsbedingte und adulte Neurogenese wird ein charakteristisches Schichtmuster der gezahnten Körnerzellen der Maus erzeugt. (2010) Journal für vergleichende Neurologie. 518(22):4479-90. DOI: 10.1002/cne.22489

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Muotri, AR, Marchetto, MC, Coufal, NG, Oefner, R., Yeo, G., Nakashima, K., Gage, FH Die L1-Retrotransposition in Neuronen wird durch MeCP2 moduliert. (2010) Natur. 468(7322):443-6. DOI: 10.1038/nature09544

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Lange eingestreute Kernelemente-1 (LINE-1 oder L1s) sind häufig vorkommende Retrotransposons, die etwa 20 % der Säugetiergenome ausmachen. Aktive L1-Retrotransposons können das Genom auf verschiedene Weise beeinflussen, indem sie Insertionen, Deletionen, neue Spleißstellen oder eine Feinabstimmung der Genexpression erzeugen. Wir haben zuvor gezeigt, dass L1-Retrotransposons in neuronalen Vorläuferzellen von Nagetieren und Menschen mobilisiert werden können, und Hinweise auf massive L1-Insertionen wurden in erwachsenen Gehirngeweben beobachtet, nicht jedoch in anderen somatischen Geweben. Darüber hinaus kann die L1-Mobilität im erwachsenen Hippocampus durch die Umgebung beeinflusst werden. Die neuronale Spezifität der somatischen L1-Retrotransposition in neuronalen Vorläufern ist teilweise auf den Übergang eines Sox2/HDAC1-Repressorkomplexes zu einem Wnt-vermittelten T-Zellfaktor/Lymphoid-Enhancer-Faktor (TCF/LEF)-Transkriptionsaktivator zurückzuführen. Der Transkriptionsschalter begleitet den Chromatin-Remodelling während der neuronalen Differenzierung und ermöglicht eine vorübergehende Stimulation der L1-Transkription. Die Aktivität von L1-Retrotransposons während der Gehirnentwicklung kann einen Einfluss auf die Genexpression und die neuronale Funktion haben und dadurch den gehirnspezifischen genetischen Mosaikismus verstärken. Ein weiteres Verständnis der molekularen Mechanismen, die die L1-Expression regulieren, sollte neue Erkenntnisse über die Rolle der L1-Retrotransposition während der Gehirnentwicklung liefern. Hier zeigen wir, dass die neuronale Transkription und Retrotransposition von L1 bei Nagetieren in Abwesenheit von Methyl-CpG-bindendem Protein 2 (MeCP2), einem Protein, das an der globalen DNA-Methylierung und neurologischen Entwicklungskrankheiten des Menschen beteiligt ist, erhöht ist. Mithilfe neuronaler Vorläuferzellen, die aus vom Menschen induzierten pluripotenten Stammzellen und menschlichen Geweben stammen, haben wir gezeigt, dass Patienten mit Rett-Syndrom (RTT), die MeCP2-Mutationen tragen, eine erhöhte Anfälligkeit für L1-Retrotransposition aufweisen. Unsere Daten zeigen, dass die L1-Retrotransposition gewebespezifisch gesteuert werden kann und dass krankheitsbedingte genetische Mutationen die Häufigkeit der neuronalen L1-Retrotransposition beeinflussen können. Unsere Erkenntnisse verleihen den molekularen Ereignissen, die zu neurologischen Störungen führen können, eine neue Ebene der Komplexität.

Ma, DK, Marchetto, MC, Guo, JU, Ming, GL, Gage, FH, Lied, H. Epigenetische Choreografen der Neurogenese im Gehirn erwachsener Säugetiere. (2010) Nature Neurologie. 13(11):1338-44. DOI: 10.1038/nn.2672

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Aimone, JB, Deng, W., Gage, FH Sie auf die Weide bringen? Wofür sind alte Körnerzellen überhaupt gut...? (2010) Hippocampus. 20(10):1124-5. DOI: 10.1002/hipo.20867

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Liu, D., Ou, L., Clemenson, GD, Chao, C., Lutske, ME, Zambetti, GP, Gage, FH, Xu, Y. Puma ist für die p53-induzierte Depletion adulter Stammzellen erforderlich. (2010) Natur Zellbiologie. 12(10):993-8. DOI: 10.1038/ncb2100

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Petruska, JC, Kitay, B., Boyce, VS, Kaspar, BK, Pearse, DD, Gage, FH, Mendell, LM Die intramuskuläre AAV-Verabreichung von NT-3 verändert die synaptische Übertragung auf Motoneuronen bei erwachsenen Ratten. (2010) EUR. J. Neurosci. 32(6):997-1005. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2010.07392.x

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Wir untersuchten, ob eine Erhöhung des Neurotrophin-3-Spiegels (NT-3) im Rückenmark und im Spinalganglion (DRG) die Verbindungen verändern würde, die von Muskelspindel-afferenten Fasern auf Motoneuronen hergestellt werden. Die Serotypen AAV1, AAV2 und AAV5 des Adeno-assoziierten Virus (AAV), die aufgrund ihres Tropismusprofils ausgewählt wurden, wurden mit dem NT-3-Gen manipuliert und erwachsenen Ratten in den medialen Gastrocnemius-Muskel verabreicht. ELISA-Studien an Muskeln, DRG und Rückenmark ergaben, dass die NT-3-Konzentration in allen Geweben etwa 3 Monate nach einer einzelnen Virusinjektion ihren Höhepunkt erreichte; Nach 6 Monaten kehrte die NT-3-Konzentration auf normale Werte zurück. Die intrazelluläre Aufzeichnung in Motoneuronen des Trizeps surae zeigte komplexe elektrophysiologische Veränderungen. Eine mäßige Erhöhung des Nabelschnur-NT-3 führte zu einer verringerten Amplitude des segmentalen exzitatorischen postsynaptischen Potenzials (EPSP), möglicherweise als Folge der beobachteten Abnahme des Motoneuron-Eingangswiderstands. Mit einer weiteren Erhöhung der NT-3-Expression kehrte sich der Rückgang der EPSP-Amplitude um, was darauf hindeutet, dass NT-3 bei höherer Konzentration die EPSP-Amplitude erhöhen könnte. Im DRG wurde keine Korrelation zwischen der EPSP-Amplitude und der NT-3-Konzentration beobachtet. Die Behandlung mit Kontrollviren könnte die NT-3-Spiegel minimal erhöhen, was zu messbaren elektrophysiologischen Effekten führen könnte, möglicherweise als Folge einer mit der Injektion verbundenen Entzündung. EPSPs, die durch Stimulation des ventrolateralen Funiculus ausgelöst wurden, zeigten unabhängig vom NT-3-Spiegel einen konsistenten Rückgang der Amplitude. Diese neuartigen Korrelationen zwischen der veränderten NT-3-Expression und elektrophysiologischen Parametern einzelner Zellen weisen darauf hin, dass die intramuskuläre Verabreichung von AAV(NT-3) langanhaltende Auswirkungen auf die synaptische Übertragung auf Motoneuronen haben kann. Dieser Ansatz zur Neurotrophinabgabe könnte bei der Modifizierung der Wirbelsäulenfunktion nach einer Verletzung nützlich sein.

Mu, Y., Lee, SW, Gage, FH Signalübertragung in der adulten Neurogenese. (2010) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 20(4):416-23. DOI: 10.1016/j.conb.2010.04.010

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Singer, T., McConnell, MJ, Marchetto, MC, Coufal, NG, Gage, FH LINE-1-Retrotransposons: Mediatoren somatischer Variation in neuronalen Genomen? (2010) Trends in den Neurowissenschaften. 33(8):345-54. DOI: 10.1016/j.tins.2010.04.001

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Valdez, G., Tapia, JC, Kang, H., Clemenson, GD, Gage, FH, Lichtman, JW, Sanes, JR Abschwächung altersbedingter Veränderungen der neuromuskulären Synapsen der Maus durch Kalorieneinschränkung und Bewegung. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(33):14863-8. DOI: 10.1073/pnas.1002220107

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Mira, H., Andreu, Z., Suh, H., Lie, DC, Jessberger, S., Consiglio, A., San Emeterio, J., Hortigüela, R., Marqués-Torrejón, MA, Nakashima, K. , Colak, D., Götz, M., Fariñas, I., Gage, FH Die Signalübertragung durch BMPR-IA reguliert den Ruhezustand und die Langzeitaktivität neuronaler Stammzellen im erwachsenen Hippocampus. (2010) Cell Stammzelle. 7(1):78-89. DOI: 10.1016/j.stem.2010.04.016

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Aimone, JB, Deng, W., Gage, FH Adulte Neurogenese: Theorien integrieren und Funktionen trennen. (2010) Trends in den kognitiven Wissenschaften. 14(7):325-37. DOI: 10.1016/j.tics.2010.04.003

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Deng, W., Aimone, JB, Gage, FH Neue Neuronen und neue Erinnerungen: Wie wirkt sich die Neurogenese des adulten Hippocampus auf Lernen und Gedächtnis aus? (2010) Nature Reviews Neurologie. 11(5):339-50. DOI: 10.1038/nrn2822

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Marchetto, MC, Winner, B., Gage, FH Pluripotente Stammzellen bei neurodegenerativen und neurologischen Entwicklungskrankheiten. (2010) Humane Molekulargenetik. 19(R1):R71-6. DOI: 10.1093/hmg/ddq159

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Tronel, S., Fabre, A., Charrier, V., Oliet, SH, Gage, FH, Abrous, DN Räumliches Lernen formt die dendritische Laube erwachsener Hippocampus-Neuronen. (2010) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 107(17):7963-8. DOI: 10.1073/pnas.0914613107

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Gage, FH Molekulare und zelluläre Mechanismen, die zur Regulierung, Proliferation und Differenzierung neuronaler Stammzellen im adulten Gyrus dentatus beitragen. (2010) Keio J Med. 59 (3): 79-83.

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Glass, CK, Saijo, K., Winner, B., Marchetto, MC, Gage, FH Mechanismen, die Entzündungen bei Neurodegeneration zugrunde liegen. (2010) Zelle 140(6):918-34. DOI: 10.1016/j.cell.2010.02.016

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Gage, F. Das Versprechen und die Herausforderung, menschliche Krankheiten in einer Schüssel zu modellieren. (2010) EMBO Molekulare Medizin. 2(3):77-8. DOI: 10.1002/emmm.201000060

Qu, Q., Sun, G., Li, W., Yang, S., Ye, P., Zhao, C., Yu, RT, Gage, FH, Evans, RM, Shi, Y. Der Orphan-Nuclear-Rezeptor TLX aktiviert die Wnt/Beta-Catenin-Signalübertragung, um die Proliferation und Selbsterneuerung neuronaler Stammzellen zu stimulieren. (2010) Natur Zellbiologie. 12(1):31-40; S. 1–9. DOI: 10.1038/ncb2001

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Der Kernrezeptor TLX (auch bekannt als NR2E1) ist für die Selbsterneuerung erwachsener neuronaler Stammzellen unerlässlich. Die beteiligten molekularen Mechanismen sind jedoch noch unklar. Hier zeigen wir, dass TLX den kanonischen Wnt/Beta-Catenin-Signalweg in neuronalen Stammzellen erwachsener Mäuse aktiviert. Darüber hinaus zeigen wir, dass die Wnt/Beta-Catenin-Signalübertragung für die Proliferation und Selbsterneuerung adulter neuronaler Stammzellen in Gegenwart von epidermalem Wachstumsfaktor und Fibroblasten-Wachstumsfaktor wichtig ist. Wnt7a und aktives Beta-Catenin fördern die Selbsterneuerung neuronaler Stammzellen, wohingegen die Deletion von Wnt7a oder die lentivirale Transduktion von Axin, einem Beta-Catenin-Inhibitor, zu einer verringerten Zellproliferation in neurogenen Bereichen erwachsener Tiere führte. Die lentivirale Transduktion von aktivem Beta-Catenin führte zu einer erhöhten Anzahl neuronaler Stammzellen vom Typ B in der subventrikulären Zone erwachsener Gehirne, wohingegen die Deletion von Wnt7a oder TLX zu einer verringerten Anzahl neuronaler Stammzellen führte, die im erwachsenen Gehirn die Bromdeoxyuridin-Markierung beibehielten. Sowohl Wnt7a als auch aktives Beta-Catenin konnten einen durch TLX (auch als Nr2e1 bekannten) kurzen störenden RNA-induzierten Mangel bei der Proliferation neuronaler Stammzellen erheblich beheben. Die lentivirale Transduktion eines aktiven Beta-Catenins erhöhte die Zellproliferation in neurogenen Bereichen von erwachsenen TLX-Null-Gehirnen deutlich. Diese Ergebnisse stützen nachdrücklich die Hypothese, dass TLX über den Wnt/Beta-Catenin-Weg wirkt, um die Proliferation und Selbsterneuerung neuronaler Stammzellen zu regulieren. Darüber hinaus legt diese Studie nahe, dass neurale Stammzellen ihre eigene Selbsterneuerung fördern können, indem sie Signalmoleküle absondern, die in einem autokrinen/parakrinen Modus wirken.

Nakashima, K., Kohyama, J., Namihira, M., Gage, FH, Okano, H., Sawamoto, K. [Epigenetische Mechanismen, die die Bestimmung des Schicksals neuronaler Zellen regulieren]. (2009) Nein zu Hattatsu. 41 (6): 411-4.

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Jessberger, S., Gage, FH, Eisch, AJ, Lagace, DC Ein Neuron herstellen: Cdk5 in der embryonalen und adulten Neurogenese. (2009) Trends in den Neurowissenschaften. 32(11):575-82. DOI: 10.1016/j.tins.2009.07.002

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Deng, W., Saxe, MD, Gallina, IS, Gage, FH Im Erwachsenenalter geborene Hippocampus-Dentatkörnerzellen, die eine Reifung durchlaufen, modulieren das Lernen und das Gedächtnis im Gehirn. (2009) Journal of Neuroscience. 29(43):13532-42. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3362-09.2009

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Muotri, AR, Zhao, C., Marchetto, MC, Gage, FH Umwelteinfluss auf L1-Retrotransposons im erwachsenen Hippocampus. (2009) Hippocampus. 19(10):1002-7. DOI: 10.1002/hipo.20564

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Marchetto, MC, Yeo, GW, Kainohana, O., Marsala, M., Gage, FH, Muotri, AR Transkriptionssignatur und Gedächtniserhaltung von durch den Menschen induzierten pluripotenten Stammzellen. (2009) Plus eins. 4(9):e7076. DOI: 10.1371/journal.pone.0007076

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Tamaki, SJ, Jacobs, Y., Dohse, M., Capela, A., Cooper, JD, Reitsma, M., He, D., Tushinski, R., Belichenko, PV, Salehi, A., Mobley, W ., Gage, FH, Huhn, S., Tsukamoto, AS, Weissman, IL, Uchida, N. Neuroprotektion von Wirtszellen durch Stammzellen des menschlichen Zentralnervensystems in einem Mausmodell der infantilen neuronalen Ceroidlipofuszinose. (2009) Cell Stammzelle. 5(3):310-9. DOI: 10.1016/j.stem.2009.05.022

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Kuwabara, T., Hsieh, J., Muotri, A., Yeo, G., Warashina, M., Lie, DC, Moore, L., Nakashima, K., Asashima, M., Gage, FH Wnt-vermittelte Aktivierung von NeuroD1 und Retroelementen während der adulten Neurogenese. (2009) Nature Neurologie. 12(9):1097-105. DOI: 10.1038/nn.2360

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Coufal, NG, Garcia-Perez, JL, Peng, GE, Yeo, GW, Mu, Y., Lovci, MT, Morell, M., O'Shea, KS, Moran, JV, Gage, FH L1-Retrotransposition in menschlichen neuralen Vorläuferzellen. (2009) Natur. 460(7259):1127-31. DOI: 10.1038/nature08248

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Insgesamt RW, Kempermann, G., Peirce, J., Lu, L., Goldowitz, D., Gage, FH, Goodwin, S., Smit, AB, Airey, DC, Rosen, GD, Schalkwyk, LC, Sutter, TR, Nowakowski, RS, Whatley, S., Williams, RW Genetik des Hippocampus-Transkriptoms bei Mäusen: eine systematische Umfrage und Online-Ressource zur Neurogenomik. (2009) Grenzen in den Neurowissenschaften. 3:55. DOI: 10.3389/neuro.15.003.2009

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Clelland, CD, Choi, M., Romberg, C., Clemenson, GD, Fragniere, A., Tyers, P., Jessberger, S., Saksida, LM, Barker, RA, Gage, FH, Bussey, TJ Eine funktionelle Rolle der Neurogenese des adulten Hippocampus bei der räumlichen Mustertrennung. (2009) Science. 325(5937):210-3. DOI: 10.1126/science.1173215

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Thuret, S., Toni, N., Aigner, S., Yeo, GW, Gage, FH Hippocampus-abhängiges Lernen ist mit der adulten Neurogenese bei MRL/MpJ-Mäusen verbunden. (2009) Hippocampus. 19(7):658-69. DOI: 10.1002/hipo.20550

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Fortun, J., Puzis, R., Pearse, DD, Gage, FH, Bunge, MB Die Muskelinjektion von AAV-NT3 fördert die anatomische Reorganisation von CST-Axonen und verbessert das Verhaltensergebnis nach SCI. (2009) J. Neurotrauma. 26(7):941-53. DOI: 10.1089/neu.2008.0807

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Jagasia, R., Steib, K., Englberger, E., Herold, S., Faus-Kessler, T., Saxe, M., Gage, FH, Song, H., Lie, DC Die Signalübertragung des GABA-cAMP-Antwortelement-bindenden Proteins reguliert die Reifung und das Überleben neu erzeugter Neuronen im erwachsenen Hippocampus. (2009) Journal of Neuroscience. 29(25):7966-77. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1054-09.2009

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Li, Y., Mu, Y., Gage, FH Entwicklung neuronaler Schaltkreise im erwachsenen Hippocampus. (2009) Aktuelle Themen der Entwicklungsbiologie. 87:149-74. DOI: 10.1016/S0070-2153(09)01205-8

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Suh, H., Deng, W., Gage, FH Signalübertragung in der adulten Neurogenese. (2009) Jahresrückblick auf Zell- und Entwicklungsbiologie. 25:253-75. DOI: 10.1146/annurev.cellbio.042308.113256

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Andrews, MR, Czvitkovich, S., Dassie, E., Vogelaar, CF, Faissner, A., Blits, B., Gage, FH, französisch-Constant, C., Fawcett, JW Alpha9-Integrin fördert das Neuritenwachstum auf Tenascin-C und verbessert die sensorische Axonregeneration. (2009) Journal of Neuroscience. 29(17):5546-57. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0759-09.2009

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Beschädigte ZNS-Axone werden durch eine Umgebung mit vielen hemmenden Faktoren an der Regeneration gehindert. Ihnen fehlt auch ein Integrin, das mit Tenascin-C interagiert, dem wichtigsten extrazellulären Matrix-Glykoprotein des ZNS, das nach einer Verletzung hochreguliert wird. Das alpha9beta1-Integrin-Heterodimer ist ein Rezeptor für die nicht alternativ gespleißte Region von Tenascin-C, die alpha9-Untereinheit fehlt jedoch in erwachsenen Neuronen. In dieser Studie zeigen wir, dass PC12-Zellen und Neuronen des Spinalganglions (DRG) erwachsener Ratten keine Neuriten auf Tenascin-C verlängern. Nach der erzwungenen Expression von Alpha9-Integrin kommt es jedoch zu einem ausgedehnten Neuritenwachstum aus PC12-Zellen und DRG-Neuronen erwachsener Ratten. Darüber hinaus sezernieren sowohl DRG-Neuronen als auch PC12-Zellen Tenascin-C, wodurch alpha9-transfizierte Zellen Axone auf Gewebekulturplastik wachsen lassen können. Unter Verwendung von Adeno-assoziierten Viren zur Expression von Alpha9-Integrin in vivo in DRGs untersuchten wir die axonale Regeneration nach zervikaler dorsaler Rhizotomie oder Zerquetschung der dorsalen Säule bei erwachsenen Ratten. Nach der Rhizotomie wuchsen 6 Wochen nach der Verletzung bei Tieren, die Alpha9-Integrin exprimierten, deutlich mehr Axone der Rückenwurzel in die Eintrittszone der Rückenwurzel zurück als bei Kontrollen mit grün fluoreszierendem Protein (GFP). In ähnlicher Weise kam es nach einer Quetschverletzung der Wirbelsäule im Vergleich zu den GFP-Kontrollen 6 Wochen nach der Verletzung zu einem signifikant stärkeren axonalen Wachstum in die Läsionsstelle hinein. Eine Verhaltensanalyse nach einer Rückenmarksverletzung ergab, dass sowohl die Versuchsgruppe als auch die Kontrollgruppe im Vergleich zu Scheinkontrollen eine längere Rückzugslatenz als Reaktion auf mechanische Stimulation aufwiesen; Als Reaktion auf die Hitzestimulation kehrten jedoch nach der Behandlung mit Alpha9-Integrin die normalen Entzugsverzögerungen zurück, blieben aber in den Kontrollgruppen erhöht.

Saijo, K., Winner, B., Carson, CT, Collier, JG, Boyer, L., Rosenfeld, MG, Gage, FH, Glas, CK Ein Nurr1/CoREST-Signalweg in Mikroglia und Astrozyten schützt dopaminerge Neuronen vor dem entzündungsbedingten Tod. (2009) Zelle 137(1):47-59. DOI: 10.1016/j.cell.2009.01.038

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Denli, AM, Cao, X., Gage, FH miR-9 und TLX: Auf der Jagd nach Schwänzen in neuralen Stammzellen. (2009) Struktur- und Molekularbiologie der Natur. 16(4):346-7. DOI: 10.1038/nsmb0409-346

Zhao, C., Suh, H., Gage, FH Die Kerbe hält die Ependymzellen in einer Linie. (2009) Nature Neurologie. 12(3):243-5. DOI: 10.1038/nn0309-243

Jessberger, S., Clark, RE, Broadbent, NJ, Clemenson, GD, Consiglio, A., Lie, DC, Squire, LR, Gage, FH Der spezifische Abbau der adulten Neurogenese durch den Gyrus dentatus beeinträchtigt das räumliche und Objekterkennungsgedächtnis bei erwachsenen Ratten. (2009) Lernen. Mem. 16(2):147-54. DOI: 10.1101/lm.1172609

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Yeo, GW, Coufal, NG, Liang, TY, Peng, GE, Fu, XD, Gage, FH Ein RNA-Code für den FOX2-Spleißregulator, der durch Kartierung von RNA-Protein-Wechselwirkungen in Stammzellen entdeckt wurde. (2009) Struktur- und Molekularbiologie der Natur. 16(2):130-7. DOI: 10.1038/nsmb.1545

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Jessberger, S., Gage, FH Schicksalsplastizität erwachsener Hippocampus-Vorläufer: biologische Relevanz und therapeutischer Nutzen. (2009) Trends in pharmakologischen Wissenschaften. 30(2):61-5. DOI: 10.1016/j.tips.2008.11.003

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Aimone, JB, Wiles, J., Gage, FH Computergestützter Einfluss der adulten Neurogenese auf die Gedächtniskodierung. (2009) Neuron. 61(2):187-202. DOI: 10.1016/j.neuron.2008.11.026

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Marumoto, T., Tashiro, A., Friedmann-Morvinski, D., Scadeng, M., Soda, Y., Gage, FH, Verma, IM Entwicklung eines neuartigen Maus-Gliom-Modells unter Verwendung lentiviraler Vektoren. (2009) Nature Medicine. 15(1):110-6. DOI: 10.1038/nm.1863

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Rose, JB, Crews, L., Rockenstein, E., Adame, A., Mante, M., Hersh, LB, Gage, FH, Spencer, B., Potkar, R., Marr, RA, Masliah, E. Neuropeptid-Y-Fragmente, die aus der Neprilysin-Prozessierung stammen, wirken in einem transgenen Modell der Alzheimer-Krankheit neuroprotektiv. (2009) Journal of Neuroscience. 29(4):1115-25. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4220-08.2009

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Marchetto, MC, Muotri, AR, Mu, Y., Smith, AM, Cezar, GG, Gage, FH Nichtzellautonome Wirkung menschlicher SOD1-G37R-Astrozyten auf Motoneuronen, die aus menschlichen embryonalen Stammzellen stammen. (2008) Cell Stammzelle. 3(6):649-57. DOI: 10.1016/j.stem.2008.10.001

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Cao, X., Pfaff, SL, Gage, FH YAP reguliert die Anzahl neuronaler Vorläuferzellen über den TEA-Domänen-Transkriptionsfaktor. (2008) Gene & Entwicklung. 22(23):3320-34. DOI: 10.1101/gad.1726608

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Jessberger, S., Gage, FH Stammzell-assoziierte strukturelle und funktionelle Plastizität im alternden Hippocampus. (2008) Psychologisches Altern. 23(4):684-91. DOI: 10.1037/a0014188

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Thompson, CL, Pathak, SD, Jeromin, A., Ng, LL, MacPherson, CR, Mortrud, MT, Cusick, A., Riley, ZL, Sunkin, SM, Bernard, A., Puchalski, RB, Gage, FH, Jones, AR, Bajic, VB, Hawrylycz, MJ, Lein, ES Genomische Anatomie des Hippocampus. (2008) Neuron. 60(6):1010-21. DOI: 10.1016/j.neuron.2008.12.008

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Jessberger, S., Aigner, S., Clemenson, GD, Toni, N., Lie, DC, Karalay, O., Overall, R., Kempermann, G., Gage, FH Cdk5 reguliert die genaue Reifung neugeborener Körnerzellen im erwachsenen Hippocampus. (2008) PLOS Biologie. 6(11):e272. DOI: 10.1371/journal.pbio.0060272

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Spencer, B., Marr, RA, Rockenstein, E., Crews, L., Adame, A., Potkar, R., Patrick, C., Gage, FH, Verma, IM, Masliah, E. Ein langfristiger Neprilysin-Gentransfer ist mit verringerten intrazellulären Abeta-Werten und einer Verhaltensverbesserung bei APP-transgenen Mäusen verbunden. (2008) BMC Neurosci. 9:109. DOI: 10.1186/1471-2202-9-109

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Kohyama, J., Kojima, T., Takatsuka, E., Yamashita, T., Namiki, J., Hsieh, J., Gage, FH, Namihira, M., Okano, H., Sawamoto, K., Nakashima, K. Epigenetische Regulierung der Plastizität der Differenzierung neuronaler Zellen im Gehirn erwachsener Säugetiere. (2008) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 105(46):18012-7. DOI: 10.1073/pnas.0808417105

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Li, X., Barkho, BZ, Luo, Y., Smrt, RD, Santistevan, NJ, Liu, C., Kuwabara, T., Gage, FH, Zhao, X. Epigenetische Regulation des Stammzellmitogens Fgf-2 durch Mbd1 in adulten neuralen Stamm-/Vorläuferzellen. (2008) Zeitschrift für biologische Chemie. 283(41):27644-52. DOI: 10.1074/jbc.M804899200

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Toni, N., Laplagne, DA, Zhao, C., Lombardi, G., Ribak, CE, Gage, FH, Schinder, AF Im erwachsenen Gyrus dentatus entstehende Neuronen bilden funktionelle Synapsen mit Zielzellen. (2008) Nature Neurologie. 11(8):901-7. DOI: 10.1038/nn.2156

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Jessberger, S., Toni, N., Clemenson, GD, Ray, J., Gage, FH Gezielte Differenzierung von Hippocampus-Stamm-/Vorläuferzellen im erwachsenen Gehirn. (2008) Nature Neurologie. 11(8):888-93. DOI: 10.1038/nn.2148

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Yeo, GW, Coufal, N., Aigner, S., Winner, B., Scolnick, JA, Marchetto, MC, Muotri, AR, Carson, C., Gage, FH Mehrere Schichten molekularer Kontrollen modulieren die Selbsterneuerung und die neuronale Abstammungsspezifikation embryonaler Stammzellen. (2008) Humane Molekulargenetik. 17(R1):R67-75. DOI: 10.1093/hmg/ddn065

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Zhao, C., Deng, W., Gage, FH Mechanismen und funktionelle Auswirkungen der adulten Neurogenese. (2008) Zelle 132(4):645-60. DOI: 10.1016/j.cell.2008.01.033

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Zhang, CL, Zou, Y., He, W., Gage, FH, Evans, RM Eine Rolle erwachsener TLX-positiver neuronaler Stammzellen beim Lernen und Verhalten. (2008) Natur. 451(7181):1004-7. DOI: 10.1038/nature06562

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Cezar, GG, Quam, JA, Smith, AM, Rosa, GJ, Piekarczyk, MS, Brown, JF, Gage, FH, Muotri, AR Identifizierung kleiner Moleküle aus menschlichen embryonalen Stammzellen mittels Metabolomik. (2007) Stammzellen Dev. 16(6):869-82. DOI: 10.1089/scd.2007.0022

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Yao, W., Nathanson, J., Lian, I., Gage, FH, Sung, LA Maus-Erythrozyten-Tropomodulin im Gehirn, berichtet durch lacZ, das stromabwärts des E1-Promotors eingebaut ist. (2007) Genexpr. Muster. 8(1):36-46. DOI: 10.1016/j.modgep.2007.08.002

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Suh, H., Consiglio, A., Ray, J., Sawai, T., D'Amour, KA, Gage, FH In-vivo-Schicksalsanalysen offenbaren die multipotenten und selbsterneuernden Fähigkeiten neuraler Sox2+-Stammzellen im erwachsenen Hippocampus. (2007) Cell Stammzelle. 1(5):515-28. DOI: 10.1016/j.stem.2007.09.002

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Yeo, GW, Xu, X., Liang, TY, Muotri, AR, Carson, CT, Coufal, NG, Gage, FH Alternative Spleißereignisse in menschlichen embryonalen Stammzellen und neuralen Vorläuferzellen identifiziert. (2007) PLOS Computational Biology. 3(10):1951-67. DOI: 10.1371/journal.pcbi.0030196

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Menschliche embryonale Stammzellen (hESCs) und neurale Vorläuferzellen (NP) sind hervorragende Modelle für die Rekapitulation der frühen neuronalen Entwicklung in vitro und von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung von Strategien zur Behandlung degenerativer Erkrankungen. Während große Anstrengungen unternommen wurden, um transkriptionelle und epigenetische Unterschiede während des Übergangs von hESC zu NP zu analysieren, wurden nur sehr wenige Arbeiten durchgeführt, um posttranskriptionelle Veränderungen während der neuronalen Differenzierung zu verstehen. Alternatives RNA-Spleißen (AS), eine wichtige Form der posttranskriptionellen Genregulation, ist wichtig für die Entwicklung und neuronale Funktion von Säugetieren. Menschliche ESC-, hESC-abgeleitete NP- und menschliche Stammzellen des Zentralnervensystems wurden mithilfe von Affymetrix-Exon-Arrays verglichen. Wir haben einen Ansatz zur Erkennung von Ausreißern, REAP (Regression-based Exon Array Protocol), eingeführt, um 1,737 interne Exons zu identifizieren, bei denen bei NP im Vergleich zu hESC eine AS erwartet wird. Die experimentelle Validierung von REAP-vorhergesagten AS-Ereignissen zeigte eine schwellenwertabhängige Sensitivität im Bereich von 56 % bis 69 % bei einer Spezifität von 77 % bis 96 %. REAP-Vorhersagen überlappten deutlich mit Sätzen alternativer Ereignisse, die mithilfe ausgedrückter Sequenz-Tags und evolutionär konservierter AS-Ereignisse identifiziert wurden. Unsere Ergebnisse zeigen auch, dass die Konzentration auf unterschiedlich exprimierte Gene zwischen hESC und NP 14 % der potenziellen AS-Gene übersieht. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass REAP-Vorhersagen mit Genen angereichert sind, die Serin/Threonin-Kinase- und Helikase-Aktivitäten kodieren. Ein Beispiel ist ein von REAP vorhergesagtes alternatives Exon im SLK-Gen (Serin/Threonin-Kinase 2), das differenziell in hESC enthalten ist, aber sowohl in NP als auch in anderen differenzierten Geweben übersprungen wird. Schließlich ergab eine vergleichende Sequenzanalyse, dass konservierte intronische cis-regulatorische Elemente wie die FOX1/2-Bindungsstelle GCAUG in der Nähe von Kandidaten-AS-Exons liegen, was darauf hindeutet, dass FOX1/2 an der Regulation von AS in NP und hESC beteiligt sein könnte. Zusammenfassend wurde eine neue Methodik zur Exon-Array-Analyse eingeführt, die zu neuen Erkenntnissen über die Komplexität von AS in menschlichen embryonalen Stammzellen und deren Übergang zu neuronalen Stammzellen führte.

Muotri, AR, Marchetto, MC, Coufal, NG, Gage, FH Der nötige Schrott: neue Funktionen für transponierbare Elemente. (2007) Humane Molekulargenetik. 16 Spezifikationsnummer: R159-67. DOI: 10.1093/hmg/ddm196

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Jessberger, S., Zhao, C., Toni, N., Clemenson, GD, Li, Y., Gage, FH Anfallsbedingte, aberrante Neurogenese bei erwachsenen Ratten, charakterisiert durch Retrovirus-vermittelte Zellmarkierung. (2007) Journal of Neuroscience. 27(35):9400-7. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2002-07.2007

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Lanctot, Premierminister, Gage, FH, Varki, AP Die Glykane der Stammzellen. (2007) Aktuelle Meinung in der chemischen Biologie. 11(4):373-80. DOI: 10.1016/j.cbpa.2007.05.032

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Aigner, S., Denli, AM, Gage, FH Ein neuartiges Modell für einen älteren Remodeler: der BAF-Austausch in der Neurogenese. (2007) Neuron. 55(2):171-3. DOI: 10.1016/j.neuron.2007.07.004

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Smrt, RD, Eaves-Egenes, J., Barkho, BZ, Santistevan, NJ, Zhao, C., Aimone, JB, Gage, FH, Zhao, X. Mecp2-Mangel führt zu einer verzögerten Reifung und einer veränderten Genexpression in Hippocampus-Neuronen. (2007) Neurobiol. Dis. 27(1):77-89. DOI: 10.1016/j.nbd.2007.04.005

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Garcia-Perez, JL, Marchetto, MC, Muotri, AR, Coufal, NG, Gage, FH, O'Shea, KS, Moran, JV LINE-1-Retrotransposition in menschlichen embryonalen Stammzellen. (2007) Humane Molekulargenetik. 16(13):1569-77. DOI: 10.1093/hmg/ddm105

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Toni, N., Teng, EM, Bushong, EA, Aimone, JB, Zhao, C., Consiglio, A., van Praag, H., Martone, ME, Ellisman, MH, Gage, FH Synapsenbildung an Neuronen, die im erwachsenen Hippocampus entstehen. (2007) Nature Neurologie. 10(6):727-34. DOI: 10.1038/nn1908

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El-Amouri, SS, Zhu, H., Yu, J., Gage, FH, Verma, IM, Kindy, MS Neprilysin schützt Neuronen vor der Toxizität des Abeta-Peptids. (2007) Hirnforschung. 1152:191-200. DOI: 10.1016/j.brainres.2007.03.072

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Parent, JM, Jessberger, S., Gage, FH, Gong, C. Ist die Neurogenese nach Status epilepticus reparativ? (2007) Epilepsia. 48 Suppl 8:69-71.

Jessberger, S., Nakashima, K., Clemenson, GD, Mejia, E., Mathews, E., Ure, K., Ogawa, S., Sinton, CM, Gage, FH, Hsieh, J. Epigenetische Modulation der anfallsinduzierten Neurogenese und des kognitiven Verfalls. (2007) Journal of Neuroscience. 27(22):5967-75. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0110-07.2007

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van Praag, H., Lucero, MJ, Yeo, GW, Stecker, K., Heivand, N., Zhao, C., Yip, E., Afanador, M., Schroeter, H., Hammerstone, J., Gage, FH Pflanzliches Flavanol (-)Epicatechin verbessert die Angiogenese und die Beibehaltung des räumlichen Gedächtnisses bei Mäusen. (2007) Journal of Neuroscience. 27(22):5869-78. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0914-07.2007

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Laplagne, DA, Kamienkowski, JE, Espósito, MS, Piatti, VC, Zhao, C., Gage, FH, Schinder, AF Ähnliche GABAerge Eingaben in Körnerzellen des Zahnfleisches, die während der embryonalen und adulten Neurogenese entstehen. (2007) Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften. 25(10):2973-81. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2007.05549.x

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Die Neurogenese im Gyrus dentatus des Hippocampus folgt einem einzigartigen zeitlichen Muster, das während der Embryonalentwicklung beginnt, in den frühen postnatalen Stadien ihren Höhepunkt erreicht und bis zum Erwachsenenalter anhält. Wir haben kürzlich gezeigt, dass in frühen postnatalen und erwachsenen Mäusen geborene dentate Körnerzellen ein bemerkenswert ähnliches afferentes Konnektivitäts- und Feuerverhalten annehmen, was darauf hindeutet, dass sie eine homogene funktionelle Population darstellen [Laplagne et al. (2006)PLoS Biol., 4, e409]. Hier erweitern wir unsere vorherige Studie durch den Vergleich reifer Neuronen, die im embryonalen und adulten Hippocampus geboren wurden, mit einem Schwerpunkt auf intrinsischen Membraneigenschaften und Gamma-Aminobuttersäure (GABA)ergen synaptischen Eingaben. Zu diesem Zweck wurden sich teilende Neuroblasten der Ventrikelwand am 15. Embryonaltag (E15) retroviral mit grün fluoreszierendem Protein markiert, und Vorläuferzellen der subgranulären Zone wurden bei denselben Mäusen am 42. postnatalen Tag (P42, Erwachsenenalter) mit rot fluoreszierendem Protein markiert ). Anschließend wurden die elektrophysiologischen Eigenschaften reifer Neuronen, die in beiden Stadien geboren wurden, in denselben Hirnschnitten verglichen. Hervorgerufene und spontane GABAerge postsynaptische Reaktionen perisomatischen und dendritischen Ursprungs zeigten in beiden neuronalen Populationen ähnliche Merkmale. Miniatur-GABAerge Inputs zeigten auch ähnliche funktionelle Eigenschaften und ein ähnliches pharmakologisches Profil. Eine vergleichende Analyse der vorliegenden Daten mit unseren früheren Beobachtungen ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen GABAergen Eingaben, die von Neuronen aufgezeichnet wurden, die in embryonalen, frühen postnatalen und erwachsenen Mäusen geboren wurden. Dennoch zeigten embryonal geborene Neuronen eine verringerte Membranerregbarkeit, was auf eine geringere Beteiligung an der Netzwerkaktivität schließen lässt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Körnerzellen unterschiedlichen Alters, Standorts und Erregbarkeitsgrads GABAerge Inputs mit gleichwertigen funktionellen Eigenschaften erhalten.

Jessberger, S., Clemenson, GD, Gage, FH Spontane Fusion und nichtklonales Wachstum adulter neuronaler Stammzellen. (2007) Stammzellen. 25(4):871-4. DOI: 10.1634/stemcells.2006-0620

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Tashiro, A., Makino, H., Gage, FH Erfahrungsspezifische funktionelle Modifikation des Gyrus dentatus durch adulte Neurogenese: eine kritische Phase während eines unreifen Stadiums. (2007) Journal of Neuroscience. 27(12):3252-9. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4941-06.2007

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Leingärtner, A., Thuret, S., Kroll, TT, Chou, SJ, Leasure, JL, Gage, FH, O'Leary, DD Die Größe des kortikalen Bereichs bestimmt die Leistung bei modalitätsspezifischen Verhaltensweisen. (2007) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 104(10):4153-8. DOI: 10.1073/pnas.0611723104

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Cao, X., Pfaff, SL, Gage, FH Eine funktionelle Studie von miR-124 im sich entwickelnden Neuralrohr. (2007) Gene & Entwicklung. 21(5):531-6. DOI: 10.1101/gad.1519207

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Pereira, AC, Huddleston, DE, Brickman, AM, Sosunov, AA, Hen, R., McKhann, GM, Sloan, R., Gage, FH, Braun, TR, Klein, SA Ein In-vivo-Korrelat der belastungsinduzierten Neurogenese im adulten Gyrus dentatus. (2007) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 104(13):5638-43. DOI: 10.1073/pnas.0611721104

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Suzuki, S., Gerhold, LM, Böttner, M., Rau, SW, Dela Cruz, C., Yang, E., Zhu, H., Yu, J., Cashion, AB, Kindy, MS, Merchenthaler, I ., Gage, FH, Wise, PM Östradiol fördert die Neurogenese nach einem ischämischen Schlaganfall durch die Östrogenrezeptoren Alpha und Beta. (2007) Journal für vergleichende Neurologie. 500(6):1064-75. DOI: 10.1002/cne.21240

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Die Neurogenese bleibt unter normalen und degenerativen Bedingungen ein Leben lang bestehen. Die adulte subventrikuläre Zone (SVZ) erzeugt neurale Stammzellen, die in der Lage sind, sich zu Neuroblasten zu differenzieren und als Reaktion auf Hirnschädigungen zur Verletzungsstelle zu wandern. In der vorliegenden Studie untersuchten wir, ob Östradiol die Neurogenese in der SVZ in einem Tiermodell für Schlaganfall steigert, um möglicherweise die Reparaturfähigkeit des Gehirns zu fördern. Ovariektomierten C57BL/6J-Mäusen wurden Kapseln implantiert, die entweder Vehikel oder 17beta-Östradiol enthielten, und eine Woche später unterzogen sie sich einer experimentellen Ischämie. Wir nutzten die Doppelmarkierungs-Immunzytochemie, um den Phänotyp neugeborener Zellen (1-Brom-5'-desoxyuridin-markiert) mit verschiedenen zellulären Markern zu identifizieren; Doublecortin und PSA-NCAM als frühe neuronale Marker, NeuN zur Identifizierung reifer Neuronen und fibrilläres saures Glia-Protein zur Identifizierung von Astrozyten. Wir berichten, dass niedrige physiologische Östradiolspiegel, die im unverletzten Zustand keine Wirkung zeigen, die Anzahl neugeborener Neuronen in der SVZ nach einer Schlaganfallverletzung signifikant erhöhen. Diese Wirkung von Östradiol ist auf die dorsale Region der SVZ beschränkt und fehlt in der ventralen SVZ. Die proliferativen Wirkungen von Östradiol sind auf neuronale Vorläufer beschränkt und haben keinen Einfluss auf die Gliose. Darüber hinaus zeigen wir, dass die beiden Östrogenrezeptoren Alpha und Beta eine entscheidende funktionelle Rolle spielen, da das Ausschalten eines dieser Rezeptoren die Fähigkeit von Östradiol, die Neurogenese zu steigern, blockiert. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass Östradiol die Neurogenese im erwachsenen SVZ stimuliert und so möglicherweise die Umgestaltung und Reparatur des Gehirns nach einer Verletzung erleichtert.

Jessberger, S., Gage, FH ZOOMING IN: ein neuer hochauflösender Genexpressionsatlas des Gehirns. (2007) Mol.-Nr. Syst. Biol. 3:75. DOI: 10.1038/msb4100122

Miller, TM, Kim, SH, Yamanaka, K., Hester, M., Umapathi, P., Arnson, H., Rizo, L., Mendell, JR, Gage, FH, Cleveland, DW, Kaspar, BK Der Gentransfer zeigt, dass Muskeln kein primäres Ziel für nichtzellautonome Toxizität bei familiärer amyotropher Lateralsklerose sind. (2006) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 103(51):19546-51. DOI: 10.1073/pnas.0609411103

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Suhonen, J., Ray, J., Blömer, U., Gage, FH, Kaspar, B. Ex-vivo- und In-vivo-Genabgabe an das Gehirn. (2006) Aktuelle Protokolle in der Humangenetik. Kapitel 13:Einheit 13.3. DOI: 10.1002/0471142905.hg1303s51

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Thallmair, M., Ray, J., Stallcup, WB, Gage, FH Funktionelle und morphologische Auswirkungen der NG2-Proteoglykan-Deletion auf die Neurogenese des Hippocampus. (2006) Exp. Neurol. 202(1):167-78. DOI: 10.1016/j.expneurol.2006.05.025

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NG2-exprimierende Zellen sind die größte proliferierende Zellpopulation im zentralen Nervensystem eines Erwachsenen. Die Funktion von NG2-Proteoglycan oder NG2-exprimierenden Zellen im erwachsenen Gehirn ist jedoch unbekannt. Bisher geht man davon aus, dass es sich bei NG2-positiven Zellen hauptsächlich um Oligodendrozyten-Vorläuferzellen handelt. Diese Ansicht wurde kürzlich in Frage gestellt, als NG2+/CNP-EGFP-positive Zellen als multipotente Vorläuferzellen im postnatalen und erwachsenen ZNS identifiziert wurden (z. B. [Belachew, S., Chittajallu, R., Aguirre, AA, Yuan, X., Kirby , M., Anderson, S., Gallo, V., 2003. Postnatale NG2-Proteoglycan-exprimierende Vorläuferzellen sind intrinsisch multipotent und erzeugen funktionelle Neuronen. J. Cell Biol. 161, 169-186]). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass sich gereinigte NG2-exprimierende Vorläuferzellen in vitro in Neuronen und Astrozyten differenzieren [Sellers, DL, Horner, PJ, 2005. Instructive Nischen: Umweltanweisungen, die die NG2-Proteoglycan-Expression und die Schicksalsbeschränkung von ZNS-Vorläuferzellen verwechseln J .Anat. 207, 727-734]. In dieser Studie konzentrieren wir uns auf den Einfluss der NG2-Ablation auf die Neurogenese im Hippocampus, wo sich mutmaßlich multipotente NG2-positive Zellen befinden, und auf Hippocampus-abhängiges Verhalten unter Verwendung von NG2-Knockout-Mäusen. Unter Verwendung des Thymidin-Analogon Bromdeoxyuridin (BrdU) zur Markierung sich teilender Zellen in vivo zeigen wir, dass die Anzahl der BrdU-positiven Zellen im Hippocampus von NG2-Knockout-Mäusen einen Tag nach einer Reihe von BrdU-Injektionen unverändert blieb. Dieser Befund legt nahe, dass die Proliferationsrate von Hippocampus-Vorläuferzellen nicht durch NG1 beeinflusst wird. Einen Tag nach einer Reihe von BrdU-Injektionen wurden einige BrdU-positive Zellen in tieferen Schichten der Granulatzone gefunden, was sich vom Wildtyp unterscheidet. Das Vorhandensein und der Phänotyp neugeborener Hippocampuszellen wurden 2 Wochen nach einer Reihe von BrdU-Injektionen untersucht. Das Überleben und die Differenzierung von BrdU-positiven Zellen im NG1-Knockout-Hippocampus unterschieden sich nicht signifikant von denen von Wildtyp-Mäusen. Gleichzeitig ergab die Wasserlabyrinth-Aufgabe keine offensichtlichen Unterschiede im Vergleich zu Wildtyp-Tieren. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Nullmutation für NG4 keinen Einfluss auf die Neurogenese des adulten Hippocampus oder Hippocampus-abhängige Verhaltensaufgaben hat.

Borrell, V., Kaspar, BK, Gage, FH, Callaway, EM In-vivo-Beweise für die radiale Migration von Neuronen durch somale Translokation über große Entfernungen im sich entwickelnden visuellen Kortex von Frettchen. (2006) Cereb Kortex. 16(11):1571-83. DOI: 10.1093/cercor/bhj094

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Ramirez-Amaya, V., Marrone, DF, Gage, FH, Worley, PF, Barnes, CA Integration neuer Neuronen in funktionelle neuronale Netze. (2006) Journal of Neuroscience. 26(47):12237-41. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2195-06.2006

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Obwohl erwiesen ist, dass im erwachsenen Hippocampus von Säugetieren neue Körnerzellen entstehen und überleben können, bleibt die funktionelle Integration dieser Neuronen in verhaltensrelevante neuronale Netzwerke fraglich. Durch den Einsatz hochauflösender konfokaler Mikroskopie haben wir eine neue Strategie angewendet, um die Frage der funktionellen Integration neugeborener Neuronen in Netzwerke zu beantworten, die räumliche Informationsverarbeitung und Gedächtnisbildung vermitteln. Die durch Exploration induzierte Expression des Immediate-Early-Gens Arc in Hippocampuszellen wurde mit der Zellaktivität in Verbindung gebracht, die in elektrophysiologischen Aufzeichnungen unter denselben Verhaltensbedingungen beobachtet wurde. Wir untersuchten, ob reife (5 Monate alte) neugeborene Körnerzellen Arc als Reaktion auf eine diskrete räumliche Erfahrung exprimieren, indem wir die Expression von Arc in Kombination mit NeuN-positiven (neuronenspezifischen Kernprotein)- und Bromdeoxyuridin-positiven Zellen nachweisten. Wir fanden heraus, dass reife neue Körnerzellen tatsächlich Arc als Reaktion auf ein Erkundungserlebnis exprimieren, was die Annahme stützt, dass diese Zellen gut in die Schaltkreise des Hippocampus integriert sind. Der Anteil reifer neugeborener Neuronen, die Arc als Reaktion auf die Erkundung exprimierten, war jedoch deutlich höher (ungefähr 2.8 %) als der Anteil der Zellen, die Arc in der bereits vorhandenen Population von Körnerzellen exprimierten (ungefähr 1.6 %; p < 0.01). Dieser Befund erweitert frühere Daten, die darauf hindeuten, dass sich die Zellphysiologie neugeborener Körnerneuronen von der der bestehenden Population unterscheidet, indem er darauf hinweist, dass diese Eigenschaften in reifen, von Erwachsenen erzeugten Neuronen erhalten bleiben. Daher haben diese Daten interessante Auswirkungen auf Netzwerkmodelle der räumlichen Informationsverarbeitung und die Rolle von Hippocampus-Schaltkreisen im Gedächtnis, was darauf hindeutet, dass reife neue Neuronen in höheren Anteilen selektiv in Hippocampus-Zellverbänden rekrutiert werden als ältere Zellen.

Laplagne, DA, Espósito, MS, Piatti, VC, Morgenstern, NA, Zhao, C., van Praag, H., Gage, FH, Schinder, AF Funktionelle Konvergenz von Neuronen, die im sich entwickelnden und erwachsenen Hippocampus erzeugt werden. (2006) PLOS Biologie. 4(12):e409. DOI: 10.1371/journal.pbio.0040409

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Carson, CT, Aigner, S., Gage, FH Stammzellen: die Guten, die Schlechten und die kaum kontrollierbaren. (2006) Nature Medicine. 12(11):1237-8. DOI: 10.1038/nm1106-1237

Horky, LL, Galimi, F., Gage, FH, Horner, PJ Schicksal endogener Stamm-/Vorläuferzellen nach einer Rückenmarksverletzung. (2006) Journal für vergleichende Neurologie. 498(4):525-38. DOI: 10.1002/cne.21065

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Das Rückenmark erwachsener Säugetiere enthält neurale Stamm- und/oder Vorläuferzellen, die sich im Laufe des Lebens langsam vermehren und sich ausschließlich in Gliazellen differenzieren. Der Beitrag erwachsener Vorläufer zur Reparatur wurde in jüngsten Studien hervorgehoben und eine umfassende Zellproliferation und Gliogenese nach einem Trauma des Zentralnervensystems (ZNS) nachgewiesen. Ziel der vorliegenden Experimente war es, die relative Rolle von sich endogen teilenden Vorläuferzellen im Vergleich zu ruhenden Vorläuferzellen bei der posttraumatischen Gliogenese zu bestimmen. Unter Verwendung des mitotischen Indikators Bromdeoxyuridin (BrdU) und eines retroviralen Vektors fanden wir heraus, dass bei der erwachsenen weiblichen Fisher-344-Ratte endogen sich teilende neurale Vorläufer als Reaktion auf eine T8-Rückenmarksverletzung durch dorsale Hemisektion akut anfällig sind. Anschließend untersuchten wir die Population von Zellen, die sich nach der Verletzung im Epizentrum der Verletzung teilen, indem sie 24 Stunden nach der Rückenmarksverletzung BrdU oder Retroviren abgeben. Die Tiere wurden zu fünf Zeitpunkten nach der Verletzung eingeschläfert, und zwar zwischen 6 Stunden und 9 Wochen nach der BrdU-Lieferung. Zu allen Zeitpunkten beobachteten wir eine ausgedehnte Proliferation von Ependym- und Peripendymalzellen, die immunhistochemisch Stamm-/Vorläuferzellen ähnelten. Es wurde festgestellt, dass der Einbau von BrdU+ in NG2-immunreaktiven Vorläufern, die zu Oligodendrozyten reiften, und in einer vorübergehenden Population von Mikroglia besonders ausgeprägt war. Mithilfe einer hämatopoetischen chimären Maus mit grünem Fluoreszenzprotein (GFP) haben wir festgestellt, dass 90 % der sich teilenden Zellen in diesem frühen Proliferationsereignis aus dem Rückenmark stammen, während nur 10 % aus dem Knochenmark stammen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass sich teilende, NG2-exprimierende Vorläuferzellen anfällig für Verletzungen sind, eine separate, unreife Population neuraler Stamm- und/oder Vorläuferzellen jedoch durch Verletzungen aktiviert wird und sich schnell teilt, um diese anfällige Population zu ersetzen.

Jagasia, R., Song, H., Gage, FH, Lüge, DC Neue Regulatoren in der adulten Neurogenese und ihre mögliche Rolle bei der Reparatur. (2006) Trends in der molekularen Medizin. 12(9):400-5. DOI: 10.1016/j.molmed.2006.07.006

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Tashiro, A., Sandler, VM, Toni, N., Zhao, C., Gage, FH NMDA-Rezeptor-vermittelte, zellspezifische Integration neuer Neuronen im erwachsenen Gyrus dentatus. (2006) Natur. 442(7105):929-33. DOI: 10.1038/nature05028

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Neue Neuronen werden kontinuierlich in bestehende neuronale Schaltkreise im erwachsenen Gyrus dentatus des Gehirns von Säugetieren integriert. Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass diese neuen Neuronen am Lernen und Gedächtnis beteiligt sind. Ein erheblicher Teil der neugeborenen Neuronen stirbt, bevor sie reifen, und das Überleben neuer Neuronen wird auf erfahrungsabhängige Weise reguliert, was die Möglichkeit erhöht, dass das selektive Überleben oder Absterben neuer Neuronen eine direkte Rolle in einem Lern- und Gedächtnisprozess spielt. – etwa der Informationsspeicherung – durch den informationsspezifischen Aufbau neuer Schaltkreise. Eine entscheidende Annahme dieser Hypothese ist jedoch, dass die Entscheidung über Überleben oder Tod neuer Neuronen informationsspezifisch ist. Da Neuronen ihre Informationen hauptsächlich durch ihre synaptische Eingabeaktivität erhalten, haben wir untersucht, ob das Überleben neuer Neuronen durch die Eingabeaktivität auf zellspezifische Weise reguliert wird. Hier haben wir eine Retrovirus-vermittelte Einzelzell-Gen-Knockout-Technik bei Mäusen entwickelt und gezeigt, dass das Überleben neuer Neuronen während einer kurzen, kritischen Phase kurz nach der neuronalen Geburt durch ihren eigenen Glutamatrezeptor vom NMDA-Typ kompetitiv reguliert wird. Dieser Befund weist darauf hin, dass das Überleben neuer Neuronen und die daraus resultierende Bildung neuer Schaltkreise auf eingabeabhängige, zellspezifische Weise reguliert werden. Daher können die von neuen Neuronen gebildeten Schaltkreise Informationen darstellen, die mit der Eingabeaktivität innerhalb eines kurzen Zeitfensters im kritischen Zeitraum verbunden sind. Diese informationsspezifische Hinzufügung neuer Schaltkreise durch selektives Überleben oder Absterben neuer Neuronen könnte eine einzigartige Eigenschaft neuer Neuronen sein, die es ihnen ermöglicht, eine entscheidende Rolle beim Lernen und Gedächtnis zu spielen.

Bhardwaj, RD, Curtis, MA, Spalding, KL, Buchholz, BA, Fink, D., Björk-Eriksson, T., Nordborg, C., Gage, FH, Druid, H., Eriksson, PS, Frisén, J. Die neokortikale Neurogenese ist beim Menschen auf die Entwicklung beschränkt. (2006) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 103(33):12564-8. DOI: 10.1073/pnas.0605177103

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Thuret, S., Moon, LD, Gage, FH Therapeutische Interventionen nach Rückenmarksverletzungen. (2006) Nature Reviews Neurologie. 7(8):628-43. DOI: 10.1038/nrn1955

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Suzuki, A., Raya, A., Kawakami, Y., Morita, M., Matsui, T., Nakashima, K., Gage, FH, Rodríguez-Esteban, C., Izpisúa Belmonte, JC Nanog bindet an Smad1 und blockiert die durch knochenmorphogenetische Proteine induzierte Differenzierung embryonaler Stammzellen. (2006) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 103(27):10294-9. DOI: 10.1073/pnas.0506945103

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Tashiro, A., Zhao, C., Gage, FH Retrovirus-vermittelte Einzelzell-Gen-Knockout-Technik in erwachsenen neugeborenen Neuronen in vivo. (2006) Naturprotokolle. 1(6):3049-55. DOI: 10.1038/nprot.2006.473

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Muotri, AR, Gage, FH Erzeugung neuronaler Variabilität und Komplexität. (2006) Natur. 441(7097):1087-93. DOI: 10.1038/nature04959

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Cao, X., Yeo, G., Muotri, AR, Kuwabara, T., Gage, FH Nichtkodierende RNAs im Zentralnervensystem von Säugetieren. (2006) Jahresrückblick der Neurowissenschaften. 29:77-103. DOI: 10.1146/annurev.neuro.29.051605.112839

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Aimone, JB, Wiles, J., Gage, FH Mögliche Rolle der adulten Neurogenese bei der Codierung der Zeit in neuen Erinnerungen. (2006) Nature Neurologie. 9(6):723-7. DOI: 10.1038/nn1707

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Barkho, BZ, Song, H., Aimone, JB, Smrt, RD, Kuwabara, T., Nakashima, K., Gage, FH, Zhao, X. Identifizierung von Astrozyten exprimierten Faktoren, die die Differenzierung neuronaler Stamm-/Vorläuferzellen modulieren. (2006) Stammzellen Dev. 15(3):407-21. DOI: 10.1089/scd.2006.15.407

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Multipotente neurale Stamm-/Vorläuferzellen (NSPCs) können aus vielen Regionen des erwachsenen Zentralnervensystems (ZNS) isoliert werden, die Neurogenese ist jedoch in vivo auf den Hippocampus und die subventrikuläre Zone beschränkt. Die Identifizierung der molekularen Hinweise, die die Wahl des NSPC-Schicksals beeinflussen, ist eine Voraussetzung für ihre therapeutischen Anwendungen. Zuvor haben wir gezeigt, dass primäre Astrozyten, die aus Regionen mit höherer Neuroplastizität, wie dem Hippocampus von Neugeborenen und Erwachsenen sowie dem Rückenmark von Neugeborenen, isoliert wurden, die neuronale Differenzierung erwachsener NSPCs förderten, wohingegen Astrozyten, die aus der nicht-neurogenen Region des erwachsenen Rückenmarks isoliert wurden, die neuronale Differenzierung hemmten. Um die von diesen Astrozyten exprimierten Faktoren zu identifizieren, die die NSPC-Differenzierung modulieren könnten, führten wir eine Genexpressionsprofilanalyse unter Verwendung von Affymetrix-Rattengenom-Arrays durch. Unsere Ergebnisse zeigten, dass diese Astrozyten unterschiedliche Genexpressionsprofile aufwiesen. Wir haben die funktionellen Auswirkungen von Kandidatenfaktoren, die in Neurogenese-fördernden und -hemmenden Astrozyten unterschiedlich exprimiert wurden, mithilfe von In-vitro-NSPC-Differenzierungstests weiter getestet. Unsere Ergebnisse zeigten, dass zwei Interleukine, IL-1beta und IL-6, und eine Kombination von Faktoren, die diese beiden Interleukine umfassten, die neuronale Differenzierung von NSPC fördern könnten, wohingegen das insulinähnliche Wachstumsfaktor-Bindungsprotein 6 (IGFBP6) und Decorin die neuronale Differenzierung bei Erwachsenen hemmten NSPCs. Unsere Ergebnisse haben weitere Beweise geliefert, die die aktuelle Hypothese stützen, dass Astrozyten im Gehirn erwachsener Säugetiere eine entscheidende Rolle bei der Modulation der NSPC-Differenzierung spielen. Der Befund, dass von Astrozyten exprimierte Zytokine und Chemokine die neuronale Differenzierung von NSPC fördern könnten, könnte uns helfen zu verstehen, wie Verletzungen die Neurogenese im erwachsenen Gehirn auslösen.

Zhang, CL, Zou, Y., Yu, RT, Gage, FH, Evans, RM Der Kernrezeptor TLX verhindert Netzhautdystrophie und rekrutiert den Corepressor Atrophin1. (2006) Gene & Entwicklung. 20(10):1308-20. DOI: 10.1101/gad.1413606

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Jacobs, S., Lie, DC, DeCicco, KL, Shi, Y., DeLuca, LM, Gage, FH, Evans, RM Retinsäure wird früh während der adulten Neurogenese im Gyrus dentatus benötigt. (2006) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 103(10):3902-7. DOI: 10.1073/pnas.0511294103

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Suzuki, A., Raya, A., Kawakami, Y., Morita, M., Matsui, T., Nakashima, K., Gage, FH, Rodríguez-Esteban, C., Izpisúa Belmonte, JC Aufrechterhaltung der Pluripotenz embryonaler Stammzellen durch Nanog-vermittelte Umkehrung der Mesodermspezifikation. (2006) Naturklinische Praxis. Herz-Kreislauf-Medizin. 3 Ergänzung 1:S114-22. DOI: 10.1038/ncpcardio0442

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Ray, J., Gage, FH Unterschiedliche Eigenschaften von aus dem Gehirn erwachsener Ratten und Mäusen stammenden neuralen Stamm-/Vorläuferzellen. (2006) Molekulare und zelluläre Neurowissenschaften. 31(3):560-73. DOI: 10.1016/j.mcn.2005.11.010

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Yang, H., Lu, P., McKay, HM, Bernot, T., Keirstead, H., Steward, O., Gage, FH, Edgerton, VR, Tuszynski, MH Endogene Neurogenese ersetzt Oligodendrozyten und Astrozyten nach einer Rückenmarksverletzung von Primaten. (2006) Journal of Neuroscience. 26(8):2157-66. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4070-05.2005

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Zhao, C., Teng, EM, Summers, RG, Ming, GL, Gage, FH Deutliche morphologische Stadien der Reifung von Neuronen des Zahnkörners im Hippocampus erwachsener Mäuse. (2006) Journal of Neuroscience. 26(1):3-11. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3648-05.2006

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Battista, D., Ferrari, CC, Gage, FH, Pitossi, FJ Neurogene Nischenmodulation durch aktivierte Mikroglia: Der transformierende Wachstumsfaktor Beta steigert die Neurogenese im adulten Gyrus dentatus. (2006) Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften. 23(1):83-93. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2005.04539.x

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Adulte neurale Stammzellen (NSC) vermehren und differenzieren sich abhängig von der Zusammensetzung der zellulären und molekularen Nische, in der sie verankert sind. Bis vor kurzem wurden Mikrogliazellen als Teil der neurogenen Nische ignoriert. Wir untersuchten die Dynamik der NSC-Proliferation und -Differenzierung im Gyrus dentatus des Hippocampus (DG) und charakterisierten die Veränderungen der neurogenen Nische bei adrenalektomierten Tieren (ADX). Auf zellulärer Ebene fanden wir bei den ADX-Tieren eine erhöhte NSC-Proliferation und Neurogenese. Darüber hinaus wurde eine morphologisch unterschiedliche Subpopulation von NSC (Nestin+/GFAP-) mit erhöhtem Proliferationsprofil nachgewiesen. Interessanterweise korrelierte die Anzahl der Mikrogliazellen in den Aktivierungsstadien 2 und 3 mit einer erhöhten Neurogenese (r2 = 0.999) und der Anzahl Nestin-positiver Zellen (r2 = 0.96). Auf molekularer Ebene waren die mRNA-Spiegel des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (TGF-beta) bei ADX-Tieren um das Zehnfache erhöht. Interessanterweise korrelierten die TGF-beta-Spiegel mit dem Ausmaß der nachgewiesenen Neurogenese (r10 = 2) und der Anzahl der Mikrogliazellen im Stadium 0.99 und 2 (r3 = 2). Darüber hinaus verringerte die Blockade der biologischen TGF-beta-Aktivität durch Verabreichung eines Anti-TGF-beta-Typ-II-Rezeptor-Antikörpers den Prozentsatz an 0.94-Brom-5'-desoxyuridin (BrdU)/PSA-NCAM-positiven Zellen in vivo. Darüber hinaus konnte TGF-beta die Neurogenese in NSC-Primärkulturen fördern. Diese Arbeit stützt die Idee, dass aktivierte Mikrogliazellen nicht per se pro- oder antineurogen sind, sondern dass das Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen sezernierten Molekülen die endgültige Wirkung dieser Aktivierung beeinflusst. Wichtig ist, dass wir ein entzündungshemmendes Zytokin, TGF-beta, mit neurogenem Potenzial im erwachsenen Gehirn identifiziert haben.

Alisch, RS, Garcia-Perez, JL, Muotri, AR, Gage, FH, Moran, JV Unkonventionelle Übersetzung von LINE-1-Retrotransposons von Säugetieren. (2006) Gene & Entwicklung. 20(2):210-24. DOI: 10.1101/gad.1380406

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Kempermann, G., Chesler, EJ, Lu, L., Williams, RW, Gage, FH Natürliche Variation und genetische Kovarianz in der Neurogenese des adulten Hippocampus. (2006) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 103(3):780-5. DOI: 10.1073/pnas.0510291103

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Warashina, M., Min, KH, Kuwabara, T., Huynh, A., Gage, FH, Schultz, PG, Ding, S. Ein synthetisches kleines Molekül, das die neuronale Differenzierung erwachsener neuronaler Vorläuferzellen im Hippocampus induziert. (2006) Angew. Chem.-Nr. Int. Hrsg. Engl. 45(4):591-3. DOI: 10.1002/ange.200503089

Pizzo, DP, Coufal, NG, Lortie, MJ, Gage, FH, Thal, LJ Regulierbare Acetylcholin-produzierende Fibroblasten steigern die kognitive Leistungsfähigkeit. (2006) Mol.-Nr. Da. 13(1):175-82. DOI: 10.1016/j.ymthe.2005.08.001

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Mond, LD, Leasure, JL, Gage, FH, Bunge, MB Die motorische Anreicherung unterstützt die wiederhergestellte Bewegung der Hinterbeine nach einer Rückenmarksverletzung und einer Gliatransplantation. (2006) Restaurative Neurologie und Neurowissenschaften. 24 (3): 147-61.

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Muotri, AR, Nakashima, K., Toni, N., Sandler, VM, Gage, FH Entwicklung funktioneller menschlicher embryonaler Stammzellen-abgeleiteter Neuronen im Gehirn von Mäusen. (2005) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 102(51):18644-8. DOI: 10.1073/pnas.0509315102

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Hsieh, J., Gage, FH Chromatin-Remodellierung in der neuronalen Entwicklung und Plastizität. (2005) Aktuelle Meinung in der Zellbiologie. 17(6):664-71. DOI: 10.1016/j.ceb.2005.09.002

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Genoud, S., Maricic, I., Kumar, V., Gage, FH Die gezielte Expression von IGF-1 im Zentralnervensystem schützt Mäuse nicht vor experimenteller Autoimmunenzephalomyelitis. (2005) Zeitschrift für Neuroimmunologie. 168(1-2):40-5. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2005.06.033

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Lie, DC, Colamarino, SA, Song, HJ, Désiré, L., Mira, H., Consiglio, A., Lein, ES, Jessberger, S., Lansford, H., Dearie, AR, Gage, FH Die Wnt-Signalübertragung reguliert die Neurogenese des adulten Hippocampus. (2005) Natur. 437(7063):1370-5. DOI: 10.1038/nature04108

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Singer, O., Marr, RA, Rockenstein, E., Crews, L., Coufal, NG, Gage, FH, Verma, IM, Masliah, E. Die gezielte Behandlung von BACE1 mit siRNAs verbessert die Neuropathologie der Alzheimer-Krankheit in einem transgenen Modell. (2005) Nature Neurologie. 8(10):1343-9. DOI: 10.1038/nn1531

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Gage, FH, McAllister, AK Neuronale und Gliazellbiologie. (2005) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 15(5):497-9. DOI: 10.1016/j.conb.2005.08.010

van Praag, H., Shubert, T., Zhao, C., Gage, FH Bewegung fördert das Lernen und die Hippocampus-Neurogenese bei älteren Mäusen. (2005) Journal of Neuroscience. 25(38):8680-5. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1731-05.2005

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Cummings, BJ, Uchida, N., Tamaki, SJ, Salazar, DL, Hooshmand, M., Summers, R., Gage, FH, Anderson, AJ Menschliche neurale Stammzellen differenzieren und fördern die Wiederherstellung des Bewegungsapparats bei Mäusen mit Rückenmarksverletzung. (2005) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 102(39):14069-74. DOI: 10.1073/pnas.0507063102

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Aigner, S., Gage, FH Ein kleines Juwel mit großer Kraft: Geminin sorgt dafür, dass neuronale Vorläufer gedeihen. (2005) Entwicklungszelle. 9(2):171-2. DOI: 10.1016/j.devcel.2005.07.005

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Zupanc, GK, Hinsch, K., Gage, FH Proliferation, Migration, neuronale Differenzierung und langfristiges Überleben neuer Zellen im erwachsenen Zebrafischgehirn. (2005) Journal für vergleichende Neurologie. 488(3):290-319. DOI: 10.1002/cne.20571

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Muotri, AR, Chu, VT, Marchetto, MC, Deng, W., Moran, JV, Gage, FH Somatischer Mosaikismus in neuronalen Vorläuferzellen, vermittelt durch L1-Retrotransposition. (2005) Natur. 435(7044):903-10. DOI: 10.1038/nature03663

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Kuwabara, T., Hsieh, J., Nakashima, K., Warashina, M., Taira, K., Gage, FH Die NRSE-smRNA spezifiziert das Schicksal adulter neuronaler Stammzellen des Hippocampus. (2005) Nukleinsäuren Symp Ser (Oxf).(49):87-8 DOI: 10.1093/nass/49.1.87

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Lin, W., Dominguez, B., Yang, J., Aryal, P., Brandon, EP, Gage, FH, Lee, KF Der Neurotransmitter Acetylcholin reguliert die Bildung neuromuskulärer Synapsen durch einen Cdk5-abhängigen Mechanismus negativ. (2005) Neuron. 46(4):569-79. DOI: 10.1016/j.neuron.2005.04.002

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Kaspar, BK, Frost, LM, Christian, L., Umapathi, P., Gage, FH Synergie von Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor 1 und Bewegung bei amyotropher Lateralsklerose. (2005) Ann. Neurol. 57(5):649-55. DOI: 10.1002/ana.20451

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Scheel, JR, Ray, J., Gage, FH, Barlow, C. Quantitative Analyse der Genexpression in lebenden adulten neuralen Stammzellen durch Gene Trapping. (2005) Naturmethoden. 2(5):363-70. DOI: 10.1038/nmeth755

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Miller, TM, Kaspar, BK, Kops, GJ, Yamanaka, K., Christian, LJ, Gage, FH, Cleveland, DW Durch das Virus übertragene kleine RNA-Stummschaltung erhält die Stärke bei amyotropher Lateralsklerose. (2005) Ann. Neurol. 57(5):773-6. DOI: 10.1002/ana.20453

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Lilley, CE, Carson, CT, Muotri, AR, Gage, FH, Weitzman, MD DNA-Reparaturproteine beeinflussen den Lebenszyklus des Herpes-simplex-Virus 1. (2005) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 102(16):5844-9. DOI: 10.1073/pnas.0501916102

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Myers, CP, Lewcock, JW, Hanson, MG, Gosgnach, S., Aimone, JB, Gage, FH, Lee, KF, Landmesser, LT, Pfaff, SL Während der Embryonalentwicklung ist cholinerger Input erforderlich, um den ordnungsgemäßen Aufbau der Bewegungskreisläufe der Wirbelsäule zu vermitteln. (2005) Neuron. 46(1):37-49. DOI: 10.1016/j.neuron.2005.02.022

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Lein, ES, Callaway, EM, Albright, TD, Gage, FH Neudefinition der Grenzen des CA2-Unterfelds des Hippocampus in der Maus mithilfe von Genexpression und dreidimensionaler Rekonstruktion. (2005) Journal für vergleichende Neurologie. 485(1):1-10. DOI: 10.1002/cne.20426

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Galimi, F., Summers, RG, van Praag, H., Verma, IM, Gage, FH Eine Rolle für aus dem Knochenmark stammende Zellen im Gefäßsystem des nicht verletzten ZNS. (2005) Blut. 105(6):2400-2. DOI: 10.1182/blood-2004-02-0612

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Martin, MJ, Muotri, A., Gage, F., Varki, A. Menschliche embryonale Stammzellen exprimieren eine immunogene nichtmenschliche Sialinsäure. (2005) Nature Medicine. 11(2):228-32. DOI: 10.1038/nm1181

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Hashimoto, M., Rockenstein, E., Mante, M., Crews, L., Bar-On, P., Gage, FH, Marr, R., Masliah, E. Eine Antiaggregations-Gentherapiestrategie für die Lewy-Körper-Krankheit unter Verwendung des Beta-Synuclein-Lentivirus in einem transgenen Modell. (2004) Gentherapie. 11(23):1713-23. DOI: 10.1038/sj.gt.3302349

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Aktuelle experimentelle Gentherapieansätze für die Parkinson-Krankheit (PD) und Demenz mit Lewy-Körpern (DLB) umfassen die Verwendung viraler Vektoren, die Antiapoptose-Gene, neurotrophe Faktoren und Enzyme des dopaminergen Systems exprimieren. Da jedoch immer mehr Beweise dafür sprechen, dass die Akkumulation von Alpha-Synuclein eine Rolle bei der Pathogenese dieser Erkrankungen spielt, könnte eine alternative Therapie den Transfer von Genen erfordern, die die Akkumulation von Alpha-Synuclein blockieren könnten. Beta-Synuclein, das nichtamyloidogene Homolog von Alpha-Synuclein, wurde kürzlich als potenzieller Kandidat identifiziert. Daher könnte der In-vivo-Transfer von Genen, die für Beta-Synuclein kodieren, einen neuen Ansatz für die Entwicklung experimenteller Behandlungen für Parkinson und DLB darstellen. Um diese Möglichkeit zu bewerten und die beteiligten Mechanismen besser zu verstehen, wurde ein lentiviraler Vektor, der menschliches (h) Beta-Synuclein (Lenti-Beta-Synuclein) exprimiert, in einem transgenen (tg) Mausmodell der Halpha-Synuclein-Aggregation getestet. Diese Studie zeigte, dass eine einseitige intrazerebrale Injektion von Lenti-Beta-Synuclein die Bildung von Halpha-Synuclein-Einschlüssen und die Ansammlung von Halpha-Synuclein in Synapsen reduzierte und die neurodegenerativen Veränderungen bei den tg-Mäusen verbesserte. Sowohl In-vivo- als auch In-vitro-Koimmunpräzipitations- und Immunoblot-Experimente zeigen, dass die Mechanismen der Beta-Synuclein-Neuroprotektion die Bindung dieses Moleküls an Halpha-Synuclein und Akt beinhalten, was zu einer verminderten Aggregation und Akkumulation von Halpha-Synuclein in der synaptischen Membran führt. Zusammengenommen unterstützen diese Daten die Rolle von Beta-Synuclein bei der Regulierung des Konformationszustands von Alpha-Synuclein und legen nahe, dass dieser Gentransferansatz Potenzial für die Entwicklung alternativer Therapien für Parkinson und DLB haben könnte.

Hsieh, J., Nakashima, K., Kuwabara, T., Mejia, E., Gage, FH Histon-Deacetylase-Hemmung vermittelte neuronale Differenzierung multipotenter adulter neuronaler Vorläuferzellen. (2004) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 101(47):16659-64. DOI: 10.1073/pnas.0407643101

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Chin, VI, Taupin, P., Sanga, S., Scheel, J., Gage, FH, Bhatia, SN Mikrogefertigte Plattform zur Untersuchung des Schicksals von Stammzellen. (2004) Biotechn. Bioeng. 88(3):399-415. DOI: 10.1002/bit.20254

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Plattformen, die eine parallele, quantitative Analyse einzelner Zellen ermöglichen, werden von entscheidender Bedeutung sein, um das Potenzial der postgenomischen Biologie auszuschöpfen. In der Stammzellbiologie ist die Untersuchung klonaler Stammzellen in Multiwell-Formaten derzeit sowohl ineffizient als auch zeitaufwändig. Um daher interessierende niederfrequente Ereignisse zu untersuchen, müssen große Stichprobengrößen abgefragt werden. Wir berichten über ein einfaches, vielseitiges und effizientes mikrostrukturiertes Array-System, das der Kultur und dynamischen Überwachung der Stammzellproliferation förderlich ist. Diese Plattform ermöglicht: 1) parallele, automatisierte, langfristige (ungefähr Tage bis Wochen) Lebendzellmikroskopie einzelner Zellen in Kultur; 2) Verfolgung individueller Zellschicksale im Zeitverlauf (Proliferation, Apoptose); und 3) Korrelation differenzierter Nachkommen mit Gründerklonen. Um diese Ziele zu erreichen, verwendeten wir Mikrofabrikationstechniken, um eine Anordnung von etwa 10,000 Mikrovertiefungen auf einem Glasdeckglas zu erzeugen. Die Abmessungen der Vertiefungen sind einstellbar und reichen von 20 bis >500 Mikrometer Durchmesser und 10-500 Mikrometer Höhe. Der Mikroarray kann mit adhäsiven Proteinen beschichtet werden und ist in eine Kulturkammer integriert, die eine schnelle (ca. min.) adressierbare Überwachung jedes Wells mithilfe eines standardmäßigen programmierbaren Mikroskoptisches ermöglicht. Im Gegensatz zu Zellen in Multiwell-Formaten nutzen alle Zellen die gleichen Medien (einschließlich parakriner Überlebenssignale). Durch den Einbau eines Deckglases als Substrat ist die Plattform auch mit der herkömmlichen Licht- und Fluoreszenzmikroskopie mit hoher Vergrößerung kompatibel. Wir haben diesen Ansatz validiert, indem wir die Proliferationsdynamik einer heterogenen Population neuronaler Stammzellen erwachsener Ratten analysiert haben. Mit dieser Plattform kann man die Reaktion verschiedener Stammzell-Subpopulationen auf Mikroumgebungsreize (Mitogene, Zell-Zell-Interaktionen und Zell-extrazelluläre Matrix-Interaktionen), die ihr Verhalten steuern, weiter untersuchen. Zukünftig könnte die Plattform auch für die Untersuchung anderer Zelltypen angepasst werden, indem die Oberflächenbeschichtungen, die Mikrowellabmessungen und die Kulturumgebung angepasst werden, wodurch eine parallele Untersuchung vieler unterschiedlicher Zellreaktionen ermöglicht wird.

Shihabuddin, LS, Numan, S., Huff, MR, Dodge, JC, Clarke, J., Macauley, SL, Yang, W., Taksir, TV, Parsons, G., Passini, MA, Gage, FH, Stewart, GR Die intrazerebrale Transplantation neuronaler Vorläuferzellen erwachsener Mäuse in die Niemann-Pick-A-Maus führt zu einer deutlichen Verringerung der lysosomalen Speicherpathologie. (2004) Journal of Neuroscience. 24(47):10642-51. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3584-04.2004

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Die Niemann-Pick-Krankheit wird durch einen genetischen Mangel an saurer Sphingomyelinase (ASM) verursacht, der zur intrazellulären Anreicherung von Sphingomyelin und Cholesterin in Lysosomen führt. In der vorliegenden Studie haben wir die Auswirkungen einer direkten intrazerebralen Transplantation neuronaler Vorläuferzellen (NPCs) auf die Gehirnspeicherpathologie im ASM-Knock-out-Mausmodell (ASMKO) der Niemann-Pick-Krankheit Typ A untersucht. Aus dem Gehirn erwachsener Mäuse gewonnene NPCs wurden genetisch verändert, um menschliches ASM (hASM) zu exprimieren, und wurden in mehrere Regionen des Gehirns von ASMKO-Mäusen transplantiert. Transplantierte NPCs überlebten, migrierten und zeigten bis zu 10 Wochen nach der Transplantation (dem längsten untersuchten Zeitpunkt) eine regionsspezifische Differenzierung im Wirtshirn. In vitro exprimierten genmodifizierte NPCs im Vergleich zu nicht transduzierten NPCs bis zu zehnmal mehr ASM-Aktivität und gaben fünfmal mehr ASM-Aktivität in das Kulturmedium ab. In vivo exprimierten transplantierte Zellen hASM in Mengen, die durch Immunfärbung kaum nachweisbar waren, aber für die Aufnahme und Kreuzkorrektur von Wirtszellen ausreichten, was zu einer Umkehr der ausgedehnten lysosomalen Pathologie und einer regionalen Clearance von Sphingomyelin und der Cholesterinspeicherung führte. Innerhalb des Wirtsgehirns überlappte der Korrekturbereich eng mit der Verteilung der hASM-modifizierten NPCs. In Gehirnregionen, die Transplantationen nichttransduzierter NPCs erhielten, kam es zu keiner Korrektur der Pathologie. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Vorhandensein transduzierter NPCs, die geringe Mengen an hASM im Gehirn der ASMKO-Mäuse freisetzen, notwendig und ausreichend ist, um die Pathologie der lysosomalen Speicherung umzukehren. Möglicherweise können NPCs als nützliches Gentransfervehikel für die Behandlung von ZNS-Pathologien bei anderen lysosomalen Speicherkrankheiten und neurodegenerativen Erkrankungen dienen.

Hsieh, J., Gage, FH Epigenetische Kontrolle des Schicksals neuronaler Stammzellen. (2004) Aktuelle Meinung in Genetik und Entwicklung. 14(5):461-9. DOI: 10.1016/j.gde.2004.07.006

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Consiglio, A., Gritti, A., Dolcetta, D., Follenzi, A., Bordignon, C., Gage, FH, Vescovi, AL, Naldini, L. Robuster In-vivo-Gentransfer in neuronale Stammzellen erwachsener Säugetiere durch lentivirale Vektoren. (2004) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 101(41):14835-40. DOI: 10.1073/pnas.0404180101

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Schinder, AF, Gage, FH Eine Hypothese über die Rolle der adulten Neurogenese bei der Hippocampusfunktion. (2004) Physiologie (Bethesda). 19:253-61. DOI: 10.1152/physiol.00012.2004

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Aimone, JB, Leasure, JL, Perreau, VM, Thallmair, M., Versprechen Räumliches und zeitliches Genexpressionsprofil des gequetschten Rückenmarks der Ratte. (2004) Exp. Neurol. 189(2):204-21. DOI: 10.1016/j.expneurol.2004.05.042

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Wurmser, AE, Nakashima, K., Summers, RG, Toni, N., D'Amour, KA, Lie, DC, Gage, FH Zellfusionsunabhängige Differenzierung neuronaler Stammzellen zur Endothellinie. (2004) Natur. 430(6997):350-6. DOI: 10.1038/nature02604

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Pizzo, DP, Paban, V., Coufal, NG, Gage, FH, Thal, LJ Langfristige Produktion von Cholinacetyltransferase im ZNS nach Transplantation von mit einem regulierbaren Vektor modifizierten Fibroblasten. (2004) Gehirnforschung. Molekulare Hirnforschung. 126(1):1-13. DOI: 10.1016/j.molbrainres.2004.03.006

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Farmer, J., Zhao, X., van Praag, H., Wodtke, K., Gage, FH, Christie, BR Auswirkungen freiwilliger körperlicher Betätigung auf die synaptische Plastizität und Genexpression im Gyrus dentatus erwachsener männlicher Sprague-Dawley-Ratten in vivo. (2004) Neurowissenschaften. 124(1):71-9. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2003.09.029

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Brandon, EP, Mellott, T., Pizzo, DP, Coufal, N., D'Amour, KA, Gobeske, K., Lortie, M., López-Coviella, I., Berse, B., Thal, LJ, Gage, FH, Blusztajn, JK Cholintransporter 1 erhält die cholinerge Funktion bei Cholinacetyltransferase-Haploinsuffizienz aufrecht. (2004) Journal of Neuroscience. 24(24):5459-66. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1106-04.2004

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Gage, FH Strukturelle Plastizität des erwachsenen Gehirns. (2004) Dialoge Clin Neurosci. 6 (2): 135-41.

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Lie, DC, Song, H., Colamarino, SA, Ming, GL, Gage, FH Neurogenese im erwachsenen Gehirn: Neue Strategien für Erkrankungen des Zentralnervensystems. (2004) Jahresrückblick auf Pharmakologie und Toxikologie. 44:399-421. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121631

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Marr, RA, Guan, H., Rockenstein, E., Kindy, M., Gage, FH, Verma, I., Masliah, E., Hersh, LB Neprilysin reguliert den Amyloid-Beta-Peptidspiegel. (2004) J.Mol. Neurosci. 22(1-2):5-11. DOI: 10.1385/JMN:22:1-2:5

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Schaffer, DV, Gage, FH Neurogenese und Neuroadaptation. (2004) Neuromolekulares Med. 5(1):1-9. DOI: 10.1385/NMM:5:1:001

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Wurmser, AE, Palmer, TD, Gage, FH Neurowissenschaften. Zelluläre Interaktionen in der Stammzellnische. (2004) Science. 304(5675):1253-5. DOI: 10.1126/science.1099344

Aimone, JB, Gage, FH Unvoreingenommene Charakterisierung hochdichter Oligonukleotid-Mikroarrays mithilfe von Statistiken auf Sondenebene. (2004) Zeitschrift für neurowissenschaftliche Methoden. 135(1-2):27-33. DOI: 10.1016/j.jneumeth.2003.11.016

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Lein, ES, Zhao, X., Gage, FH Definition eines molekularen Atlas des Hippocampus mithilfe von DNA-Mikroarrays und Hochdurchsatz-In-situ-Hybridisierung. (2004) Journal of Neuroscience. 24(15):3879-89. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4710-03.2004

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Kempermann, G., Wiskott, L., Gage, FH Funktionelle Bedeutung der adulten Neurogenese. (2004) Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 14(2):186-91. DOI: 10.1016/j.conb.2004.03.001

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Kuwabara, T., Hsieh, J., Nakashima, K., Taira, K., Gage, FH Eine kleine modulatorische dsRNA bestimmt das Schicksal adulter neuronaler Stammzellen. (2004) Zelle 116 (6): 779-93.

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Markakis, EA, Palmer, TD, Randolph-Moore, L., Rakic, P., Gage, FH Neuartige neuronale Phänotypen aus neuronalen Vorläuferzellen. (2004) Journal of Neuroscience. 24(12):2886-97. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4161-03.2004

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Wir berichten über die erste Isolierung von Vorläuferzellen aus dem Hypothalamus, einem Derivat der embryonalen Basalplatte, das postnatal keine Neurogenese aufweist. Von hypothalamischen Vorläuferzellen abgeleitete Neuronen wurden mit solchen aus Vorläuferkulturen des Hippocampus verglichen, einem embryonalen Flügelplattenderivat, das die Neurogenese in vivo bis ins Erwachsenenalter weiter unterstützt. Abgesehen von ihrem unterschiedlichen embryonalen Ursprung und ihrem unterschiedlichen neurogenen Potenzial in vivo wurden diese Gehirnregionen ausgewählt, weil sie mit Zellen aus drei verschiedenen Kategorien besiedelt sind: Zellen der Kategorie I werden sowohl im Hippocampus als auch im Hypothalamus erzeugt, Zellen der Kategorie II werden jedoch im Hypothalamus erzeugt fehlen im Hippocampus, und Kategorie III ist ein Zelltyp, der in der olfaktorischen Plakode erzeugt wird und während der Entwicklung in den Hypothalamus wandert. Aus anderen Gehirnregionen isolierte Stammzellen mit der Fähigkeit, Neuronen und Glia zu erzeugen, produzieren Neuronen verschiedener Phänotypen, einschließlich gabaerger, dopaminerger und cholinerger Abstammungslinien. In der vorliegenden Studie haben wir unsere Beobachtungen auf neuroendokrine Phänotypen ausgeweitet. Die kultivierten neuronalen Vorläufer aus dem Hypothalamus einer 7 Wochen alten Ratte erzeugten leicht Neuropeptid-exprimierende Neuronen. Hippocampale und hypothalamische Vorläuferkulturen konvergierten zu nicht unterscheidbaren Populationen und produzierten Neuronen aller drei Kategorien, was bestätigt, dass selbst eine Kurzzeitkultur unreifen Vorläufern genügend Plastizität verleiht oder selektiert, um neuronale Phänotypen zu entwickeln, die normalerweise in vivo durch die lokale Mikroumgebung gehemmt werden. Das Spektrum der in vitro aus neuronalen Vorläufern erzeugten Phänotypen umfasst nun die im neuroendokrinen System vorkommenden Peptide: Corticotropin-Releasing-Hormon, Wachstumshormon-Releasing-Hormon, Gonadotropin-Releasing-Hormon, Oxytocin, Somatostatin, Thyrotropin-Releasing-Hormon und Vasopressin.

Hsieh, J., Aimone, JB, Kaspar, BK, Kuwabara, T., Nakashima, K., Gage, FH IGF-I weist multipotente adulte neurale Vorläuferzellen an, Oligodendrozyten zu werden. (2004) Zeitschrift für Zellbiologie. 164(1):111-22. DOI: 10.1083/jcb.200308101

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Shi, Y., Chichung Lie, D., Taupin, P., Nakashima, K., Ray, J., Yu, RT, Gage, FH, Evans, RM Expression und Funktion des Orphan-Nuclear-Rezeptors TLX in adulten neuralen Stammzellen. (2004) Natur. 427(6969):78-83. DOI: 10.1038/nature02211

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Nakashima, K., Colamarino, S., Gage, FH Embryonale Stammzellen: Plastik auf Plastik bleiben. (2004) Nature Medicine. 10(1):23-4. DOI: 10.1038/nm0104-23

Muotri, AR, Gage, FH Vibrieren im Hintergrund. (2003) Naturgenetik. 35(3):205-7. DOI: 10.1038/ng1103-205

Rhodes, JS, van Praag, H., Jeffrey, S., Girard, I., Mitchell, GS, Garland, T., Gage, FH Übung erhöht die Hippocampus-Neurogenese auf ein hohes Niveau, verbessert aber nicht das räumliche Lernen bei Mäusen, die für mehr freiwilliges Radlaufen gezüchtet wurden. (2003) Verhaltensneurowissenschaft. 117(5):1006-16. DOI: 10.1037/0735-7044.117.5.1006

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Dziewczapolski, G., Lie, DC, Ray, J., Gage, FH, Shults, CW Überleben und Differenzierung erwachsener neuronaler Vorläuferzellen aus Ratten, die in das Striatum von Hemiparkinson-Ratten transplantiert wurden. (2003) Exp. Neurol. 183 (2): 653-64.

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Gage, FH Gehirn, repariere dich. (2003) Sci. Bin ich 289 (3): 46-53.

D'Amour, KA, Gage, FH Genetische und funktionelle Unterschiede zwischen multipotenten neuralen und pluripotenten embryonalen Stammzellen. (2003) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 100 Ergänzungen: 11866-72. DOI: 10.1073/pnas.1834200100

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Gage, FH, Verma, IM Stammzellen zu Beginn des 21. Jahrhunderts. (2003) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 100 Ergänzungen: 11817-8. DOI: 10.1073/pnas.1834433100

Aberg, MA, Aberg, ND, Palmer, TD, Alborn, AM, Carlsson-Skwirut, C., Bang, P., Rosengren, LE, Olsson, T., Gage, FH, Eriksson, PS IGF-I hat eine direkte proliferative Wirkung in adulten Hippocampus-Vorläuferzellen. (2003) Molekulare und zelluläre Neurowissenschaften. 24 (1): 23-40.

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Arvanian, VL, Horner, PJ, Gage, FH, Mendell, LM Chronisches Neurotrophin-3 stärkt synaptische Verbindungen zu Motoneuronen bei neugeborenen Ratten. (2003) Journal of Neuroscience. 23 (25): 8706-12.

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Kaspar, BK, Lladó, J., Sherkat, N., Rothstein, JD, Gage, FH Retrograde virale Verabreichung von IGF-1 verlängert das Überleben in einem Maus-ALS-Modell. (2003) Science. 301(5634):839-42. DOI: 10.1126/science.1086137

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Dickinson-Anson, H., Winkler, J., Fisher, LJ, Song, HJ, Poo, Mm, Gage, FH Acetylcholin-sezernierende Zellen verbessern altersbedingte Gedächtnisdefizite. (2003) Molekulare Therapie. 8 (1): 51-61.

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Die vorliegende Studie untersuchte, ob ältere Ratten mit natürlich auftretenden kognitiven Defiziten im räumlichen Lernen und im Gedächtnis von einer lokalen chronischen Supplementierung mit Acetylcholin profitieren würden. Beeinträchtigte und nicht beeinträchtigte Ratten im Alter wurden im Wasserlabyrinth vorab getestet, um das Ausmaß der altersbedingten kognitiven Beeinträchtigung zu charakterisieren. Die Gruppen wurden nach dem Ausmaß der Defizite gematcht. Anschließend erhielten die Tiere Implantate entweder von Acetylcholin freisetzenden Zellen oder von Kontrollzellen in die kortikalen und hippocampalen Zielregionen des basalen Vorderhirns. Eine Woche nach der Transplantation wurden das räumliche Lernen und das Gedächtnis mit demselben Verhaltensverfahren erneut getestet. Alle Altersgruppen erlangten die Plattformposition langsamer als junge Kontrollpersonen. Allerdings schnitten gealterte, beeinträchtigte Ratten, denen Acetylcholin freisetzende Zellen transplantiert worden waren, deutlich besser ab als gealterte, beeinträchtigte Ratten mit Kontrolltransplantaten, und sie unterschieden sich nicht von älteren, nicht beeinträchtigten Gruppen. Ein räumlicher Gedächtnissondentest ergab, dass das Gedächtnis für die Fluchtplattformposition der mit Acetylcholin transplantierten Ratten deutlich besser war als das von Ratten mit Kontrolltransplantaten und der Leistung junger Kontrollpersonen entsprach. In vitro bestätigten biochemische und elektrophysiologische Analysen der manipulierten Zellen die Cholin-Acetyltransferase-Aktivität und zeigten eine quantitative Freisetzung von Acetylcholin aus den transduzierten Zellen. In vivo zeigte die RT-PCR von mikrodissezierten Transplantaten, dass die manipulierten Zellen das Cholin-Acetyltransferase-Transgen bis zu 40 Tage nach der Transplantation exprimierten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine lokal begrenzte Supplementierung von Acetylcholin in den beiden Hauptzielregionen des cholinergen basalen Vorderhirns alter beeinträchtigter Ratten einige altersbedingte kognitive Defizite lindert.

South, SM, Kohno, T., Kaspar, BK, Hegarty, D., Vissel, B., Drake, CT, Ohata, M., Jenab, S., Sailer, AW, Malkmus, S., Masuyama, T. , Horner, P., Bogulavsky, J., Gage, FH, Yaksh, TL, Woolf, CJ, Heinemann, SF, Inturrisi, CE Eine bedingte Deletion der NR1-Untereinheit des NMDA-Rezeptors im Rückenmark des erwachsenen Rückenmarks reduziert NMDA-Ströme und verletzungsbedingte Schmerzen. (2003) Journal of Neuroscience. 23 (12): 5031-40.

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Zhao, J., Lee, KF, Gage, FH Mäuse, denen das Methyl-CpG-bindende Protein 1 fehlt, weisen Defizite in der adulten Neurogenese und Hippocampusfunktion auf. (2003) Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Vereinigten Staaten von Amerika. 100(11):6777-82. DOI: 10.1073/pnas.1131928100

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Scheel, JR, Garrett, LJ, Allen, DM, Carter, TA, Randolph-Moore, L., Gambello, MJ, Gage, FH, Wynshaw-Boris, A., Barlow, C. Eine durch Inzucht erzeugte transgene 129SvEv GFPCre-Maus, die loxP-flankierte Gene in allen Geweben löscht. (2003) Nukleinsäureforschung. 31 (10): e57.

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Klassen, HJ, Imfeld, KL, Kirov, II, Tai, L., Gage, FH, Young, MJ, Berman, MA Expression von Zytokinen durch multipotente neurale Vorläuferzellen. (2003) Cytokin. 22(3-4):101-6.

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Brown, J., Cooper-Kuhn, CM, Kempermann, G., Van Praag, H., Winkler, J., Gage, FH, Kuhn, HG Eine angereicherte Umgebung und körperliche Aktivität stimulieren die Neurogenese des Hippocampus, nicht aber des Bulbus olfactorius. (2003) Europäische Zeitschrift für Neurowissenschaften. 17 (10): 2042-6.

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Brivanlou, AH, Gage, FH, Jaenisch, R., Jessell, T., Melton, D., Rossant, J. Stammzellen. Festlegung von Standards für menschliche embryonale Stammzellen. (2003) Science. 300(5621):913-6. DOI: 10.1126/science.1082940

Klassen, H., Imfeld, KL, Ray, J., Young, MJ, Gage, FH, Berman, MA Die immunologischen Eigenschaften adulter Hippocampus-Vorläuferzellen. (2003) Sehforschung. 43 (8): 947-56.

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Marr, RA, Rockenstein, E., Mukherjee, A., Kindy, MS, Hersh, LB, Gage, FH, Verma, IM, Masliah, E. Der Neprilysin-Gentransfer reduziert die menschliche Amyloidpathologie bei transgenen Mäusen. (2003) Journal of Neuroscience. 23 (6): 1992-6.

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Brandon, EP, Lin, W., D'Amour, KA, Pizzo, DP, Dominguez, B., Sugiura, Y., Thode, S., Ko, CP, Thal, LJ, Gage, FH, Lee, KF Aberrante Musterung neuromuskulärer Synapsen bei Mäusen mit Cholin-Acetyltransferase-Mangel. (2003) Journal of Neuroscience. 23 (2): 539-49.

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Lai, K., Kaspar, BK, Gage, FH, Schaffer, DV Sonic Hedgehog reguliert die Proliferation erwachsener neuronaler Vorläufer in vitro und in vivo. (2003) Nature Neurologie. 6(1):21-7. DOI: 10.1038/nn983

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Kempermann, G., Gast, D., Kronenberg, G., Yamaguchi, M., Gage, FH Frühzeitige Bestimmung und langfristige Persistenz von im Erwachsenenalter erzeugten neuen Neuronen im Hippocampus von Mäusen. (2003) Entwicklung. 130 (2): 391-9.

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Horner, PJ, Gage, FH Regeneration im erwachsenen und alternden Gehirn. (2002) Archives of Neurology. 59 (11): 1717-20.

Zhao, X., Gage, FH Das Zentralnervensystem zum Ausdruck bringen. (2002) Neurochem. Res. 27 (10): 953-4.

Taupin, P., Gage, FH Adulte Neurogenese und neurale Stammzellen des Zentralnervensystems bei Säugetieren. (2002) Zeitschrift für neurowissenschaftliche Forschung. 69(6):745-9. DOI: 10.1002/jnr.10378

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Die direkte Isolierung menschlicher Stammzellen des Zentralnervensystems (ZNS-SC) auf der Grundlage von Zelloberflächenmarkern führt zu einer hochreinen Stammzellpopulation, die sich in vitro stark ausdehnen kann und sowohl in vitro als auch in vivo das Potenzial zur Differenzierung mehrerer Abstammungslinien aufweist. Die ZNS-SC wurden aus fötalem Hirngewebe unter Verwendung der Zelloberflächenmarker CD133(+), CD34(-), CD45(-) und CD24(-/lo) (CD133(+)-Zellen) isoliert. Fluoreszenzaktivierte zellsortierte (FACS) CD133(+)-Zellen dehnen sich weiterhin exponentiell als Neurosphären aus und behalten dabei ihre multipotentielle Differenzierungskapazität für >10 Passagen bei. Mit CD133(-), CD34(-) und CD45(-) sortierte Zellen (ungefähr 95 % des gesamten fetalen Hirngewebes) sind nicht in der Lage, Neurosphären zu initiieren. Neurosphärenzellen, die in neugeborene immundefiziente NOD-SCID-Mäuse transplantiert wurden, vermehrten sich, wanderten und differenzierten auf ortsspezifische Weise. Es war jedoch schwierig, die Transplantation menschlicher Zellen zu bewerten, da viele der verfügbaren monoklonalen Antikörper gegen Nervenzellen (Beta-Tubulin III und saures Glia-Fibrillen-Protein) nicht artspezifisch sind. Um die Nachkommen menschlicher Zellen nach der Transplantation zu verfolgen, wurden CD133(+)-abgeleitete Neurosphärenzellen mit lentiviralen Vektoren transduziert, die verstärktes grün fluoreszierendes Protein (eGFP) enthielten, das stromabwärts des Phosphoglyceratkinase-Promotors exprimiert wurde. Nach der Transduktion wurden GFP(+)-Zellen durch FACS angereichert, expandiert und in den lateralen Ventrikelraum des neugeborenen immundefizienten NOD-SCID-Gehirns transplantiert. Die Nachkommen transplantierter Zellen wurden entweder durch GFP-Fluoreszenz oder durch Antikörper gegen GFP nachgewiesen. GFP(+)-Zellen waren in der subventrikulären Zone – rostraler Wanderstrom, Riechkolben und Hippocampus – sowie an nichtneurogenen Stellen wie Kleinhirn, Großhirnrinde und Striatum vorhanden. Antikörper gegen GFP zeigten, dass einige der Zellen differenzierende Dendriten und Fortsätze mit Neuronen oder Gliazellen aufwiesen. Daher ist die Markierung menschlicher ZNS-SC mit Reportergenen, die durch lentivirale Vektoren eingeführt wurden, ein nützliches Werkzeug zur Charakterisierung der Migration und Differenzierung menschlicher Zellen in diesem Maustransplantationsmodell.

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Rusty Gage, PhD

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