Chris Emery: Willkommen beim Salk Talk-Podcast. Ich bin Ihr Gastgeber Chris Emery. In dieser Folge von Salk Talk ist Shani Stern dabei, eine Neurophysiologin, die im Labor von Salk-Professor Rusty Gage arbeitet und dessen Forschung sich auf das Verständnis der biologischen Grundlagen von Geisteskrankheiten wie bipolarer Störung und Schizophrenie konzentriert. Um mehr über das Salk Institute und seine Forschung zu erfahren, besuchen Sie www.salk.edu. Willkommen Shani.
Shani Stern: Danke.
Chris Emery: Ihre Karriere hat einige faszinierende Wendungen genommen, lassen Sie mich sehen, ob ich damit Recht habe. Sie haben Ihren Bachelor-Abschluss in Elektrotechnik gemacht und dann in den israelischen Streitkräften gedient, dann haben Sie mehrere Jahre als Elektroingenieur für Intel und Motorola gearbeitet, dann haben Sie am Weizmann-Institut in Israel in Physik promoviert, und jetzt sind Sie da sind am Salk Institute und erforschen das Gehirn. Ist das die richtige Reihenfolge?
Shani Stern: Ja, so ziemlich. Die meisten Leute machen es umgekehrt. Zuerst gehen sie lange zur Schule und dann arbeiten sie, aber in meiner Familie gibt es viele Elektroingenieure, und ich dachte auch, besonders mit der Highschool, ich mag Mathe, ich mag Physik, ich mag Informatik, und ich dachte es mir wäre für mich ein guter Weg. Ich habe es gelernt und musste dann wie alle Israelis in der Armee dienen. Ich habe etwas länger gedient, weil ich Offizier war, und als ich dann meinen Lebenslauf abschickte, bekam ich eine Million Angebote, weil Elektroingenieure in Israel dringend gebraucht werden. Es war wie ein goldener Käfig, dass ich ein gutes Gehalt verdiente, ich wollte nicht gehen, weil es eine gute Position war, aber irgendwann hatte ich irgendwie das Gefühl, dass ich mehr wusste als alle anderen. Als ich für Motorola im Bereich Sprache gearbeitet habe, habe ich Sprachalgorithmen entwickelt, und ich hatte niemanden, von dem ich lernen konnte, und es war mir ein wenig langweilig. Dann dachte ich irgendwie darüber nach, wieder in die Wissenschaft zurückzukehren. Ich begann mich auch für Biologie zu interessieren, was mich während der High School überhaupt nicht interessierte. Ich wurde reifer, ich bekam Kinder, ich fing an, Kinder zu bekommen, ich fing an zu lesen, es klang wirklich interessant. Ich begann mich für Biologie zu interessieren. Ich ging zuerst zu den regulären Universitäten und sie sagten: „Ah, Sie müssen viele Kurse belegen.“
Chris Emery: Ich verstehe, weil Sie Elektroingenieur waren.
Shani Stern: Ja.
Chris Emery: Sie hatten diesen Hintergrund nicht.
Shani Stern: Ja, und dann bin ich zum Weizmann-Institut gegangen, und sie haben mich interviewt und gesagt: „Weißt du was, wir wollen dich wirklich hier haben.“ Erfinde nichts, komm einfach.“ Ich bin gekommen und habe mir keine Kurse ausgedacht, sondern habe einfach alleine gelernt. Ich habe mit der Informatik angefangen, meinen Master in Informatik im Bereich Bioinformatik gemacht, also habe ich gerade die Biologie gelernt. Während meiner Doktorarbeit wollte ich dann wirklich noch tiefer in die Biologie eintauchen und sogar Laborarbeit leisten, also bin ich in das Labor von Elisha Moses gegangen, Professor Elisha Moses, der sich mit Physik beschäftigt, aber mit Neurophysik vergleichbar ist. Als ich in seinem Labor anfing, beschäftigte ich mich eher mit Neurophysik wie der Stimulation mit elektrischen und magnetischen Feldern, aber was mich am meisten interessierte, war die Biologie. Irgendwie fing ich an, mich auf Störungen einzulassen, und Elisha war damit einverstanden, und so endete es bei mir. Ich begann mit Menahem Segal in der neurowissenschaftlichen Abteilung zusammenzuarbeiten und landete so bei der Untersuchung von Hirnerkrankungen.
Chris Emery: Sie haben erwähnt, dass Sie Kinder haben. Gab es etwas daran, das Ihr Interesse für Biologie geweckt hat?
Shani Stern: Erstens ist es wirklich ein Wunder, das verändert jeden, wenn man zum ersten Mal ein Kind bekommt, es verändert einen. Ich habe wirklich angefangen zu lesen, und sobald man anfängt zu lesen, merkt man, dass es wirklich interessant ist. Ich weiß nicht, ob sie es in der High School nicht gut gelehrt haben oder ob ich einfach nicht reif genug war, um zu erkennen, wie interessant es war, ich weiß es nicht.
Chris Emery: Ja, ich habe ein dreijähriges Kind und es ist erstaunlich zu sehen, wie ein Kind von der Geburt zum dritten Lebensjahr heranwächst und redet, läuft und herumläuft.
Shani Stern: Ja, es ist erstaunlich.
Chris Emery: Sie und ich haben tatsächlich etwas gemeinsam, weil ich in einem Labor außerhalb des Colleges als Neurophysiologie-Techniker gearbeitet habe, daher habe ich vielleicht gegenüber einigen unserer Zuhörer einen kleinen Vorsprung, was das eigentlich bedeutet. Könnten Sie den Leuten etwas darüber erzählen, was Neurophysiologie ist und warum sie in den Neurowissenschaften wichtig ist?
Shani Stern: Ja, wir haben tatsächlich viele Techniken, um die Physiologie oder Elektrophysiologie zu betrachten, aber wenn man wirklich Ströme und Potentiale aufzeichnen möchte, greift man auf eine alte Technik zurück, nämlich die Patch-Clamp, die bereits in den 70er Jahren erfunden wurde. Im Allgemeinen zeichnen Sie eine einzelne Zelle oder zwei Zellen auf, nicht mehr, und Sie haben eine Pipette mit einer Elektrode im Inneren und diese wird dann an einen Verstärker und einen A2D angeschlossen, der an Ihren Computer angeschlossen wird. Was Sie tun, ist, dass Sie sehr, sehr nah an die Zelle herangehen, einen leichten Sog ausüben, die Membran aufbrechen und nun Ihre Sicherung mit einem Zytoplasma bestromen, um Ströme und Potentiale der Zelle aufzuzeichnen. Nur weil die Auflösung hoch ist, sind Sie wirklich verbunden, das Rauschen ist gering und Sie können mit einigen Protokollen, bestimmten Stromarten oder Ionenkanälen aufzeichnen. Wenn man Störungen untersucht, sind die Veränderungen normalerweise gering, weil es sich um funktionierende Organismen handelt, sie unterscheiden sich nur ein wenig. Die Änderungen werden gering sein, daher benötigen Sie diese Auflösung. Sie müssen diese kleinen Ströme messen, diese Änderungen in den kleinen Strömen, um die Unterschiede zu erkennen.
Chris Emery: Ihre Arbeit im Labor konzentrierte sich zuletzt auf die bipolare Störung, die früher als manische Depression bezeichnet wurde, inzwischen aber umbenannt wurde. Dies ist eine Krankheit, die wirklich schreckliche Störungen im Leben der Menschen verursachen kann. Wissen wir, was in diesen verschiedenen Phasen tatsächlich im Gehirn vor sich geht? Was ist eigentlich defekt?
Shani Stern: Ja, hier kommt also unser Modellierungssystem zum Einsatz, weil es schwierig ist, Daten aus echten Gehirnen zu erfassen. Wir verfügen über die IPS-Technologie.
Chris Emery: Induzierte pluripotente Stammzellen.
Shani Stern: Ja, und wir können sie in bestimmte Neuronentypen unterscheiden. Wir können verschiedene Bereiche des Gehirns betrachten und sehen, wie die Neuronen unterschiedlich reagieren. Wir haben uns zum Beispiel bereits mehrere Typen angesehen, aber der Typ, für den wir die meisten Statistiken haben, sind die Körnerneuronen des Gyrus dentatus, ein Bereich im Hippocampus, der neugeborene Neuronen produziert. Wir sehen, dass bipolare Neuronen übererregbar sind, mehr Aktivität erzeugen und eine anhaltende Aktivität aufweisen. Wenn ich zum Beispiel einen Strom für eine Kontrollzelle einspeise, wird diese feuern, und irgendwann wird sie müde und hört auf zu feuern, aber die bipolare Zelle kann ohne Pause immer weiter feuern.
Chris Emery: Die Mobilfunkversion der Manie.
Shani Stern: Ja. Dann fangen wir jetzt an, weitere Zelltypen zu untersuchen, sodass wir viele Daten von CA3-Neuronen haben, es sind auch Hippocampus-Neuronen. Wir sehen zum Beispiel, dass dort nur die bipolaren Patienten, die auf Lithium reagieren, eine Übererregbarkeit in den CA3-Zellen aufweisen, aber diejenigen, die nicht auf Lithium reagieren, haben keine Übererregbarkeit, sondern ihre Veränderungen liegen beispielsweise in der Morphologie der Zellen Zellen. Sie bilden einfach riesige CA3-Zellen, die bipolaren und nicht reagierenden Zellen.
Chris Emery: Lithium ist die übliche Behandlung, die Menschen mit bipolarer Störung verschrieben wird.
Shani Stern: Ja, also ist es normalerweise die Droge, mit der Psychiater beginnen würden. Es ist eine Art Wundermittel, weil es in beiden Stadien hilft, sowohl in der Phase der Manie als auch in der Phase der Depression. Es funktioniert nur bei etwa 30 % der Patienten gut, und dann reagieren 70 % der Patienten überhaupt nicht darauf, einige reagieren nicht gut genug, aber es wird jedem als erste Behandlungslinie für bipolare Störungen verschrieben .
Chris Emery: Ich verstehe, obwohl es einen ziemlich großen Prozentsatz gibt, der nicht reagiert.
Shani Stern: Ja, es ist also so, als ob die Droge, die die meisten Psychiater als Erstes mit einer bipolaren Störung in Verbindung bringen, Lithium ist.
Chris Emery: Sie haben erst kürzlich einige Ergebnisse veröffentlicht, die möglicherweise erklären, warum manche Menschen reagieren und andere nicht. Kannst du mir etwas darüber erzählen?
Shani Stern: Ja, also haben wir die Studie in den Körnerneuronen des Gyrus dentatus durchgeführt, wir-
Chris Emery: Der Gyrus dentatus ist ein Teil des Gehirns, der nur der Hilfe dient.
Shani Stern: Ja, vom Hippocampus ja.
Chris Emery: Hippocampus ja.
Shani Stern: Alle bipolaren Granulaneuronen des Gyrus dentatus sind übererregbar oder im Durchschnitt übererregbar, aber wir sehen, dass sie sehr unterschiedlich sind, wenn sie von Patienten stammen, die auf Lithium ansprechen, und von Patienten, die nicht auf Lithium ansprechen. Das einzige, was sie gemeinsam haben, ist die Übererregbarkeit, sie haben jedoch sehr unterschiedliche Eigenschaften oder elektrophysiologische Eigenschaften. Wenn wir uns zum Beispiel den Spitzenanstieg ansehen, ist dieser bei Lithium-Respondern statistisch signifikant höher als bei der Kontrollgruppe, bei Nicht-Respondern hingegen niedriger als bei der Kontrollgruppe. Die Spitzenform ist anders, die Art, wie sie feuern, ist anders. Wir konnten anhand elektrophysiologischer Merkmale vorhersagen, ob der Patient auf Lithium ansprechen würde. Wir behandeln die Zellen nicht einmal mit Lithium. Wenn wir diese Zellen jedoch mit Lithium behandeln, sehen wir, dass die Lithium-Responder-Neuronen die Übererregbarkeit verringern würden, während dies bei den Non-Respondern nicht der Fall ist. So wie wir es vorhergesagt hatten, war es nicht einmal mit Lithium, weil einfach ihre intrinsischen Eigenschaften so unterschiedlich sind, dass wir nicht einmal mit Lithium behandeln mussten, um herauszufinden, wer auf Lithium reagieren würde und wer nicht. Im Allgemeinen hatten wir sechs Patienten, von denen drei auf Lithium ansprachen und drei nicht auf die Behandlung ansprachen. Wir nehmen einen Patienten aus der Stichprobe, trainieren das Modell, ein Basismodell der fünf Patienten, die elektrophysiologischen Merkmale und sagen dann die sechs voraus oder klassifizieren sie entsprechend dem Modell, das von den fünf erstellt wurde. Wir tun dies iterativ, sodass wir jedes Mal, wenn wir einen anderen Patienten herausnehmen, die Leistung des Klassifikators bewerten können und eine Fehlerquote für die Vorhersage erhalten, die unter 8 % liegt.
Chris Emery: Bedeutet das, dass es möglicherweise Möglichkeiten gibt, die Neuronen oder Hautzellen einer Person mit bipolarer Störung zu untersuchen und tatsächlich vorherzusagen, ob sie diese Behandlung überhaupt erhalten sollten oder nicht?
Shani Stern: Ja.
Chris Emery: Das ist letztendlich oder hoffentlich die Idee.
Shani Stern: Ja, im Moment besteht die Methode darin, dass man Hautzellen oder Blutzellen nimmt, sie in induzierte pluripotente Stammzellen umwandelt, dann in Neuronen und dann fünf Neuronen misst, das ist alles, was man braucht, von fünf Neuronen, für mich als Als Elektrophysiologe würde ich für die Messung etwa eineinhalb Stunden brauchen. Anhand dieser fünf Neuronen kann man mit sehr hoher Genauigkeit vorhersagen, ob dieser Patient auf Lithium ansprechen würde oder nicht. Wir versuchen jetzt, diese Vorhersage noch einfacher zu machen, indem wir einfach einige andere Methoden anwenden, die möglicherweise einfacher sind. Wir arbeiten gerade daran.
Chris Emery: Ich glaube, Sie haben mir schon bei unserem Gespräch gesagt, dass das wichtig ist, weil die Verschreibung dieser Medikamente einen Nachteil hat, wenn man nicht optimal darauf anspricht.
Shani Stern: Ja, es gibt also zwei Probleme. Erstens erhalten die Patienten nicht die Behandlung, die sie erhalten sollten. Sie bekommen Lithium, was sie nicht beeinträchtigt, und zweitens hat Lithium viele Nebenwirkungen, daher ist es schlecht, Menschen, die nicht darauf reagieren, mit Lithium zu behandeln, also ja.
Chris Emery: Sie haben sich eindeutig den Neurowissenschaften verschrieben. Gibt es andere Fragen zum Gehirn, die für Sie nur brennende Fragen sind?
Shani Stern: Es gibt immer Fragen, ja. Im Moment konzentriere ich mich irgendwie auf psychiatrische Störungen und so … Ich denke, das ist der Hauptgrund, warum ich mich wieder der akademischen Art von Störungen oder Krankheiten zugewandt habe. War für mich interessant, aber ja immer auch an der Grundlagenwissenschaft interessiert. Als Elektrophysiologe helfe ich derzeit anderen Leuten im Labor, die manchmal grundlegende Neurowissenschaften betreiben, beispielsweise bei der Entwicklung neuer Protokolle für andere Zelltypen.
Chris Emery: Dr. Gages Labor untersucht eine Reihe von Erkrankungen, einschließlich Schizophrenie. Gibt es irgendwelche Zusammenhänge zwischen bipolarer Störung und Schizophrenie?
Shani Stern: Ja, also habe ich viele Patch-Clamp-Behandlungen wegen Schizophrenie durchgeführt, und im Allgemeinen sehen wir, dass sie untererregbar sind, im Gegensatz zu bipolaren Patienten, die übererregbar sind. Wenn man sich das Verhalten ansieht, weisen sie manchmal einige Ähnlichkeiten auf, sodass wir nicht sicher sind, wie sich dies auf das Verhalten auswirkt. Das Einzige ist, dass ich viele Schizophrenie-Diagnosen gemacht habe und bei Projekten anderer Leute mitgeholfen habe und ihre Zellen untererregbar sind, was übrigens bei den meisten Störungen untererregbar ist. Ich hatte vorher oft Down-Syndrom, es ist untererregbar und Autismus ist untererregbar. Normalerweise handelt es sich bei Störungen um untererregbare Neuronen, und ich glaube, das war die einzige bipolare Störung, die wir gesehen haben. Ich muss in meinem Kopf sicherstellen, dass das übererregbar ist.
Chris Emery: Eine Sache, die mich neugierig macht, ist, dass ich früher in einem neurophysiologischen Labor gearbeitet habe und weiß, dass die Techniken, die ich verwendet habe, und das war vor 20 Jahren, die Techniken bis heute erhalten haben. Gibt es Bereiche der technologischen Entwicklung in der Neurophysiologie bei der Aufzeichnung der elektrischen Aktivität von Neuronen auf dieser Ebene, die sich in letzter Zeit weiterentwickelt haben?
Shani Stern: Ja, es gibt also viele Methoden, die sehr hilfreich sind, wie z. B. Multielektroden-Arrays, und manchmal gibt es spannungsempfindliche Farbstoffe, damit man sehen oder sich Kalzium vorstellen kann. Das hat sich weiterentwickelt, aber wenn Sie Auflösungen für bestimmte Line-Kanäle erhalten möchten, besteht derzeit die einzige Möglichkeit darin, Patch-Clamp durchzuführen.
Chris Emery: Du hast vier Kinder, richtig?
Shani Stern: Ja, das tue ich.
Chris Emery: Es macht mich müde, es nur zu sagen. Sie haben diesen Hintergrund in Mathematik und Ingenieurwesen. Was passiert in Ihrem Haushalt?
Shani Stern: Das erste, was ich sehr gut gelernt habe, war, Dinge parallel zu machen, also koche ich das Abendessen, helfe bei den Hausaufgaben und lege Wäsche zusammen. Alles läuft parallel ab, wird parallel erledigt. Zweitens: Ja, ich unterrichte meine Kinder in Mathematik auf hohem Niveau. Es fing an, als sie noch sehr klein waren und ich dachte, in den Vorschulen würden sie nicht genug bekommen, also fing ich dann irgendwie an und es lief gut, also machte ich weiter. Nun, jeder lernt Mathematik, die ein paar Noten über seinem Niveau liegt, und normalerweise kommen sie damit gut zurecht. Ja, ich mache einfach weiter. Ich denke, es ist gut für sie.
Chris Emery: Sie scheinen ein Interesse an Naturwissenschaften und Mathematik zu haben?
Shani Stern: Das tun sie, ja, ich glaube, das tun sie.
Chris Emery: Gibt es Ausreißer oder haben Sie ein Kind, das sich komplett der Kunst zugewandt hat?
Shani Stern: Sie mögen auch die Künste, also konzentrieren sie sich nicht nur auf die Wissenschaft. Für mich ist es nur schwieriger … Als ich jünger war, habe ich auch gemalt, jetzt habe ich keine Zeit mehr. Ich habe nicht die Zeit, sie zu unterrichten, und die Schulen hier beherrschen die Kunst sehr gut. Sie lernen in der Schule und mögen die Kunst sehr.
Chris Emery: Wie lange waren Sie beim Militär?
Shani Stern: Drei Jahre.
Chris Emery: Hat das drei Jahre einen Einfluss auf den Wechsel von der Elektrotechnik zur Biologie gehabt?
Shani Stern: Das glaube ich nicht, aber ich glaube, dass ich allein als Beamter gelernt habe, alles parallel zu gestalten und Befugnisse zu delegieren. Meine Kinder helfen mir sehr. Bei uns macht ein Kind das Frühstück, ein Kind bereitet das Abendessen zu, wir putzen das Haus, alle putzen gemeinsam, jeder weiß genau, welche Aufgabe er hat und wie viel Zeit er dafür braucht. Manchmal beschweren sie sich ein wenig, aber es gibt keine Wahl, also ja.
Chris Emery: Der Stern-Haushalt ist ein effizienter Betrieb.
Shani Stern: Ja.
Chris Emery: Geleitet von einem Ingenieur und ehemaligen Militärleutnant.
Shani Stern: Genau.
Chris Emery: Nun, Shani, vielen Dank, dass Sie heute bei uns waren.
Shani Stern: Danke.
Chris Emery: Um mehr über das Salk Institute und seine Forschung zu erfahren, besuchen Sie www.salk.edu.