Voice-over: Willkommen im Salk Institute Wo Heilung beginnt Podcast, in dem Wissenschaftler mit Ihren Gastgebern Allie Akmal und Brittany Fair über bahnbrechende Entdeckungen sprechen.

Allie Akmal: Salk-Professor Tony Hunter ist seit 45 Jahren an der Fakultät des Instituts tätig. Als Krebsforscher ist er für seine Entdeckung eines genetischen Schalters im Jahr 1979 bekannt, der, wenn er umgelegt wird, Krebs auslösen kann. Seitdem hat er fast alle Auszeichnungen für Krebsforschung gewonnen, die es gibt, und dennoch bleibt er einer der bodenständigsten Menschen, die man jemals treffen wird. Er ist eine beliebte Figur bei Salk und trägt normalerweise Sandalen und eines seiner charakteristischen T-Shirts. Wir waren begeistert, die Gelegenheit zu haben, mit Dr. Hunter, dem Renato-Dulbecco-Lehrstuhl für Krebsforschung bei Salk, über seine lange Tätigkeit in der Wissenschaft zu sprechen. Sie tragen heute ein interessantes T-Shirt. Es hat einen Aufwärtspfeil und die Worte „kollaborieren“, „beschleunigen“. Was bedeutet das?

Tony Hunter: Dies ist eines der „Stand Up to Cancer“-T-Shirts, die uns bei verschiedenen Treffen geschenkt wurden, um die schnelle Entwicklung von Behandlungsmöglichkeiten für tödliche Krebsarten zu fördern.

Allie Akmal: Du bist ein echter T-Shirt-Sammler. Gibt es eine Geschichte dahinter oder magst du einfach nur T-Shirts?

Tony Hunter: Ja, ich habe mehrere hundert T-Shirts, normalerweise von Treffen, ein oder zwei von Anbietern. Ich sammle sie einfach gern. Meine Frau mag es jedoch nicht, wenn ich sammle, weil sie der Meinung ist, dass sie unnötig Platz in unserem Schrank beanspruchen. Ja. Aber ich habe T-Shirts von allen Salk-Treffen, bei denen wir sie hergestellt haben. Das sind also im Laufe der Jahre wahrscheinlich 40 oder 50.

Allie Akmal: Wie kam es, dass Sie sich für Naturwissenschaften interessierten?

Tony Hunter: Ja. Ich hatte in der High School einen Lehrer, der sehr einflussreich war.

Allie Akmal: Und die Geisteswissenschaften schienen nicht ganz das Richtige zu sein?

Tony Hunter: Griechisch und Latein haben mir nicht so sehr zugesagt. Mein Vater war Arzt und ich glaube, er hat zweifellos die Entscheidung beeinflusst und mein Interesse für Biologie im Allgemeinen geweckt. Aufgrund seines Berufes insbesondere Mediziner. Ja, es war wirklich dieser Lehrer, Biologielehrer in meinen letzten beiden Schuljahren, der dazu führte, dass ich in Cambridge landete und Naturwissenschaften studierte. Das ist eine Sammlung von Naturwissenschaften und dann die Spezialisierung für mein letztes Jahr auf Biochemie. Ich wusste nicht wirklich, was ich tun würde, als ich meinen BA in Cambridge abschloss, und jemand schlug mir vor, mich für ein Stipendium in der Abteilung für Biochemie zu bewerben, um ein Aufbaustudium zu absolvieren. Ich habe 1965 als Doktorand angefangen.

Tony Hunter: Mein erster Natur Der Artikel wurde veröffentlicht, als ich noch Student war, und ich hätte nie gedacht, dass ich 50 Jahre später immer noch Naturwissenschaften betreiben würde. Es scheint einfach passiert zu sein und die Zeit scheint wie im Flug vergangen zu sein. Ich würde sagen, ich habe eine fast zufällige Karriere gemacht.

Allie Akmal: Sie kamen schließlich 1971 nach San Diego und absolvierten ein Postdoktorandenstipendium bei Salk. Anschließend kehrten Sie kurz nach England zurück, bevor Ihnen eine Assistenzprofessur am Institut angeboten wurde. Das muss so aufregend gewesen sein.

Tony Hunter: Nun, ich hatte das Glück, zur richtigen Zeit am richtigen Ort zu sein. Ich denke, dass mich insbesondere die Rückkehr hierher im Jahr 1975 mitten in eine wirklich aufregende Revolution in der Krebsbiologie versetzte.

Tony Hunter: Ich hatte das Glück, über die Tyrosinphosphorylierung zu stolpern, denn wie ich schon oft gesagt habe, war ich zu faul, eine neue Pufferlösung herzustellen. Außerdem ist Tyrosin unerwartet aufgetaucht, daher gehört in der Wissenschaft viel Glück dazu. Die Leute denken, es kommt nur darauf an, gute Ideen zu haben. Und gute Ideen sind wichtig, aber manchmal ist es nicht die gute Idee. Man stolpert darüber, und vorausgesetzt, man erkennt, was es ist, und dann hat man eine Entdeckung gemacht.

Allie Akmal: Dr. Hunters zufällige Entdeckung eines genetischen Schalters, der Gene aus- und einschaltet, im Jahr 1979 war bahnbrechend für die Krebsforschung. Der Schalter ist der Prozess, bei dem ein Protein namens Kinase eine chemische Phosphatgruppe an eine Aminosäure namens Tyrosin bindet. Fehlfunktionen des Schalters, Tyrosinphosphorylierung genannt, führen häufig zu Krebs. Hier erzählt uns Dr. Hunter, wie es zu der Entdeckung kam.

Tony Hunter: Ja, wir haben also an diesem kleinen DNA-Tumorvirus namens Polyomavirus gearbeitet. Wie der Name schon sagt, verursacht es mehrere Arten von Tumoren, insbesondere bei Nagetieren wie Hamstern. Es war spät in der Nacht im Juni, dem 21. Juni 1979 …

Tony Hunter: Dass ich zu faul war, eine frische Pufferlösung zur Trennung der Aminosäuren auf einem mit Zellulosepulver bedeckten Teller herzustellen. Ja, also habe ich dann ein Routineexperiment durchgeführt, um herauszufinden, welche Aminosäure phosphoryliert wurde – wäre Phosphat hinzugefügt worden, und wir gingen davon aus, dass es sich entweder um Serin oder um Threonin handeln würde, bei denen es sich um die beiden Aminosäuren handelte, über die schon vielfach berichtet wurde , viele Jahre seit den 1920er Jahren, um die phosphorylierten Reste in Proteinen zu sein.

Tony Hunter: Ich baute das Experiment auf, bei dem ich dieses radioaktiv markierte mittlere T-Protein aus dem Gel nahm und es mit starker Säure behandelte, um es in einzelne Aminosäuren zu zerhacken, und diese Aminosäuren dann zusammen mit einigen ... untergemischt mit etwas Marker-Phosphoserin und Phosphothreonin, trennte. die phosphorylierten Formen von Serin und Threonin.

Tony Hunter: Also habe ich den Lauf beendet. Das dauert etwa 20 Minuten. Ich trocknete die Platte, um den Puffer zu entfernen, und um dann herauszufinden, wo die Radioaktivität war, legte man die Platte gegen ein Blatt Röntgenfilm, der Röntgenstrahlen, aber auch den radioaktiven Zerfall der Texte erkennt. Als ich am nächsten Morgen zurückkam und den Röntgenfilm entwickelte, war tatsächlich ein sehr schwacher, aber echter Fleck zu sehen, der jedoch weder mit dem Phosphoserin noch mit dem Phosphothreonin überlappte. Es war also etwas Neues.

Allie Akmal: Wenn Sie also zunächst eine frische Pufferlösung mit einem höheren pH-Wert verwenden würden, hätten Sie die Tyrosinphosphorylierung vielleicht nie entdeckt?

Tony Hunter: Es war reines Glück, richtig, dass ich zufällig zu faul war. Das führte zu der Erkenntnis, dass das Virus tatsächlich auf diese Weise Tumore erzeugt.

Allie Akmal: An welchem ​​Punkt also … Hatten Sie jemals einen Heureka-Moment?

Tony Hunter: Es war nicht wirklich ein Heureka-Moment. Es waren zwei Monate wie ein Heureka, schätze ich. Es herrschte große Aufregung, als wir dies bei der Laborbesprechung vorstellten. Wissen Sie, die Leute waren sehr aufgeregt.

Allie Akmal: Dr. Hunter äußert sich typisch zurückhaltend darüber, wie groß die Entdeckung der Tyrosinphosphorylierung war. Die Identifizierung gab den Forschern einen Mechanismus an die Hand, auf den Medikamente wie das in den 1990er Jahren entwickelte Anti-Leukämie-Medikament Gleevec abzielen konnten.

Tony Hunter: Es dauerte noch einige Jahre, bis wir erkannten, dass dies auch bei Krebserkrankungen beim Menschen zutrifft, insbesondere bei chronischer myeloischer Leukämie, die üblicherweise als CML bezeichnet wird und durch das BCR-ABL-Protein, eine Tyrosinkinase, gesteuert wird. Das war also tatsächlich der erste Beweis dafür, dass die Tyrosinphosphorylierung bei menschlichem Krebs eine Rolle spielen könnte. Und dann wurde später gezeigt, dass mehrere andere menschliche Krebsarten und menschliche Onkogene Tyrosinkinasen sind. Daraus entstand dann das Interesse, möglicherweise die Tyrosinkinasen bei menschlichem Krebs gezielt anzugehen, aber zu diesem Zeitpunkt waren noch keine selektiven Kinaseinhibitoren bekannt, und so musste sich das gesamte Gebiet weiterentwickeln.

Allie Akmal: Und es ist gelungen, das Todesurteil für CML in eine chronische Krankheit umzuwandeln, die völlig beherrschbar ist.

Tony Hunter: Rechts. Wenn die Krankheit früh genug diagnostiziert wird, wenn sie sich noch in der chronischen Phase, der indolenten Phase, befindet, dann ja. Bei vielen, vielleicht 90 % der Patienten, die Gleevec einnehmen, kommt es dann zu einer Remission der Krankheit. Viele der Patienten, die Gleevec im Jahr 2001 erhielten, als es zugelassen wurde, nehmen immer noch Gleevec ein. Einige von ihnen haben sogar aufgehört, weil es so aussieht, als würde die Krankheit molekular geheilt. Es ist ausgerottet.

Allie Akmal: Das ist bemerkenswert.

Allie Akmal: Sie sind Teil der Conquering Cancer Initiative. Könnten Sie mir sagen, was es ist und warum es wichtig ist?

Tony Hunter: Nun, Salk hat seit 1973 ein Krebszentrum. Das Institut war schon immer daran interessiert, Krebs als eine Krankheit zu verstehen und hoffentlich zu heilen. Das Krebszentrum hat also das letzte … Was auch immer es ist, seit 45 Jahren, 46 Jahren, schätze ich, verfolgt es diese Mission, um zu versuchen, Krebs auf einer grundlegenden Ebene, auf einer fundamentalen Ebene, zu verstehen, und dann zu versuchen, die Übersetzung einiger davon zu fördern unsere Entdeckungen in Behandlungen umzuwandeln. Dies ist also unser jüngster Versuch, uns wirklich auf bestimmte Krebsarten zu konzentrieren, bei denen es sich um die hartnäckigsten Krebsarten handelt, für die die derzeitigen Behandlungen nicht sehr ausreichend sind. Dazu gehört Bauchspeicheldrüsenkrebs, der in mancher Hinsicht die tödlichste Krebsart ist.

Allie Akmal: Die Entdeckung der Tyrosinphosphorylierung war ein Meilenstein, und ein weiterer war der 50. Jahrestag seiner ersten Arbeit in der renommierten Zeitschrift in diesem Jahr Natur.

Tony Hunter: Nun ja, ich habe eine Kopie mitgebracht, oder? Ich würde es nicht schaffen Natur Jetzt kann ich es dir sagen, aber damals war es viel einfacher. Und ja, es war wirklich aufregend, es zu bekommen. Ich hatte vorher schon ein paar andere Papiere. Ich war wirklich aufgeregt, eine Premiere zu bekommen Natur Papier und seitdem haben wir 26 veröffentlicht Natur Papiere im Laufe der Jahre.

Allie Akmal: In Ihrem letzten Beitrag dieses Jahr geht es um Bauchspeicheldrüsenkrebs. Können Sie uns mehr darüber erzählen?

Tony Hunter: Ja. Ich begann mit der Arbeit an Bauchspeicheldrüsenkrebs, weil meine Kollegen Ron Evans und Geoff Wahl mir vorschlugen, mich gemeinsam mit ihnen als Teil eines „Stand Up to Cancer“-Traumteams für die Arbeit an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu bewerben. Unser Ziel war es, die Rolle der Nicht-Tumorzellen im Tumor zu verstehen, und so bestand das Projekt meiner Gruppe darin, herauszufinden, ob es Proteine, insbesondere Zytokine, Proteinbotenstoffe, gibt, die mit den Tumorzellen kommunizieren können.

Allie Akmal: Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine der tödlichsten Krebsarten, da der Tumor von einer undurchdringlichen Hülle aus Fasern, Proteinen und Immunzellen umgeben ist. Dadurch ist der Tumor schwerer zu erkennen und schwieriger zu behandeln. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass normale Bauchspeicheldrüsenzellen, sogenannte Sternzellen, sich entzünden und beginnen können, mit Tumorzellen auf eine Weise zu kommunizieren, die das Wachstum des Krebses fördert.

Tony Hunter: Ja, das war unser Vorbild. Es kommt zu einem Crosstalk zwischen den beiden Zelltypen. Es ist, wenn man so will, eine Art Teufelskreis, in dem beide Zellen sich gegenseitig erhalten. Wir haben einen Katalog aller Proteine ​​erstellt, die die Sternzellen herstellen, und zwar mithilfe einer Technik namens Massenspektrometrie, um diese Proteine ​​zu identifizieren.

Allie Akmal: Und Sie haben sich auf ein bestimmtes Protein konzentriert, stimmt das?

Tony Hunter: Ja, und dieses Protein ist ein Zytokin namens Leukämie-Hemmfaktor, kurz LIF, oder wir nennen es LIF. Wir haben uns zum Teil darauf konzentriert, weil wir wussten, dass dieses Zytokin für die Funktion von Stammzellen, insbesondere in Embryonen, wichtig ist. LIF ist wichtig, um embryonale Stammzellen in einem pluripotenten Zustand zu halten, in dem sie aus einer einzigen Zelle viele verschiedene Zelltypen erzeugen können. Und so war es auch
interessante Eigenschaften, dass es möglicherweise eine Population von Tumorstammzellen erhalten könnte und möglicherweise auch an deren invasivem Verhalten beteiligt sein könnte.

Allie Akmal: Dr. Hunter und seine Kollegen fanden heraus, dass Bauchspeicheldrüsentumoren einen hohen LIF-Spiegel aufweisen, der mit fortschreitendem Tumor zunimmt. Nur weil zwischen zwei Dingen ein Zusammenhang besteht, heißt das nicht, dass das eine das andere verursacht. Das Team benötigte eine direktere Verbindung zwischen LIF und Tumoren.

Tony Hunter: Und so beschlossen wir zu diesem Zeitpunkt, zu testen, ob LIF bei der Krebserkrankung eine Rolle spielt. Also haben wir einen monoklonalen Antikörper erhalten, einen Antikörper, der an LIF binden und dessen Aktivität neutralisieren kann, und dann haben wir ein präklinisches Modell für Bauchspeicheldrüsenkrebs erstellt. Es ist ein genetisches Mausmodell. Ja. Wir behandelten die Mäuse dreimal pro Woche mit einer Injektion des Antikörpers und kombinierten diese bei der Hälfte der Mäuse auch mit einem Chemotherapeutikum, Gemcitabin, das die Standardbehandlung für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs darstellte. Es wird immer noch verwendet, aber jetzt in Kombination mit anderen Dingen. Und wir fanden heraus, dass der Antikörper in Kombination mit Gemcitabin das Fortschreiten des Tumors besonders verlangsamte.

Allie Akmal: Wow. Das bedeutete also, dass LIF tatsächlich das Tumorwachstum förderte.

Tony Hunter: Ja, das war aufregend.

Allie Akmal: Es ist also etwas, das man auch bei menschlichen Tumoren angreifen könnte.

Tony Hunter: Die Idee ist, dass wir das könnten, und das andere, was wir herausgefunden haben, war, dass wir LIF im Serum beider Mäuse und vor allem im Serum von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs nachweisen konnten. Daher könnte es möglicherweise als Biomarker für das Ansprechen auf eine Therapie bei Menschen verwendet werden.

Allie Akmal: Das ist ein ziemlich aufregendes Übersetzungsergebnis.

Tony Hunter: Ja. Das war also wirklich das erste Projekt, das ich jemals im Labor hatte, das tatsächlich in etwas Nützliches umgesetzt wurde.

Allie Akmal: Wow.

Tony Hunter: Direkt, meine ich. Offensichtlich wurden viele der Dinge, die wir gemacht hatten, von anderen zum Übersetzen verwendet, aber das haben wir noch nie gemacht. Gegen Ende meiner Karriere ist es also aufregend, zumindest etwas getan zu haben, das übersetzbar ist.

Allie Akmal: Es geht also in klinische Studien, stimmt das?

Tony Hunter: Deshalb entwickelte ein kleines Unternehmen in Toronto einen weiteren Antikörper, der LIF, das menschliche LIF-Protein, neutralisiert, und begann im August letzten Jahres mit klinischen Studien. August 2018.

Allie Akmal: Wenn Sie in der Zeit zurückgehen, was wäre mit der Arbeit, die Sie geleistet haben, oder dem Leben, das Sie als Wissenschaftler geführt haben, Sie als Student oder als Graduiertenschüler überrascht hätte? Sie sagten, Sie hätten nicht gedacht, dass Sie so lange in der Wissenschaft bleiben würden.

Tony Hunter: Es ist ziemlich bemerkenswert, wenn man bedenkt, dass ich das nun schon seit über 50 Jahren mache. Ich habe als Doktorand angefangen, wissen Sie, noch bevor der genetische Code gelöst war. Wir hatten keine Ahnung, wie viele Gene es in einem Organismus gibt, und in diesen frühen Tagen der Sequenzierung lag die Zahl eine Zeit lang zwischen 150,000 und bis zu 30,000. Es stellte sich heraus, dass es weniger als 30,000 waren. Ich halte es für eine Überraschung, dass man angesichts der Komplexität des Menschen nur 20,000 verschiedene Gene braucht, um den Körper zu entwickeln und sich so zu verhalten, wie wir es alle tun. Das war eine große Überraschung. Wir hatten also kein wirkliches Verständnis dafür, wie DNA Informationen kodierte und die Bildung von Zellen und Organismen steuern konnte. Es war also eigentlich die Revolution der Molekularbiologie, die Ende der sechziger Jahre begann. Sobald das Genom sequenziert war, konnten wir natürlich katalogisieren, wie viele Proteinkinase-Gene ein Organismus hatte. Wir waren die ersten, die das für das menschliche Genom gemacht haben, und haben berichtet, dass das Kinom – das ist die Ansammlung der Proteinkinase-Gene – beim Menschen 518 beträgt. Was sonst? Ich meine, es gab auf dem Weg so viele Überraschungen. Ich glaube nicht, dass es einfach gewesen wäre, viele dieser Dinge vorherzusagen. Und das habe ich auf keinen Fall getan. Ich freue mich einfach, Teil einiger Entdeckungen zu sein und die Schönheit der Natur zu bestaunen, oder?

Allie Akmal: Nur eine meiner letzten Fragen. Haben Sie einen konkreten Rat, den Sie Doktoranden oder Leuten, die ein naturwissenschaftliches Graduiertenstudium in Betracht ziehen, geben würden?

Tony Hunter: Nun ja, ich meine, in der Wissenschaft im Allgemeinen haben die Menschen aufgrund der rasanten Fortschritte bei der Entdeckungsrate manchmal das Gefühl, dass es nichts mehr zu entdecken gibt. Und das stimmt absolut nicht. Es wird noch viel mehr zu entdecken geben. Ich sage den Leuten immer, wenn sie eine Karriere in der Wissenschaft beginnen, wenn ich angehende Doktoranden für das Biologieprogramm interviewe, dass es wichtig ist, eine Frage zu stellen, die, wenn sie beantwortet wird, ein wichtiges Ergebnis haben wird. Wissen Sie, es ist schwierig Job in dem Sinne, dass es sich nicht wirklich um einen Nine-to-Five-Job handelt. Sie verbringen zusätzliche Stunden im Labor und sogar am Wochenende, werden aber dafür belohnt, dass Sie zu Besprechungen um die ganze Welt reisen können. Und wissen Sie, Sie können sich einen Tag frei nehmen, wann immer Ihnen danach ist, solange Sie Ihre Experimente organisieren können. Es ist nicht so, dass man von neun bis fünf im Labor sein muss. Sie können es in Ihrer Freizeit tun, vorausgesetzt, Sie schaffen es.

Allie Akmal: Und es sind viele tolle T-Shirts dabei.

Tony Hunter: Viele tolle T-Shirts, richtig.

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Voice-over: Wo Heilung beginnt ist eine Produktion des Office of Communications des Salk Institute.