Sprecher 1: Willkommen beim Podcast „Where Cures Begin“ des Salk Institute, in dem Wissenschaftler mit Ihren Gastgebern Allie Akmal und Brittany Fair über bahnbrechende Entdeckungen sprechen.

Bretagne-Messe: Dr. Allen untersucht, wie sich das Gehirn normalerweise bildet und funktioniert und wie es bei verschiedenen Krankheiten wie Autismus und Alzheimer zu Störungen kommt.

Bretagne-Messe: Die meisten Forschungen zum Gehirn konzentrieren sich auf Neuronen, aber Dr. Allen verfolgt einen einzigartigen Ansatz, indem er fragt, wie nicht-neuronale Zellen im Gehirn, sogenannte Astrozyten, die Gehirnfunktion regulieren.

Bretagne-Messe: Dr. Allen, können Sie uns etwas über das erzählen, was Sie hier in Salk studieren?

Nicola Allen: In meinem Labor wollen wir also Ihr Gehirn wirklich verstehen, und wenn wir über das Gehirn nachdenken, wollen wir verstehen, wie sich dieses erstaunliche Organ während der Entwicklung bildet, wie es ein Leben lang funktioniert und wie es funktionieren kann bei vielen verschiedenen Krankheiten falsch. Wenn Sie also an Ihr Gehirn denken, haben Sie Milliarden von Neuronen. Dabei handelt es sich um elektrisch erregbare Zellen, die miteinander kommunizieren.

Bretagne-Messe: Wow, Milliarden.

Nicola Allen: Milliarden, ja, und sie verschlüsseln alle Ihre Gedanken und Handlungen. Und die Art und Weise, wie sie kommunizieren, besteht darin, dass sie besondere Verbindungen miteinander herstellen, die Synapsen genannt werden, und tatsächlich hat Ihr menschliches Gehirn Billionen von Synapsen. Also Milliarden von Neuronen und Billionen von Verbindungen. Stellen Sie sich vor, wenn sich das Gehirn formt, ist es eine wirklich komplexe Frage, wie es das richtige Neuron schafft, den richtigen Partner zu finden, damit Ihr Gehirn ein Leben lang richtig funktionieren kann.

Bretagne-Messe: Es ist, als würde jedes Neuron seine Arme ausstrecken und nach anderen Neuronen suchen, um Händchen zu halten und Verbindungen herzustellen.

Bretagne-Messe: Welchen Ansatz verfolgen Sie, um die neurologische Entwicklung zu untersuchen?

Nicola Allen: Wir wissen, dass wir Milliarden von Neuronen haben, aber was die meisten Menschen nicht wissen, ist, dass es zusätzlich zu diesen Neuronen eine andere Art von Zellen gibt, die Gliazellen genannt werden, und dass es in Ihrem Gehirn tatsächlich genauso viele Gliazellen gibt wie Neuronen. In meinem Labor arbeiten wir also an einer dieser Arten von Gliazellen, den sogenannten Astrozyten. Aufgrund ihrer Form werden sie Astrozyten genannt. Sie sehen aus wie Sterne. Sie haben viele, viele Prozesse, die ausgehen und die Neuronen berühren, und wir haben gezeigt, dass diese Astrozyten tatsächlich mit den Neuronen sprechen und ihnen sagen, wie sie sich miteinander verbinden sollen, und dann auch anweisen, wie die Verbindungen funktionieren.

Bretagne-Messe: Was ist einer der Hauptunterschiede zwischen einem Astrozyten und einem Neuron?

Nicola Allen: Neuronen sind also die Zellen, die elektrische Aktivität nutzen, um miteinander zu kommunizieren. Es sind also die Zellen, die, wenn Sie einen Gedanken haben oder etwas tun oder eine Handlung ausführen möchten, diese Funktion ausführen, sie können sie jedoch nicht alleine ausführen. Die Astrozyten, mit denen sie interagieren, verfügen also nicht über diese elektrische Aktivität, diese elektrischen Signale, aber sie teilen dieselben chemischen Signale, die Neuronen verwenden. Wenn also Neuronen einander mithilfe von Chemikalien wie Neurotransmittern Signale senden, nehmen die Astrozyten dies ebenfalls wahr und reagieren darauf. Anschließend können sie mit den Neuronen kommunizieren und tatsächlich auf einer globaleren Ebene steuern, wie die Neuronen funktionieren.

Bretagne-Messe: Und ich weiß, dass Ihr Labor unter anderem herausgefunden hat, dass auch verschiedene Proteine ​​abgesondert und für die Kommunikation zwischen Astrozyten verwendet werden. Oder handelt es sich um die Kommunikation zwischen Astrozyten und Neuronen?

Nicola Allen: Rechts. Die meiste Arbeit, die wir bisher gemacht haben, beschäftigt sich also mit der Kommunikation zwischen Astrozyten und Neuronen, aber Sie können sich vorstellen, dass es in Zukunft genauso wichtig sein wird, wie diese Zellen sich gegenseitig Signale geben.

Nicola Allen: Wir haben ein Signal gefunden, ein Protein namens Glypican 4, das im jungen Gehirn Neuronen tatsächlich anweist, die ersten Verbindungen herzustellen.

Bretagne-Messe: Glypican 4 ist ein Protein, das möglicherweise eine Rolle bei der Kontrolle der Zellteilung und der Wachstumsregulation im Zentralnervensystem spielt.

Nicola Allen: Wenn sich die Neuronen also gerade bilden und nach dem richtigen Partner suchen, ist dies ein Signal von Astrozyten, das ihnen mitteilt, dass jetzt der richtige Ort und die richtige Zeit ist, und Sie sollten mit der Kommunikation beginnen.

Nicola Allen: Dann haben wir kürzlich ein zweites Protein identifiziert, das im erwachsenen Gehirn vorkommt und Chrdl1 heißt, und das etwas anderes bewirkt. Das ist also Handeln. Sobald diese Verbindungen bereits bestehen, macht man sie stabil und reif und sagt: „Okay, du bist am richtigen Ort, also bleibst du jetzt hier und bleibst ein Leben lang eine funktionierende Verbindung.“

Bretagne-Messe: Chrdl1 dient im Wesentlichen dazu, dem Gehirn mitzuteilen, dass es erwachsen geworden ist, und sich nicht mehr wie ein Jugendlicher zu verhalten.

Nicola Allen: Wir freuen uns darüber, denn auf der anderen Seite wird durch die Stabilisierung dieser Verbindung tatsächlich die Plastizität gehemmt.

Bretagne-Messe: Mit Plastizität meint sie, dass das Gehirn nicht statisch ist und dass das Gehirn mit zunehmendem Alter die unglaubliche Fähigkeit besitzt, weiterhin neue Neuronen und neue Verbindungen zwischen diesen Neuronen zu schaffen.

Nicola Allen: Sie hindern das Neuron also daran, sich umzugestalten, selbst wenn es das möchte. Und was wir tatsächlich herausgefunden haben: Wenn man dieses Signal im Gehirn beseitigt, dann ist die Plastizität nun ein Leben lang vorhanden. Daher sind wir sehr daran interessiert, in Zukunft darüber nachzudenken, wie wir dieses Wissen über spezifische Signale nutzen können, die entweder eine neue Synapse induzieren oder eine Synapse stabilisieren, und wie wir darüber nachdenken könnten, diese als potenzielle Therapien bei verschiedenen Erkrankungen einzusetzen, bei denen Synapsen nicht funktionieren richtig.

Bretagne-Messe: Das Protein Chrdl1 könnte für einige dieser Störungen verantwortlich sein?

Nicola Allen: Ja.

Bretagne-Messe: Wie untersucht man also so etwas wie die Proteinsignalisierung in Astrozyten im Gehirn?

Nicola Allen: Also vereinfachen wir die Dinge. Wir geben Neuronen und Astrozyten in eine Schüssel. Wir können sie außerhalb des Körpers wachsen lassen. Und dann können wir uns ansehen, welche Funktion diese Neuronen für sich oder diese Astrozyten für sich haben. Mit den Astrozyten können wir sie also selbst züchten, und was wir tatsächlich tun, ist, alles zu sammeln, was sie an die Medien abgeben, in denen sie wachsen. Wir nennen das das Sekretom. Wenn wir hier mit unseren Massenspektrometrie-Kollegen im Kern zusammenarbeiten, können wir dann tatsächlich jedes einzelne freigesetzte Protein analysieren und nachweisen.

Bretagne-Messe: Um besser zu verstehen, wie das Allen Lab Astrozyten züchtet, trafen wir uns mit einer Postdoktorandin von Dr. Allen, Dr. Elena Blanco Suárez, zu einem Rundgang durch das Labor.

Elena Blanco Suárez: Willkommen im Allen Lab. Also können wir in den Elektrophysiologieraum gehen. Das ist ganz spezifisch für neurowissenschaftliche Labore wie unseres, und im Grunde geht es hier darum, die elektrischen Eigenschaften von Neuronen zu untersuchen. Neuronen können über elektrische Signale kommunizieren, deshalb möchten wir das manchmal messen.

Bretagne-Messe: Und wie hilft dieser elektrophysiologische Aufbau dabei, Wissenschaftler darüber zu informieren, wie Neuronen miteinander kommunizieren?

Elena Blanco Suárez: Dann kann der Elektrophysiologe alle Signale lesen, die er von seinen Neuronen erhält. Sie können also Strom und Spannung messen, sie messen die Amplitude des Signals und die Frequenz dieser Signale. Abhängig von den Bedingungen, unter denen diese Neuronen in Ihrem Experiment herrschen, variieren diese unterschiedlichen Eigenschaften.

Bretagne-Messe: Jetzt kommen wir in das Büro von Dr. Blanco Suárez und schauen uns einige der Bilder an, die sie von den Astrozyten gemacht hat, die sie untersucht.

Elena Blanco Suárez: Also, dieses Bild, das sind alle Schichten des Kortex, des visuellen Kortex. Ich habe also versucht, einen schönen Marker für Astrozyten zu finden. Also haben wir hier verschiedene Markierungen getestet, verschiedene Markierungen, und das lässt unsere Astrozyten fluoreszieren.

Bretagne-Messe: Das sieht im wahrsten Sinne des Wortes wie ein Bild einer Galaxie aus Sternen aus, und Sie haben gerade winzige kleine Xs auf die Sterne gesetzt. Hast du diese manuell angebracht?

Elena Blanco Suárez: Ja. Diese besonderen Experimente waren manuell. Es erfordert also viel Geduld.

Bretagne-Messe: Was sagt Ihnen das? Warum möchten Sie diese Informationen haben?

Elena Blanco Suárez: Denn im Moment haben wir keine Gradmesser für Astrozyten und die Leute versuchen, die besten zu finden. Ich kann Ihnen zeigen, wo wir diese Bilder im Mikroskopraum gemacht haben.

Bretagne-Messe: Oh, fantastisch!

Elena Blanco Suárez: Dies ist unser Epifluoreszenzmikroskop. Wir bringen diese Etiketten auf den Gehirnobjektträgern an, um verschiedene Proteine ​​in den Zellen zu markieren. Wir machen das mit fluoreszierenden Markern. Wir können auf dem Bildschirm sehen, dass gerade ein Bild von diesem Gehirnschnitt aufgenommen wurde.

Bretagne-Messe: Für mich sieht es nach einer Menge Sex aus.

Elena Blanco Suárez: Das sind Neuronen, der Körper der Neuronen, deshalb sieht man nur das [unverständliche 00:08:44] und nicht alle Dendriten oder Axone, die herauskommen, weil es nur Protein markiert, das sich hauptsächlich im neuronalen Körper befindet.

Bretagne-Messe: Wenn Sie den Raum betreten, um das Mikroskop zu benutzen und sich diesen Gehirnschnitt tatsächlich anzusehen, ist das normalerweise das Ende des Experiments, oder?

Elena Blanco Suárez: Ja.

Bretagne-Messe: Sind Sie gespannt darauf, in diesen Raum zu kommen und zu sehen, was Sie haben?

Elena Blanco Suárez: Ja, aber es kann auch sehr frustrierend sein, weil man kommen kann und nichts drin ist und es so viele verschiedene Schritte gibt, die fehlgeschlagen sein könnten, und man muss versuchen, es herauszufinden. Man muss zurückgehen und darüber nachdenken: „Okay, was ist schief gelaufen, wenn man sich jetzt dieses Gehirnstück ansieht und es nicht fluoresziert.“ Ich kann nichts sehen. Was ist passiert?

Bretagne-Messe: Auf der Tour trafen wir auch Isabelle Salas. Sie ist Postdoktorandin im Allen Lab. Dr. Salas untersuchte das Bild eines Gehirns auf einem Computerbildschirm.

Isabelle Salas: Das ist also der Hippocampus. Dabei handelt es sich um eine Region im Gehirn, die für Lernen und Gedächtnis wichtig ist und bei der Alzheimer-Krankheit schon sehr früh betroffen ist. Und dann werden wir diese RNA sequenzieren, um ihre Veränderungen in der Expression der Gene in einem Alzheimer-Modell im Vergleich zu den Kontrollen zu sehen.

Bretagne-Messe: Dr. Salas hofft, neue Signalwege und Gene aufzudecken, die bei Alzheimer betroffen sind.

Bretagne-Messe: Vielen Dank für den Rundgang durch das Allen Lab, Dr. Blanco Suárez.

Elena Blanco Suárez: Danke.

Bretagne-Messe: Ein absolutes Vergnügen und super interessant zu sehen, wo all diese Arbeiten durchgeführt werden.

Bretagne-Messe: Neurodegeneration ist einer der Schwerpunkte des Allen Lab.

Nicola Allen: Ja, also betrachten wir die Rolle von Astrozyten und Alzheimer sowie das Altern auf verschiedene Arten. Im alternden Gehirn verändern sich Astrozyten und sie schalten tatsächlich Signalwege ein, die im jungen Gehirn zum Verlust von Synapsen führen würden. Wir glauben also, dass sie teilweise für den Verlust der synaptischen Funktion verantwortlich sind, der nur beim normalen Altern auftritt. Auf dieser Grundlage interessiert uns jetzt schon die Frage: Passiert das auch bei der Neurodegeneration? Passiert das auch bei der Alzheimer-Krankheit? Wir fragen uns also wirklich, ob solche Veränderungen der Astrozyten mit zunehmendem Alter dazu beitragen, dass Demenz mit zunehmendem Alter fortschreitet. Sind sie aktive Akteure beim Synapsenverlust? Können wir damit beim Altern oder bei der Neurogeneration etwas Nützliches tun? Könnten wir also einen Teil dieses Synapsenverlusts rückgängig machen oder verhindern?

Bretagne-Messe: In den Vereinigten Staaten sind jedes Jahr fast 3 Millionen Menschen von der Alzheimer-Krankheit betroffen. Und diese Zahl wächst.

Bretagne-Messe: Wenn wir an die Alzheimer-Krankheit denken, denken wir normalerweise an Amyloid Beta oder Tau, daher scheint diese Perspektive oder dieser Blickwinkel der Astrozyten sehr neu zu sein.

Nicola Allen: Ein Teil des genetischen Risikos für die Alzheimer-Krankheit hat tatsächlich gezeigt, dass nicht nur Astrozyten, sondern auch Mikroglia oder ein anderer im Gehirn vorhandener Gliazelltyp tatsächlich einige der zugrunde liegenden Zellen sein könnten. Einige der Änderungen, die im Gange sind. Daher denke ich, dass es eine aufregende Zeit ist, in diesem Forschungsbereich zu arbeiten, weil die Menschen offensichtlich erkennen, dass Amyloid Beta und Tau wichtig sind, aber vielleicht gibt es auch andere Wege, auf die wir abzielen könnten, um etwas Hilfe bei dieser Krankheit zu bekommen.

Bretagne-Messe: Und es ist auch interessant, denn wenn man nur an das Gehirn denkt, denke ich, dass das Wort, das einem zuerst in den Sinn kommt, wahrscheinlich Neuron ist. Wenn wir also in dieser Forschung über die gleiche Menge an Gliazellen, nämlich Astrozyten, verfügen, warum wurden Gliazellen dann ignoriert?

Nicola Allen: Ich denke, einer der Gründe liegt einfach darin, dass Neuronen aufregend sind. Sie eignen sich hervorragend zum Lernen. Sie können ihre Aktivitäten tatsächlich in Echtzeit aufzeichnen. Es ist also wirklich erstaunlich. Man kann wirklich sehen, was los ist. Sie sind eine direkte Anzeige der Funktion des Gehirns. Ich denke, ein Teil davon liegt daran, dass wir nicht in der Lage sind, dieselben Dinge in Astrozyten zu messen.

Nicola Allen: Es mangelt also an Werkzeugen, die uns zur Verfügung stehen, um wirklich zu überwachen, was diese Zellen tun, weil sie nicht über diese elektrische Aktivität verfügen. Es sah so aus, als würden sie nichts tun, aber wenn man anfängt, sie zu betrachten, stellt sich heraus, dass einer unserer Kollegen, Axel Nimmerjahn, hier bei Salk, die Aktivität von Astrozyten in Echtzeit überwachen kann, indem er ein anderes Signal betrachtet, den Anstieg im Kalziumspiegel. Die Arbeit von Laboren wie seinem zeigt nun, dass diese Zellen tatsächlich an diesen laufenden neuronalen Aktivitätsprozessen beteiligt sind. Es ist nur in einem langsameren Maßstab. Ich denke also, wenn wir anfangen, sie als separate Zelltypen zu betrachten, wie sie sind, und Werkzeuge entwickeln, um sie tatsächlich gezielt zu überwachen, dann werden wir viel mehr Informationen darüber erhalten, was sie in ihnen tun Gehirn. Es gibt viel zu entdecken und ich denke, Salk ist ein großartiger Ort dafür, weil wir viele verschiedene Gruppen haben, die in diesem Bereich arbeiten.

Bretagne-Messe: Über Ihre Forschung hinaus wollte ich einfach etwas mehr über Sie und Ihren Werdegang zum Neurowissenschaftler erfahren.

Bretagne-Messe: Wussten Sie schon immer, dass Sie Neurowissenschaftler werden wollten?

Nicola Allen: Biologie hat mir schon immer gefallen. Nicht unbedingt Neurowissenschaften, aber Biologie hat mir in der High School immer Spaß gemacht. Und dann an der Universität das Gleiche, Biologie, und dann begann ich mich sehr für Neurowissenschaften und Immunologie zu interessieren, genau wie ich glaube, zwei der Bereiche, die im Wesentlichen noch viel zu lernen sind, also habe ich mich darauf konzentriert.

Nicola Allen: Ich glaube, dass mir an der Arbeit als Wissenschaftler im Allgemeinen einfach die Entdeckung am besten gefällt. Damit Sie Ideen entwickeln, eine Hypothese aufstellen, sie testen und dann eine Antwort erhalten können. Und hin und wieder hat man einen großen Durchbruch und es ist sehr aufregend.

Nicola Allen: Als wir erstmals entdeckten, dass das Glypican-Protein eine Wirkung auf Synapsen hat, war das nach jahrelanger Arbeit. Aber wenn man dann endlich den Durchbruch schafft, dann ist das ein toller Tag, der zu vielen, vielen Erkenntnissen führt.

Bretagne-Messe: Haben Sie einen Rat für angehende junge Wissenschaftler?

Nicola Allen: Ich denke, man muss sicherstellen, dass man etwas tut, das einem Spaß macht. Sie haben gerade darüber gesprochen, dass ein Teil dessen, was Sie als Wissenschaftler antreibt, die Aufregung ist, denn es kann lange dauern, bis Sie einen Durchbruch erzielen. Daher denke ich, dass es wichtig ist, Ausdauer zu haben und immer das größere Ziel vor Augen zu haben. Denken Sie also darüber nach, warum Sie das tun, was Sie antreibt und stellen Sie sicher, dass es Sie motiviert.

Bretagne-Messe: Wie lange dauert es also bei einem Ihrer typischen Forschungsprojekte von der Überlegung über die Idee bis zur tatsächlichen Veröffentlichung eines Artikels?

Nicola Allen: Daher dauert jede Arbeit im Labor wahrscheinlich vier oder fünf Jahre vom Anfang bis zur endgültigen Veröffentlichung. Also ja, man muss durchhalten, denn darin gibt es ein paar Momente des Heureka-Gefühls und eines Durchbruchs, aber der Großteil des Rests dient nur dazu, sicherzustellen, dass man Recht hat.

Bretagne-Messe: Wenn Sie auf eine dieser aufregenderen Entdeckungen stoßen, verspüren Sie in diesem Moment Ehrfurcht?

Nicola Allen: Ich weiß nicht, was Ehrfurcht bedeutet, aber auf jeden Fall „Hurra!“.

Bretagne-Messe: Und Sie haben ein wenig über die Zukunft Ihrer Arbeit gesprochen, aber wie sieht die allgemeinere Zukunft der Astrozytenforschung aus?

Nicola Allen: Ich denke, es ist ein großartiger Zeitpunkt, sich in diesem Bereich zu engagieren, denn immer mehr Neurowissenschaftler erkennen, dass man darüber nachdenken muss, wenn man das Gehirn vollständig verstehen will, sei es in der Entwicklung, in der Erwachsenenfunktion oder bei Krankheiten das ganze Gehirn. Also alle Zellen, mit denen die Neuronen interagieren. Deshalb denke ich, dass es für uns spannend ist, in diesem Bereich Astrozyten zu untersuchen, denn jetzt wird es wirklich wichtig sein, darüber nachzudenken, wie wir diese Zellen therapeutisch nutzen können.

Bretagne-Messe: Vielen Dank, dass Sie heute zu uns gekommen sind, Dr. Allen. Es war mir eine Freude, Sie zu haben. Es war toll, hier zu sein. Seien Sie das nächste Mal dabei und erfahren Sie mehr über die neueste Salk-Wissenschaft.
Bei Salk arbeiten weltbekannte Wissenschaftler zusammen, um große, mutige Ideen zu erforschen, von Krebs bis Alzheimer, vom Altern bis zum Klimawandel. „Where Cures Begin“ ist eine Produktion des Office of Communications des Salk Institute.