Chris E.: Willkommen beim Salk Talk Podcast. Ich bin Ihr Gastgeber, Chris Emery. Im heutigen Podcast interviewe ich Dr. Sam Pfaff. Dr. Pfaff ist Professor am Salk Institute, Forscher am Howard Hughes Medical Institute und Inhaber des Benjamin H. Lewis-Lehrstuhls. Um mehr über das Salk Institute und seine Forschung zu erfahren, besuchen Sie www.salk.edu.

Herr Dr. Pfaff, vielen Dank, dass Sie heute zu uns gekommen sind. Anfang dieses Jahres war ich in Ihrem Büro und Sie haben mir diese wunderschönen Bilder von bunten Neuronenbündeln gezeigt, die in einer Laborschale wachsen. Und Sie hatten ein Video von diesen Bündeln und sie blinkten wie Stroboskoplichter, und Sie sagten mir, Sie hätten sie „Circuitoids“ genannt. Sagst du das so?

Samuel Pfaff: Das stimmt, Chris.

Chris E.: Was genau sind Schaltkreisoide?

Samuel Pfaff: Es ist einer der Luxusgüter, die wir in der Wissenschaft haben. Manchmal lassen wir uns etwas Neues einfallen und haben den Luxus, ihm unseren eigenen Namen zu geben. Ob sich der Name Circuitoid tatsächlich langfristig durchsetzt oder nicht, wird die Zeit zeigen. Was wir mit dem Namen „Circuitoid“ zum Ausdruck bringen wollten, war die Vorstellung, dass wir etwas konstruiert hatten, was man als einen sehr synthetischen Schaltkreis bezeichnen könnte. Und es wurde ausgehend von embryonalen Stammzellen konstruiert. In unserem Fall handelt es sich um embryonale Stammzellen von Mäusen, weil wir diese Zellen gentechnisch verändern können, um verschiedene Zelltypen zu erkennen und zu verfolgen. Und wir waren sehr daran interessiert, aus embryonalen Stammzellen bestimmte Arten von Neuronen zu erzeugen, die man normalerweise im Rückenmark findet. Dann fragten wir uns, ob wir diese gereinigten Neuronen, die wir aus embryonalen Stammzellen gewonnen hatten, so kombinieren könnten, dass sie eine Aktivität hervorrufen würden, die wir normalerweise im Rückenmark finden würden.

Und die Aktivität, nach der wir suchten, war die Art von Aktivität in dem Bereich, der als Central Pattern Generator-Aktivität bekannt ist. Und was diese Aktivität darstellt, ist ein zentraler Schaltkreis in ihrem Rückenmark, der die abwechselnde Schrittbewegung unserer Beine antreibt. Und eines der charakteristischen Merkmale dieser Rennstrecke ist, dass sie alterniert. Es geht an und aus.
Chris E.: Und das war das Blinken?

Samuel Pfaff: Und das war das Blinken. Also haben wir Zellen manipuliert, also zunächst verschiedene Arten von Neuronen hergestellt, die man im Rückenmark finden würde. Wir würden sie dann gewissermaßen in den richtigen Kombinationen in einem Gericht kombinieren. Und dann setzten wir sie einigen Medikamenten aus, einigen Neurotransmittern, die normalerweise im Rückenmark vorhanden wären. Und sie übernahmen von selbst die Aktivität des zentralen Mustergenerators und begannen zu blinken. Fast so, als wollten sie uns die Anweisung geben, dass wir einen Geh- oder Schrittrhythmus erzeugen wollen. Der Name „Circuitoid“ klingt zwar etwas albern, stammt aber eigentlich aus einer längeren Geschichte anderer verwandter Begriffe. Und im Bereich der Stammzellen war der Begriff Embryoid und Organoid bereits geprägt. Und Sie können vermuten, dass der Grund dafür darin liegt, dass Stammzellen zur Herstellung embryonaler und organähnlicher Gewebe verwendet wurden. Und weil wir schaltkreisähnliches Gewebe hergestellt hatten, erweiterten wir dies um den Namen Schaltkreisoid.

Chris E.: Was macht man also mit einem Schaltkreis? Sie haben sie, Sie haben sie in eine Schüssel gegeben, sie sind zusammengewachsen und haben diese Art grundlegender Schaltkreise gebildet, die Sie vielleicht im Rückenmark finden. Was ist der nächste Schritt?

Samuel Pfaff: Ich nicke ja, weil … Das kann niemand sehen. Also eine Vielzahl von Dingen. Die Arten von Fragen, von denen wir dachten, dass sie mit dem System sofort zugänglich wären, betrafen Fragen, die sich auf das Verständnis von Dingen wie „Wie reguliert man die Schrittgeschwindigkeit“ beziehen? Wir haben keine wirklich gute Vorstellung davon, wie das gemacht wird. Und wir stellten die Hypothese auf, dass unterschiedliche Verhältnisse der im Schaltkreis rekrutierten Neuronen Einfluss darauf haben könnten, wie schnell oder wie langsam der Rhythmus, den der Schaltkreis erzeugt, diese Rhythmik beeinflussen könnte.

Wir konnten das also direkt testen, indem wir gereinigte Neuronen nahmen, sie in unterschiedlichen Verhältnissen kombinierten und dann die Geschwindigkeit des Blinkens maßen, das Sie gesehen haben. Und wir fanden heraus, dass eine bestimmte Gruppe von Neuronen, wenn wir ihre Konzentration änderten, in der Lage war, die Aktivitätsrate des Schaltkreises zu ändern. Und das wäre die Art von Experiment, die bei einem Tier sehr schwierig durchzuführen wäre, da es schwierig ist, einfach das Verhältnis der Neuronen zueinander zu ändern. So etwas könnten wir uns in einem Gericht zunutze machen. Wir können die Zahlen kontrollieren, und das war eines der Dinge, die wir getan haben.

Nun haben wir große Hoffnungen, dass wir dies auf Studien ausweiten können, in denen wir darüber nachdenken, wie wir es nutzen können, um Behandlungen für Rückenmarksverletzungen zu verstehen. Und im Labor laufen gerade Projekte, bei denen wir einige der Zellen, die wir im Zusammenhang mit Schaltkreisen untersucht haben, nehmen und damit beginnen, sie zurück in das Rückenmark zu transplantieren. Dabei handelt es sich um Tierstudien, Mausstudien und um die Untersuchung, wie sich die Neuronen in ihre Wirtsumgebung integrieren. Die nächsten Schritte für uns bestehen also darin, herauszufinden, wie wir dies auf etwas anwenden können, das klinisch relevant ist. Dennoch müssen noch viele sehr grundlegende Fragen geklärt werden, um zu verstehen, wie ein Schaltkreis Informationen tatsächlich verarbeitet. Ein reduziertes System, das wir in einer Schüssel betrachten und in Echtzeit beobachten können, ist viel mehr zugänglicheres System als das Studium eines Tieres. Und wir versuchen auch, sehr grundlegende Prinzipien der Funktionsweise der Schaltung zu verstehen.

Chris E.: Gehen wir einmal einen Schritt zurück: Wie sind Sie dazu gekommen, sich für die Rückenmarksforschung zu interessieren? Das Nervensystem ist ein großer Ort. Wie sind Sie auf dem Rückenmark gelandet?

Samuel Pfaff: Richtig. Weißt du, es ist zum Teil Interesse und zum Teil Glück, würde ich sagen. Wenn es Ihnen nichts ausmacht, kann ich mir dann etwas Zeit nehmen und Ihnen von meiner Karriere erzählen?

Chris E.: Auf jeden Fall.

Samuel Pfaff: Okay, das wird vielleicht eine etwas langatmige Geschichte, die auf Ihre letztendliche Frage hier eingeht. Ich bin in Minnesota aufgewachsen und mein Vater arbeitete in der Mayo Clinic. Ich galt wahrscheinlich als ziemlich nerdiger Junge, obwohl ich, wie viele Leute in Minnesota, auch viel Zeit im Freien verbrachte.

Chris E.: Im Sommer?

Samuel Pfaff: Im Sommer. Aber wissen Sie, in Minnesota reden die Leute nicht über schlechtes Wetter. Du tust es einfach. So war ich sowohl im Sommer als auch im Winter viel draußen. Aber ich interessierte mich sehr, sehr für die Wissenschaft. Wissen Sie, ich hatte eine Fossiliensammlung. Ich hatte Insektensammlungen. Alle möglichen Dinge. Ich hatte mein eigenes kleines Mikroskop. Ich war einfach fasziniert von allem, was ich sehen und beginnen konnte zu verstehen, und das insbesondere einen biologischen Kontext hatte. Und ich hatte das Glück, dass ich bereits als Gymnasiast die Möglichkeit hatte, in einem Forschungslabor der Mayo Clinic zu arbeiten. Und mein erster Kontakt mit der Forschung war auf dem Gebiet der Nervenkrankheiten. Etwas, das periphere Neuropathien genannt wird. Und es war ein Labor, das von einem Kliniker geleitet wurde, sodass alles sehr gut mit Krankheiten in Zusammenhang stand.

Damals hatte ich nicht unbedingt den konkreten Wunsch formuliert, nur am Nervensystem oder am Rückenmark zu arbeiten, aber ich wusste wirklich, dass ich biologische Forschung liebte. Es hat mich einfach total fasziniert. Also bin ich natürlich aufs College gegangen. Ich habe am Carleton College in Minnesota studiert. Es ist eine Schule für freie Künste. In allem, was nicht mit Wissenschaft zu tun hatte, schnitt ich schlecht ab, was mein Verlangen nur verstärkte-

Chris E.: Waren Sie auf dem richtigen Weg?

Samuel Pfaff: Dass ich auf dem richtigen Weg war. Für alle jüngeren Leute da draußen, die über Naturwissenschaften nachdenken, stellt sich jedoch heraus, dass Schreiben und Kommunikation ein unglaublich wichtiger Teil der Wissenschaft sind und sich eine umfassende Ausbildung sicherlich auszahlen wird. Okay, also bin ich nach Carleton gegangen und habe einen Kurs in Entwicklungsbiologie belegt. Fetale Embryologie. Wir haben unter anderem beobachtet, wie sich aus einer befruchteten Eizelle ein Froschembryo entwickelt.

Und ein Froschembryo kann sich in etwa 24 Stunden entwickeln und innerhalb von 24 Stunden vom befruchteten Ei zu einer schwimmenden Kaulquappe werden, die mit ihrer Umgebung reagiert, und Sie können das in Echtzeit beobachten. Ich war so fasziniert, dass ich die ganze Nacht im Labor wach blieb und unter dem Mikroskop die Zellteilungen beobachtete, und plötzlich konnte dieses Ding schwimmen und Berührungen spüren und atmen. Und ich dachte: „Das ist so ein bemerkenswerter biologischer Prozess.“ Es gibt eine Million Fragen, die damit zusammenhängen, wie man von einer einzelnen Zelle zur Bildung aller Arten spezialisierter Zellen und zum Aufbau eines Nervensystems gelangt.

Die Art von Biologie, die ich wirklich gerne machen würde, ist Biologie, die sich auf die Entwicklung des Fötus bezieht. Also ging ich nach dem College an die UC Berkeley, auch weil es dort eine phänomenale Gruppe von Wissenschaftlern gab, die Embryologie studierten. Und es war meine Absicht, im Bereich Embryologie zu promovieren. Aber dies war auch eine aufkeimende Zeit in der Molekularbiologie, als es möglich war, mit dem Klonen von Genen zu beginnen und die Genfunktion wirklich zu untersuchen. Es war noch am Anfang, aber es war klar, dass dies das Werkzeug sein würde, das unser Verständnis der Biologie wirklich prägen würde.

Und ich stand damals vor einer schwierigen Entscheidung, in welche Labore ich gehen sollte. Sollte ich in ein Labor gehen, das ich als traditionelle Embryologie bezeichnen würde, die Dinge wirklich auf zellulärer Ebene untersucht, oder sollte ich darüber nachdenken, mich in molekulareren Systemen ausbilden zu lassen und wieder Entwicklungsbiologie mit einem molekularen Ansatz zu studieren? Und ich beschloss, dass ich meine Fähigkeiten im Verständnis der Molekularbiologie wirklich weiterentwickeln und mich wieder den Problemen der Embryologie zuwenden musste, weil ich Embryologie wirklich auf molekularer Ebene studieren wollte. Und so ging ich in ein Labor, das sich mit Krebsbiologie beschäftigte, und dachte, dass Krebs sozusagen das Gegenteil von Entwicklung sei. Es handelt sich tatsächlich um eine Art Entwicklungsfehler und eine Fehlregulation der Zellidentität. Und ich habe in diesem Zusammenhang viel über Molekularbiologie gelernt.

Und dann absolvierte ich ein Postdoktorandenstipendium, in dem ich begann, in der Embryologie an Froschembryonen zu arbeiten und meine molekularen Fähigkeiten anzuwenden. Aber ich hatte das Gefühl, dass ich noch nicht ganz an dem Punkt war, an dem ich die Fakultätsstellen bekommen konnte, die ich wollte. Und eine Traumposition für mich war es, an einen Ort wie das Salk Institute zu kommen, wo reine, unverfälschte Wissenschaft ohne andere Ablenkungen herrscht. Und da mir dieser Schritt nicht direkt gelingen würde, habe ich mich für ein weiteres Postdoktorandenstipendium entschieden. Und zu dieser Zeit gab es noch am Anfang seiner Karriere einen sehr bekannten Wissenschaftler namens Tom Jessell, der ebenfalls ein nicht ansässiger Mitarbeiter des Salk Institute ist und einer der führenden Menschen war, die molekulare Techniken zum Verständnis der Entwicklung anwendeten .

Und die Entwicklung, die ihn sehr interessierte, war die Entwicklung des Nervensystems. Und er hatte die sehr bewusste Entscheidung getroffen, das Rückenmark zu untersuchen, weil er dachte, das Rückenmark sei natürlich im Wissen, dass das Rückenmark funktionell wichtig sei, für viele unserer Aktivitäten und Verhaltensweisen, die wir als Menschen ausführen. Aber darüber hinaus wissen wir, dass das Rückenmark Teil des Zentralnervensystems ist, aber vielleicht ein relativ einfacher Teil des Nervensystems. Und wenn Sie irgendwo anfangen wollen, lassen Sie uns die Grundprinzipien des einfacheren Systems erarbeiten.

Also ging ich ins Jessell-Labor und das hat meine Forschung an der Columbia University wirklich gefestigt … Das hat mein Interesse an molekularen Entwicklungsstudien des Nervensystems wirklich gefestigt und meine Aufmerksamkeit wirklich auf das Rückenmark und insbesondere auf den Teil davon gerichtet das Rückenmark, das die Bewegung steuert. Und seit dieser Ausbildung bei Tom Jessell, die nun etwas mehr als zwanzig Jahre her ist, hat mein Labor verschiedene Ansätze zur Untersuchung des Rückenmarks und insbesondere der Bewegung gewählt. Aber es wurde sehr stark von dem Karriereweg geprägt, den ich gerade beschrieben habe, und insbesondere vom Mentor Tom Jessell. Das war also die lange Antwort, ich entschuldige mich.

Chris E.: Nein, nicht. Genau das wollte ich wissen, wie du an diesen Ort gekommen bist. Wissen Sie, es ist lustig, ich denke, dass viele Menschen, mich eingeschlossen, die Wirbelsäule oder das Rückenmark und das motorische System dazu neigen, sich das als eine Art ein- und ausgehende Drähte vorzustellen. Das Gehirn macht alles, aber wenn man mit Ihnen und anderen hier bei Salk spricht, lernt man schnell, dass außerhalb des Gehirns noch viel mehr passiert. Viel mehr Berechnungen und komplexere Schaltkreise führen dazu, dass Dinge geschehen, die uns auf der bewussten Ebene, Sie wissen schon, unterhalb unseres Halses nicht bewusst sind.

Samuel Pfaff: Richtig, und jetzt kommen Sie zu den Bereichen, die mich bis spät in die Nacht beschäftigen, und zu dem, woran ich denke, wenn ich dusche. Es tut mir leid, dass ich so persönlich werde. Ja, wenn es um unsere Fähigkeit geht, unsere Bewegungen zu kontrollieren, was eines der grundlegenden Dinge ist, die wir tun. Ich denke, die meisten Menschen erkennen intuitiv, dass unsere Interaktion mit unserer Welt, unser Verhalten, in Wirklichkeit eine Folge unserer Fähigkeit ist, uns zu bewegen.

Und es gibt viele verschiedene Teile des Nervensystems, die zu unserer Bewegungsfähigkeit beitragen. Und man kann es auf unterschiedliche Weise in verschiedene Teile des Nervensystems aufschlüsseln, sodass der motorische Kortex ein sehr wichtiger Teil des Bereichs des Nervensystems ist, der die Bewegung steuert, aber Sie haben auch etwas angesprochen Das wird immer deutlicher, nämlich dass es im Gehirn, im Hirnstamm und im Rückenmark mehrere Schichten von Schaltkreisen gibt, die jeweils an der Verarbeitung von Befehlen zur Bewegungsregulierung beteiligt sind.

Und sie tun dies auf unterschiedliche Weise. Anstatt uns also auf eine sehr langatmige didaktische Vorlesung zu diesem Thema einzulassen, gibt es vielleicht ein paar intuitive Dinge, die wir ansprechen können. Eines der intuitiven Dinge ist also, dass wir alle beim Berühren einer heißen Pfanne merken, dass wir unsere Hand sehr schnell davon wegbewegen, und oft sogar bevor wir überhaupt den Schmerz selbst wahrnehmen. Und diese Art von Reaktion, die jeder als Reflex bezeichnet, ist so schnell, dass sie einen Großteil der Schaltkreise ausschaltet, die auf der Ebene des Gehirns gesteuert werden. Es ist einfach ein Signal des Gehirns, das von der Haut zurück ins Rückenmark gesendet wird, und dann muss eine Verarbeitung erfolgen, dann sendet das Rückenmark ein Signal aus: „Bewegen Sie Ihre Hand.“

So einfach es auch klingt, sich zu bewegen, einfach die Hand zu bewegen, die Realität ist, dass die Art und Weise, wie wir unsere Hand bewegen, sogar im Kontext dieser unbewussten Art von Reaktion erfolgt und auf sehr, sehr präzise Weise erfolgt. Wir schieben unsere Hand nicht weiter in die Pfanne. Wir ziehen unsere Hand zurück. Und je nachdem, wo Ihre Hand anfängt, wird die Reaktion, die Sie aktivieren, sehr präzise gesteuert. Und der Grund, warum ich darauf hinweise, besteht darin, das Problem zur Sprache zu bringen, dass Reflexe zwar sehr einfache Reaktionen sind, die zur Bewegung einer Gliedmaße führen, diese jedoch in so vielen verschiedenen Muskeln in Ihrer Hand, in Ihrem Körper, stark reguliert werden Handgelenk, in Ihrem Unterarm, in Ihrem Bizeps und Trizeps und Ihrer Schulter, alle arbeiten zusammen und das bedeutet, dass eine Menge neuronaler Verarbeitung stattfinden muss. Und es geschah, ohne dass irgendein Teil des Gehirns genutzt werden musste. Es geschah alles auf der Ebene des Rückenmarks.

Chris E.: Es gibt keinen bewussten Gedanken „Ich werde das tun“.

Samuel Pfaff: Das stimmt. Und so haben uns solche Dinge gezeigt, dass das Rückenmark selbst nicht nur ein Relais- oder Verkabelungszentrum ist, sondern tatsächlich eine wichtige Schaltkreisebene, die unsere Bewegungen steuert. Und vielleicht gehen wir noch einen Schritt weiter … Die Herausforderung, mit der wir es zu tun haben, wenn wir versuchen zu verstehen, wie wir unsere Bewegungen kontrollieren, kann man in gewisser Weise aufschlüsseln, das Rechenproblem, wirklich zu verstehen, wie ungefähr 650 Muskeln in unserem Körper sind reguliert wird. Und wann immer wir auch nur eine einfache Aufgabe ausführen, wie zum Beispiel, dass ich eine Tasse Kaffee trinke und sie gerade hochgehoben habe … Bei dieser einfachen Aufgabe werden wahrscheinlich in der Größenordnung von hundert verschiedenen Muskeln beansprucht.

Und es heißt nicht nur „Lasst uns einhundert Muskeln aktivieren.“ Es heißt: „Lasst uns hundert Muskeln mit dem richtigen relativen Timing und den richtigen relativen Kräften im Verhältnis zueinander aktivieren.“ Und wir können diese Art von Bewegungen ohne großen Nachdenken ausführen. Sie können fahren, die Straße entlanggehen, über alle möglichen anderen Dinge nachdenken und dabei wie eine ziemlich koordinierte Person aussehen, während Sie sich durch die Welt bewegen. Wenn man das auf ein Problem reduziert, das ein Supercomputer lösen muss, wäre das eine enorme Herausforderung für einen Supercomputer, wegen all der Berechnungen zu „Okay, welchen Muskel werde ich nutzen?“ In welcher Reihenfolge werde ich es verwenden? Wie bekomme ich eine Rückmeldung, damit ich weiß, ob ich den Becher nicht zerdrücke oder ihn so leicht halte, dass ich ihn fallen lasse? Und das ist einer der Gründe, warum selbst ziemlich hochentwickelte Roboter ziemlich roboterhaft und steif aussehen. Das liegt daran, dass die Berechnungen enorm sind.

Das Nervensystem und teilweise auch das Rückenmark haben vermutlich Wege gefunden, diese Berechnungen auf sehr effiziente Weise zu lösen. Wo, wissen Sie, Supercomputer enorme Energiemengen verbrauchen und über Klimaanlagen zur Kühlung verfügen, wissen Sie, dass wir nicht so gebaut sind. Vermutlich hat die Biologie also ziemlich clevere Lösungen für die Durchführung einiger sehr komplexer Berechnungen gefunden. Und es ist diese Art von Komplexität, die uns wirklich fasziniert. Wir wollen dort hineingehen und verstehen, wie die neuronalen Schaltkreise im Rückenmark Informationen verarbeiten und wie gut und effizient sie dabei vorgehen.

Jetzt habe ich die Tatsache angesprochen, dass wir an der neuronalen Entwicklung interessiert sind, und ich habe Dinge wie Stammzellen erwähnt, und wenn ich jetzt über Schaltkreise spreche, fragen Sie sich vielleicht, ob es irgendeinen Zusammenhang zwischen beiden gibt. Und das ist auch so, denn um zu verstehen, wie das System funktioniert, haben wir unter anderem versucht herauszufinden, wie die Natur es überhaupt zusammengestellt hat. Und die Logik dahinter besteht darin, dass wir, wenn wir am Fließband stehen können, also bei der Entwicklung des Fötus, zusehen können, wie alle Teile gebaut und zusammengefügt werden, um vielleicht besser zu verstehen, wie die Maschine tatsächlich funktioniert. Daher kombinieren viele unserer Studien Entwicklungsstudien mit Schaltkreisstudien, um besser zu verstehen, wie das Rückenmark und das Nervensystem Informationen verarbeiten.

Chris E.: Wenn wir also verstehen, wie es funktioniert, legen wir auch die Grundlage dafür, zu verstehen, was schief geht, wenn wir krank werden. Ihr Labor hat kürzlich herausgefunden, dass das Fehlen eines Moleküls namens MicroRNA dazu führt, dass Motoneuronen im Rückenmark einfach degenerieren. So-

Samuel Pfaff: Ja.

Chris E.: Was ist zunächst einmal eine MicroRNA? Für unsere Zuhörer.

Samuel Pfaff: Eine MicroRNA ist eine niedliche RNA, weil sie klein ist. Es handelt sich um RNAs, die nur etwa 22 Nukleotide lang sind. Und es ist eine ganze Welt der Genregulation, von der Biologen und Molekularbiologen bis vor etwa zwanzig Jahren nicht einmal wussten, dass sie existiert. Durch sehr einfache genetische Experimente, die an Meereselegantieren durchgeführt wurden. Und es offenbarte eine Art Genregulation, die wir nie hätten vorhersagen können, wenn wir nicht zufällig darauf gestoßen wären.

Es wurde zuerst bei einfachen Würmern gefunden, und wir wissen jetzt, dass diese Art der Regulierung auch bei den meisten Arten, einschließlich des Menschen, existiert. Und dass es eine wichtige zusätzliche Möglichkeit ist, den Grad der Genproduktion in jeder unserer Zellen zu kontrollieren. Wir interessierten uns für diese spezielle MicroRNA, die keine sehr einprägsamen Namen hat, sondern nur nummeriert ist. Und das, woran wir gearbeitet haben, gearbeitet haben und immer noch arbeiten, ist MicroRNA 218. Und das haben wir herausgefunden, weil wir uns sehr für spinale Motoneuronen interessierten. Dies sind die Neuronen, die sich im Rückenmark befinden und über lange, dünne Axone verfügen, die sich vom Rückenmark bis zu den Muskeln erstrecken. Und es sind die Neuronen, die Sie aktivieren müssen, damit sich ein Muskel zusammenziehen kann.

Sie sind auch die Neuronen, die von Krankheiten betroffen sind. Krankheiten wie ALS, also nehmen wir diesen Podcast gerade auf, und es ist ungefähr eine Woche nach dem Tod von Sam Shepard … Schauspieler und Dramatiker. Er ist an ALS gestorben. Es handelt sich um eine neurodegenerative Erkrankung, die selektiv zum Verlust von Motoneuronen führt. Und die Folge dieser Krankheit ist, dass viele Aspekte des Gehirns erhalten bleiben. Daher sind sich die Betroffenen oft sehr bewusst, was passiert, behalten alle ihre kognitiven Funktionen bei, können sich aber nicht bewegen. Und wenn man sich nicht bewegen kann, ist das unglaublich unbequem, aber auch lebensgefährlich, denn irgendwann kann man nicht mehr atmen, man kann nicht mehr essen, man kann nicht mehr schlucken. Und deshalb wird es zu einer tödlichen Krankheit. Wir haben absolut keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten zur Vorbeugung von ALS.

Ich würde sagen, es gibt eine andere fetale Form von ALS, eine Krankheit namens Spinale Muskelatrophie, abgekürzt SMA. Und es ist auch auf den Verlust von Motoneuronen zurückzuführen. Aus vielen früheren Studien zu SMA und ALS konnten wir also erste Hinweise auf die genetischen Risikofaktoren gewinnen, die diese Krankheiten verursachen. Und eines der Dinge, die in diesen sich häufenden Informationen immer deutlicher wurden, war, dass die Art und Weise, wie RNA verarbeitet wurde, bei diesen Krankheiten beeinflusst werden könnte. Jetzt spreche ich allgemein und entschuldige mich bei einigen der echten Experten da draußen, aber das war die Art von Hinweis, die uns zu der Frage veranlasste, ob in Motoneuronen nicht eine MicroRNA vorhanden war, die für entscheidend sein könnte reguliert die Genaktivität in Motoneuronen und könnte bei diesen Krankheiten, bei denen Motoneuronen degenerieren, beeinträchtigt sein.

Eines der Dinge, die im letzten Jahrzehnt oder so absolut explodiert sind, war die Fähigkeit, das sogenannte Next-Generation-Sequencing durchzuführen. Jetzt ist es sehr gut möglich, alle RNA-Transkripte in einem Zelltyp zu sequenzieren und zu verstehen, was Gene werden in einer Zelle aktiviert. Und wir verwenden diese Technologie, um zu identifizieren oder herauszufinden, dass es in Motoneuronen eine MicroRNA gibt, die für diese Motoneuronen sehr, sehr selektiv ist. Diejenigen, die ich als MicroRNA 218 bezeichnet habe. Und von da an zeigten wir weiter, dass die Motoneuronen zu degenerieren beginnen, wenn man verhindert, dass MicroRNA 218 in Motoneuronen aktiv ist. Und dies ist jetzt ein schlagender Beweis, der uns zeigt, dass möglicherweise eines der zugrunde liegenden Probleme bei der Degeneration von Motoneuronen die Unfähigkeit ist, die Produktion und Funktion von MicroRNA 218 in Motoneuronen richtig zu aktivieren oder zu regulieren.

Deshalb haben wir im Labor eine Reihe von Projekten am Laufen, um wirklich zu versuchen herauszufinden, ob es einen kritischen Zusammenhang zwischen motorischer Degeneration und MicroRNA 218 gibt. Darüber hinaus sind MicroRNAs im Allgemeinen sehr wichtig für die Regulierung der Zellfunktion, und wir haben das Glück, daran arbeiten zu können an einer Institution, die für diese Art von molekularen Studien wirklich gut geeignet ist, und einige unserer Experimente bringen wirklich neue, grundlegende Informationen darüber zutage, wie MicroRNAs verarbeitet werden und wie die MicroRNAs tatsächlich die Genaktivität regulieren.

Hoffentlich lernen wir einige wichtige Dinge über motorische Erkrankungen und ich hoffe auch, dass sich einiges davon auf das Verständnis auswirken wird, wie die Genregulation auch in anderen Zelltypen gesteuert wird. Auch wenn es nicht direkt durch miRNA 218 kontrolliert wird, kann es durch andere analoge MicroRNAs kontrolliert werden.

Chris E.: Du bist also Radfahrer?

Samuel Pfaff: Ja.

Chris E.: Offensichtlich eine bewegungsorientierte Aktivität. Hast du jemals-

Samuel Pfaff: Ein Radfahrer, ja.

Chris E.: Ein Radfahrer. Gibt es da einen Unterschied?

Samuel Pfaff: Ich muss gestehen, dass ich auch gerne Motorrad fahre.

Chris E.: Zwei Räder.

Samuel Pfaff: Ja, ich verbringe die meiste Zeit auf zweirädrigen Fahrrädern.

Chris E.: Denken Sie beim Treten manchmal darüber nach, sich selbst als experimentelles Modell zu nutzen?

Samuel Pfaff: Ja und nein. Es gibt Zeiten, in denen es mir sehr schlecht geht, wenn ich bergauf fahre, und ich bin mir nicht sicher, was mir durch den Kopf geht, außer: „Ich hoffe, ich komme oben an.“ Meine Tochter hat mich kürzlich tatsächlich mit der Frage herausgefordert: Warum fährst du Fahrrad? Warum fährst du so gerne damit? Und während ich nachdachte, sagte sie: „Papa, ich wette, das liegt daran, dass du nur versuchst, deine Telomere lang zu halten.“ Was mich zum Lachen brachte, weil ich dachte, sie würde so etwas sagen, als wäre es nur eine gesunde Art und Weise für die allgemeine Fitness. Aber stattdessen kam sie mit der Telomer-Reaktion zurück, was eine Art Insider-Witz ist, denn das Salk Institute, unsere Präsidentin am Salk Institute, ist Elizabeth Blackburn, die für ihre bahnbrechende Arbeit über Telomere den Nobelpreis gewann. Daher denke ich, dass es vielleicht angemessen war, dass sie sich auf die Telomere bezog.

Chris E.: Sie war sehr engagiert.

Samuel Pfaff: Ja.

Chris E.: Nun, Dr. Pfaff, vielen Dank, dass Sie heute zu uns gekommen sind und Ihren Karriereweg und einige Ihrer Arbeiten mit uns geteilt haben. Danke schön.

Samuel Pfaff: Chris, es ist mir ein Vergnügen. Danke schön.

Chris E.: Um mehr über das Salk Institute und seine Forschung zu erfahren, besuchen Sie www.Salk.edu.