In dieser Ausgabe von Neuron zeigen Miyasaka et al., dass die sequentiellen Übergänge des männlichen Sexualverhaltens durch duale Rhythmen der Dopamin- und Acetylcholin-Signalgebung orchestriert werden, die in der ventralen Hülle des Nucleus accumbens erzeugt werden.

Männliches Sexualverhalten ist angeboren und lohnend. Trotz seiner zentralen Bedeutung für die Fortpflanzung muss ein molekular spezifizierter neuronaler Schaltkreis, der das angeborene männliche Sexualverhalten und die Belohnung steuert, noch charakterisiert werden. Wir haben einen entwicklungsbedingt verdrahteten neuronalen Schaltkreis entdeckt, der für die männliche Paarung notwendig und ausreichend ist. Dieser Schaltkreis verbindet chemosensorische Eingaben mit BNSTpr-Neuronen, die POA-Neuronen innervieren, die zu Zentren projizieren, die die motorische Leistung und Belohnung regulieren. Epistasis-Studien zeigen, dass BNSTpr-Neuronen den POA-Neuronen vorgeschaltet sind und dass die durch BNSTpr freigesetzte Substanz P nach der Partnererkennung die Aktivierung von POA-Neuronen durch Tacr1 verstärkt, um die Paarung einzuleiten. Die experimentelle Aktivierung von POA-Neuronen löst die Paarung aus, selbst bei sexuell gesättigten Männern, und sie ist lohnend, da sie die Freisetzung von Dopamin und die Selbststimulation dieser Zellen hervorruft. Gemeinsam haben wir einen neuronalen Schaltkreis entdeckt, der die Schlüsselaspekte des angeborenen männlichen Sexualverhaltens steuert: Motorik, Antrieb und Belohnung.

Soziale Interaktionen erfordern Bewusstsein und Verständnis für das Verhalten anderer. Es wurde vorgeschlagen, dass Spiegelneuronen, Zellen, die eine Handlung von uns selbst und anderen darstellen, integraler Bestandteil der kognitiven Substrate sind, die ein solches Bewusstsein und Verständnis ermöglichen. Spiegelneuronen des Neokortex von Primaten repräsentieren geschickte motorische Aufgaben, es ist jedoch unklar, ob sie für die von ihnen verkörperten Aktionen entscheidend sind, soziales Verhalten ermöglichen oder in nichtkortikalen Regionen existieren. Wir zeigen, dass die Aktivität einzelner VMHvl-Neuronen im Hypothalamus der Maus eine von uns selbst und anderen ausgeübte Aggression darstellt. Wir verwendeten eine genetisch kodierte Mirror-TRAP-Strategie, um diese Aggressionsspiegelungsneuronen funktionell abzufragen. Wir stellen fest, dass ihre Aktivität für den Kampf unerlässlich ist und dass die erzwungene Aktivierung dieser Zellen bei Mäusen aggressives Verhalten auslöst, sogar gegenüber ihrem Spiegelbild. Gemeinsam haben wir ein Spiegelungszentrum in einer evolutionär alten Region entdeckt, das ein subkortikales kognitives Substrat bereitstellt, das für soziales Verhalten unerlässlich ist.

Sexualhormone üben einen tiefgreifenden Einfluss auf geschlechtsspezifische Verhaltensweisen aus. Wie einzelne auf Sexualhormone reagierende neuronale Populationen verschiedene geschlechtstypische Verhaltensweisen regulieren, ist unklar. Wir führten eine orthogonale, genetisch gezielte Sequenzierung von vier Östrogenrezeptor-1-exprimierenden (Esr1)-Populationen durch und identifizierten 1,415 Gene, die je nach Geschlecht oder Östruszustand unterschiedlich exprimiert wurden. Einzigartige Untergruppen dieser Gene waren auf alle 137 transkriptomisch definierten Esr1-Zelltypen verteilt, einschließlich der für das Östrusstadium spezifischen Zelltypen, aus denen die vier Populationen bestehen. Wir verwendeten unterschiedlich exprimierte Gene, die einzelne Esr1-Zelltypen markieren, als Einstiegspunkte, um zwei solcher Zelltypen, BNSTpr und VMHvl, funktionell zu charakterisieren. Wir beobachteten, dass diese beiden Zelltypen, jedoch nicht die anderen Esr1-Zelltypen in diesen Populationen, für die Geschlechtserkennung bei Männern bzw. die Paarung bei Frauen wesentlich sind. Darüber hinaus unterscheiden sich die Projektionen des VMHvl-Zelltyps von denen anderer VMHvl-Zelltypen. Zusammengenommen ermöglichen die Projektion und die funktionelle Spezialisierung dimorpher Zelltypen, dass Populationen, die auf Sexualhormone reagieren, verschiedene soziale Verhaltensweisen regulieren.

Männer weisen im Vergleich zu Frauen eine erhöhte Impulsivität und eine ineffiziente Hemmungskontrolle auf und es werden häufiger Störungen diagnostiziert, die durch Impulsivität gekennzeichnet sind. Wir haben zuvor gezeigt, dass männliche Ratten bei der 5-Choice-Aufgabe zur seriellen Reaktionszeit (5-CSRTT) impulsivere Handlungsreaktionen (dh vorzeitige Reaktionen) zeigen als weibliche. Darüber hinaus reagieren männliche Ratten vor der Pubertät bei einer T-Labyrinth-Aufgabe mit verzögerter Belohnung impulsiver (d. h. sie entscheiden sich für eine sofortige kleine Belohnung gegenüber einer verzögerten größeren Belohnung) als weibliche Ratten. Ziel der aktuellen Arbeit war es herauszufinden, ob Gonadenhormone die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Impulsivität erwachsener Ratten beeinflussen. In einem ersten Experiment wurden männliche und weibliche Ratten entweder vor der Pubertät oder im Erwachsenenalter Scheinoperationen unterzogen oder gonadektomiert und im Erwachsenenalter auf 5-CSRTT getestet. Männer zeigten unabhängig vom Hormonstatus impulsivere Handlungsreaktionen als Frauen. In einem zweiten Experiment erhielten Weibchen an den Tagen 1 und 2 nach der Geburt Testosteron- oder Vehikelinjektionen. Männer erhielten Vehikelinjektionen. Alle Ratten wurden vor der Pubertät gonadektomiert und im Erwachsenenalter auf 5-CSRTT getestet. Weibchen, die als Neugeborene mit Testosteron behandelt wurden, und Kontrollmännchen zeigten impulsivere Handlungsreaktionen als Kontrollweibchen. In einer anderen Reihe von Experimenten führte die Manipulation von Gonadenhormonen bei Männern und Frauen zu keinen Unterschieden in der Leistung bei der T-Labyrinth-Aufgabe mit verzögerter Belohnung. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei erwachsenen Ratten bei der impulsiven Wahl einer verzögerten Belohnungsaufgabe kein Geschlechtsunterschied erkennbar ist. Sie zeigen auch, dass Geschlechtsunterschiede bei Erwachsenen bei der Aufgabe impulsiver Handlungen durch organisatorische Effekte von Gonadenhormonen vermittelt werden, die während der Neugeborenenperiode wirken, und nicht durch Hormone beeinflusst werden, die während der Pubertät oder im Erwachsenenalter wirken.

Sexuell naive Tiere müssen zwischen den Geschlechtern unterscheiden, da sie ohne nennenswerte Vorerfahrung arttypische Interaktionen mit Männchen und Weibchen zeigen. Allerdings sind die zentralen Nervenbahnen in naiven Säugetieren, die das Geschlecht anderer Individuen erkennen, noch unzureichend charakterisiert. Wir untersuchten die Rolle des Hauptbestandteils des Bettkerns der Stria terminalis (BNSTpr), eines limbischen Zentrums, bei sozialen Interaktionen bei Mäusen. Wir stellen fest, dass die Aktivität von Aromatase-exprimierenden BNSTpr (AB)-Neuronen das Geschlecht anderer Tiere und anschließende Paarungsanzeigen bei sexuell naiven Männchen zu kodieren scheint. Das Abschalten dieser Neuronen bei Männern eliminiert die Bevorzugung weiblicher Pheromone und macht den Paarungserfolg zunichte, während ihre Aktivierung sogar vorübergehend die Paarung zwischen Männern und Männern fördert. Überraschenderweise scheinen weibliche AB-Neuronen die Geschlechtserkennung, Paarung oder mütterliche Aggression nicht zu kontrollieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass AB-Neuronen das Geschlecht anderer Tiere repräsentieren und das daraus resultierende soziale Verhalten bei sexuell naiven Männern steuern.

Die einzigartigen hormonellen, genetischen und epigenetischen Umgebungen von Männern und Frauen während der Entwicklung und im Erwachsenenalter prägen die neuronalen Schaltkreise des Gehirns. Diese Unterschiede in den neuronalen Schaltkreisen führen zu geschlechtstypischen sozialen Verhaltensweisen wie Paarung und Aggression. Wie andere neuronale Schaltkreise verweben sich die geschlechtstypischen sozialen Verhaltensweisen durch komplexe Gehirnregionen, die eine Vielzahl unterschiedlicher Verhaltensweisen steuern. Aus diesem Grund hat sich die funktionelle Zerlegung neuronaler Schaltkreise, die geschlechtstypischen Sozialverhalten zugrunde liegen, als schwierig erwiesen. Allerdings lassen sich in den heterogenen Hirnregionen, die geschlechtstypisches Sozialverhalten steuern, molekular diskrete neuronale Subpopulationen identifizieren. Darüber hinaus führen die Wirkungen von Östrogenen und Androgenen zu geschlechtsspezifischen Unterschieden in der Genexpression in diesen Gehirnregionen, wodurch die neuronalen Subpopulationen hervorgehoben werden, die am wahrscheinlichsten sexuell dimorphes Sozialverhalten steuern. Diese Bedingungen ermöglichen die Umsetzung innovativer genetischer Ansätze, die bei Säugetieren bei der Labormaus am weitesten fortgeschritten sind. Solche Ansätze haben unser Verständnis der funktionellen Bedeutung sexuell dimorpher neuronaler Schaltkreise im Gehirn erheblich erweitert. In diesem Aufsatz diskutieren wir die neuronalen Schaltkreise geschlechtstypischer sozialer Verhaltensweisen bei Mäusen und heben gleichzeitig die genetisch-technischen Innovationen hervor, die das Gebiet vorangebracht haben.

Impulsive Handlungen und Entscheidungen führen oft zu unerwünschten Ergebnissen. Läsions- und Neuroimaging-Studien haben gezeigt, dass der orbitale Frontalkortex (OFC) und das dorsale Striatum (dSTR) eine Schlüsselrolle bei der Hemmungskontrolle spielen. Es wurde vorgeschlagen, dass ein größerer OFC-Eintrag in den dSTR eine verbesserte kognitive Kontrolle von oben nach unten und eine weniger impulsive Reaktion widerspiegelt. Wir haben zuvor über einen Geschlechtsunterschied bei der Hemmungskontrolle berichtet, sodass weibliche Ratten weniger impulsive Fehler machen als männliche Ratten. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, Unterschiede im OFC und dSTR junger erwachsener männlicher und weiblicher Ratten zu untersuchen. In Experiment 1 haben wir die Konzentrationen von zwei Myelin-assoziierten Proteinen, dem Myelin-Basisprotein (MBP) und dem Myelin-Proteolipid-Protein (PLP), im OFC und im dSTR gemessen. Western-Blot-Daten zeigten, dass Frauen im Vergleich zu Männern signifikant höhere MBP- und PLP-Werte im OFC, aber ähnliche Werte im dSTR aufwiesen. In Experiment 2 haben wir den anterograden Tracer, biotinyliertes Dextranamin (BDA), in das OFC infundiert und die Dichte von BDA im dSTR gemessen. BDA wurde mittels Histochemie, gefolgt von lichtmikroskopischer Bildgebung und Densitometrieanalyse sichtbar gemacht. Die BDA-Dichte im dSTR war bei Frauen signifikant höher als bei Männern, was darauf hindeutet, dass die Projektionen vom OFC zum dSTR bei Frauen möglicherweise größer sind als bei Männern. Unsere Ergebnisse deuten auf einen möglichen neuroanatomischen Geschlechtsunterschied hin, der zu den berichteten Unterschieden in den Hemmungskontrollniveaus männlicher und weiblicher Ratten beitragen könnte.

Die spontan hypertensive Ratte (SHR) ist ein häufig verwendetes und gut untersuchtes Nagetiermodell für die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Es wird über Geschlechtsunterschiede bei den kognitiven Symptomen von ADHS berichtet. Allerdings ist die weibliche SHR-Ratte viel weniger untersucht als ihr männliches Gegenstück. Das Ziel der aktuellen Studie bestand darin, die Gültigkeit des SHR-Nagetiermodells für ADHS zu bewerten, indem Aufmerksamkeitsleistung, Hemmungskontrolle und Hyperaktivität sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen SHR-Ratten untersucht wurden. Erwachsene SHR- und Kontroll-Wistar-Kyoto-Ratten wurden mit der 5-Wahl-Serienreaktionszeitaufgabe trainiert, einem selbstbestimmten Test der Aufmerksamkeit und Hemmungskontrolle. Für diese Aufgabe müssen Tiere unter mehreren schwierigen Bedingungen den Ort eines kurzen Lichtreizes unter fünf möglichen Orten identifizieren. Analysen der Prozentgenauigkeit ergaben, dass sich die Aufmerksamkeitsleistung bei SHR-Weibchen nicht signifikant von der der Kontrollweibchen unterschied, wohingegen sich die Aufmerksamkeitsleistung bei SHR-Männern signifikant von der der Kontrollmännchen unterschied. Analysen der Anzahl vorzeitiger Reaktionen ergaben, dass SHR-Ratten mehr Fehler bei der Hemmungskontrolle machten als Kontrollratten und dass dieser Rückgang der Hemmungskontrolle sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen SHR-Ratten auftrat. Aktivitätsanalysen im Freiland ergaben, dass SHR-Ratten hyperaktiver waren als Kontrollratten und dass diese erhöhte Hyperaktivität sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen SHR-Ratten auftrat. Die aktuellen Ergebnisse haben Auswirkungen auf die Untersuchung von Geschlechtsunterschieden bei ADHS und auf die Verwendung von SHR-Ratten als Modell für ADHS bei Frauen.

Neugeborenes Testosteron kann, entweder direkt oder durch seine Umwandlung in Östradiol, organisatorische Auswirkungen auf das Gehirn und das Verhalten haben. Ziel der aktuellen Studie war es, Geschlechtsunterschiede zu untersuchen und die Rolle von Testosteron bei Neugeborenen auf das präfrontale kortexabhängige impulsive Wahlverhalten bei präpubertären Ratten zu bestimmen. Männliche und weibliche präpubertäre Ratten wurden mit der verzögerungsbasierten Impulsive-Choice-Aufgabe getestet. Impulsive Wahl wurde definiert als die Wahl einer sofortigen kleinen Lebensmittelbelohnung gegenüber einer verzögerten großen Belohnung. In einem ersten Experiment zur Untersuchung von Geschlechtsunterschieden trafen Männer deutlich impulsivere Entscheidungen als Frauen. In einem zweiten Experiment zur Untersuchung der organisatorischen Auswirkungen von Testosteron trafen mit neonatalem Testosteron behandelte Frauen deutlich impulsivere Entscheidungen als Kontrollweibchen und ihre Leistung war nicht von der der Kontrollmänner zu unterscheiden. In einem dritten Experiment, um festzustellen, ob die Wirkung von Testosteron auf die Leistung auf die Wirkung von Androgenen oder Östrogenen durch die Umwandlung in Östradiol zurückzuführen ist, wurden Männer bei Neugeborenen mit dem Aromatasehemmer Formestan behandelt, der die Umwandlung von Testosteron in Östradiol blockiert, und Frauen bei Neugeborenen das nichtaromatisierbare Androgen Dihydrotestosteron, und Weibchen, die bei Neugeborenen mit Östradiol behandelt wurden, trafen deutlich impulsivere Entscheidungen als die Kontrollweibchen und ihre Leistung war nicht von der der Kontrollmännchen zu unterscheiden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass männliche pubertäre Ratten im Vergleich zu weiblichen Ratten ein erhöhtes impulsives Wahlverhalten zeigen, dass dieser Geschlechtsunterschied auf die organisierenden Wirkungen von Testosteron während der Neugeborenenperiode zurückzuführen ist und dass dieser Effekt sowohl auf androgene als auch auf östrogene Wirkungen zurückzuführen sein kann.

Das Ziel der aktuellen Studie bestand darin, Geschlechtsunterschiede in Aufmerksamkeitsprozessen bei erwachsenen Ratten zu untersuchen, indem ein Aufmerksamkeitstest durchgeführt wurde, der nachweislich vom präfrontalen Kortex abhängt. Männliche und weibliche erwachsene Long-Evans-Ratten wurden mit der seriellen 5-Wahl-Reaktionszeitaufgabe trainiert. Für diese Aufgabe müssen Ratten den Ort eines kurzen Lichtreizes unter fünf möglichen Orten identifizieren. Die Leistung wurde unter Ausgangsbedingungen und unter Verhaltensaufforderungsbedingungen bewertet, bei denen die Aufgabenschwierigkeit zunahm. Zu den Verhaltensaufforderungsbedingungen gehörten die Verkürzung der Reizdauer, die Verkürzung der Zeit vor dem Einsetzen des Reizes, die Verlängerung der Zeit vor dem Einsetzen des Reizes und das Darbieten eines ablenkenden Geräusches. Analysen über die Basislinie und alle Belastungsbedingungen hinweg ergaben, dass die Wachsamkeit oder anhaltende Aufmerksamkeit bei weiblichen Ratten stärker gestört war als bei männlichen Ratten, gemessen am Prozentsatz richtiger Ergebnisse und der Anzahl der Auslassungen. Analysen zeigten auch, dass die Hemmkontrolle bei männlichen Ratten stärker gestört war als bei weiblichen Ratten, gemessen an der Anzahl vorzeitiger Reaktionen. Diese Unterschiede waren am deutlichsten, wenn der Beginn des Reizes unvorhersehbar verlängert wurde. Es gab keine Unterschiede in der Belohnungssammellatenz oder der korrekten Antwortlatenz, was darauf hindeutet, dass es keine Unterschiede in der Motivation oder den sensorischen Prozessen zwischen den Geschlechtern gibt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass erwachsene weibliche Ratten unter schwierigen Bedingungen anfälliger für Wachsamkeitsfehler sind als erwachsene männliche Ratten und dass erwachsene männliche Ratten anfälliger für Fehler bei der Hemmungskontrolle sind als erwachsene weibliche Ratten.