Professor
Labor für Molekular- und Zellbiologie
Fakultätswissenschaftler des Howard Hughes Medical Institute
Wicklow-Stuhl
Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen in den Vereinigten Staaten. Die meisten Krebspatienten werden mit unspezifischen Chemotherapien behandelt, die verheerende Nebenwirkungen haben und ihre Krankheit nicht immer heilen. Um eine so komplexe Krankheit wie Krebs zu besiegen, ist ein Therapeutikum erforderlich, das so ausgefeilt ist wie die Krankheit selbst. Als einen Ansatz wenden sich Wissenschaftler der Natur zu, um Wege zu finden, biologische Systeme und Geräte zur Bekämpfung von Krankheiten zu nutzen und neu zu gestalten.
Clodagh O'Shea steht an der Spitze modernster Technologien zur Entwicklung synthetischer Viren und anderer genetischer Geräte, die kontrolliert werden und gezielt auf Krebszellen abzielen können. Viren sind Nanomaschinen der Natur: Ihre äußere Hülle ermöglicht es ihnen, in bestimmte Gewebe unseres Körpers einzudringen, wo sie Proteine exprimieren, die die Wachstumskontrollen der Zelle kapern und die Zelle dazu zwingen, sich zu replizieren und gleichzeitig das Virus unabsichtlich zu reproduzieren. O'Shea hat herausgefunden, dass Mutationen bei Krebs auf viele der gleichen zellulären Kontrollen abzielen. Sie nutzt dieses Wissen, um Viren neu zu gestalten, die wie Lenkflugkörper wirken und gezielt Tumorzellen infizieren und replizieren. Jedes Mal, wenn ein Virus eine Krebszelle infiziert und sich vermehrt, tötet das Virus die Zelle, indem es sie aufplatzt und Tausende von viralen Nachkommen freisetzt, die es dann auf andere Krebszellen abgesehen haben. Solche intelligenten Virustherapien lassen normale Zellen unversehrt und haben ein enormes Potenzial, die Behandlung von Krebspatienten zu verbessern.
Um synthetische Virustherapien erfolgreich neu zu gestalten und zu programmieren, deckt O'Shea die tief verwurzelten Geheimnisse auf, wie Viren, normale Zellen und Tumorzellen funktionieren und wie sie zum Funktionieren gebracht werden können. Darüber hinaus kombiniert sie diese grundlegenden Erkenntnisse mit neuen Technologien, die in ihrem Labor entwickelt wurden und die den Zusammenbau viraler Genübertragungsgeräte, Krebstherapien und Impfstoffe mithilfe von Bibliotheken modularer DNA-Teile ermöglichen, ähnlich wie beim Bau einer Skulptur oder eines Roboters mit LEGO®-Teilen. O'Shea schlägt vor, diese genetischen Maschinen als diagnostische „Drohnen“ weiterzuentwickeln, die die frühesten Spuren von Krebs identifizieren; synthetische Viren, die wie Lenkraketen wirken, um Tumorzellen zu zerstören und gleichzeitig Therapieresistenzen zu verhindern; und Viren, die sich in geschädigtem Gewebe festsetzen, um die Wundheilung zu fördern und Infektionen abzuwehren.
Ein weiterer Aspekt von O'Sheas Forschung besteht darin, den Strukturcode zu entschlüsseln, der bestimmt, ob DNA im Zellkern zugänglich und verwendbar ist. Das Genommaterial einer Zelle ist keine einfache Helix: DNA ist um Proteine gewickelt, um komplexe dreidimensionale Pakete namens Chromatin zu bilden, die in den kleinen Raum eines Zellkerns passen. Die Darstellung und Bestimmung der Struktur des Chromatins auf mehreren Skalen ist ein entscheidender Schritt zum Verständnis, wie Viren auf genetisches Material zugreifen, um sich zu replizieren und Zellen abzutöten. Zu diesem Zweck entwickelt ihr Labor neue Techniken, um die Struktur-Funktion der DNA in Zeit und 3D-Raum zu visualisieren. Diese Studien haben das Potenzial, den Strukturcode aufzudecken, der bestimmt, ob sich ein Gen im Gesundheitszustand im „An“- oder „Aus“-Zustand befindet, und wie man eine Krebszelle durch neuartige epigenetische Therapien „daran erinnern“ lässt, wie sie wieder normal wird.
O'Sheas Labor entdeckte entscheidende Details darüber, wie das Reaktionssystem einer Zelle den Unterschied zwischen Schäden an ihrer eigenen DNA und der fremden DNA eines Virus erkennt. Die Entdeckung könnte bei der Entwicklung neuer krebsselektiver Virustherapien helfen und könnte erklären, warum Alterung und bestimmte Krankheiten offenbar zu mehr Virusinfektionen führen.
Ihr Team entdeckte einen Mechanismus, den das Adenovirus nutzt, um das Selbstmordprogramm der Zelle zu umgehen. Dies könnte helfen zu erklären, wie Tumorsuppressorgene in Tumorzellen stummgeschaltet werden, und könnte den Weg für eine neue Art gezielter Krebstherapie ebnen.
O'Shea entwickelt neue Methoden zur Visualisierung der DNA- und Proteinbündel (Chromatin) von Zellkernen im dreidimensionalen Raum, um die Genaktivität und Virusinfektionen besser zu verstehen.
BS, Biochemie und Mikrobiologie, University College Cork, Irland
PhD, Imperial College London/Imperial Cancer Research Fund, Großbritannien
Postdoktorand, UCSF Comprehensive Cancer Center, San Francisco, USA