Wie Fettleibigkeit das Immunsystem und die Reaktion auf eine Immuntherapie neu steuern kann – und wie man das ändern kann

Wie Fettleibigkeit das Immunsystem und die Reaktion auf eine Immuntherapie neu steuern kann – und wie man das ändern kann

Forscher haben herausgefunden, warum Immunbehandlungen gegen Allergien und Asthma bei fettleibigen Mäusen und Menschen möglicherweise nicht so wirksam sind

LA JOLLA – Wenn Mäuse mit atopischer Dermatitis – einer häufigen Form allergischer Hautentzündung – mit Medikamenten behandelt werden, die auf das Immunsystem abzielen, heilt ihre verdickte, juckende Haut im Allgemeinen schnell ab. Doch nun haben Wissenschaftler herausgefunden, dass die gleiche Behandlung bei fettleibigen Mäusen stattdessen deren Haut verschlechtert. Das liegt daran, dass Fettleibigkeit die molekularen Grundlagen allergischer Entzündungen sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen verändert.

Für die neue Studie haben sich Forscher des Salk Institute, der Gladstone Institutes und der UC San Francisco (UCSF) zusammengetan. Ihre Ergebnisse, berichtet in der Zeitschrift Natur am 30. März 2022 werfen Licht darauf, wie Fettleibigkeit das Immunsystem verändern kann und möglicherweise, wie Ärzte Allergien und Asthma bei fettleibigen Menschen besser behandeln können.

„Unsere Ergebnisse zeigen, wie Unterschiede in unseren individuellen Stoffwechselzuständen einen großen Einfluss auf Entzündungen haben können und wie verfügbare Medikamente möglicherweise die Gesundheitsergebnisse verbessern können“, sagt Salk-Professor Ronald Evans, Co-Senior-Autor, Direktor des Gene Expression Laboratory von Salk und Inhaber des March of Dimes-Lehrstuhls für Molekular- und Entwicklungsbiologie bei Salk.

„Wir leben in einer Zeit, in der die Fettleibigkeitsrate weltweit zunimmt“, sagt Professor Alex Marson, Co-Senior-Autor und Direktor des Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology. „Änderungen in der Ernährung und der Körperzusammensetzung können sich auf das Immunsystem auswirken, daher müssen wir darüber nachdenken, wie sich Krankheiten, an denen das Immunsystem beteiligt ist, von Person zu Person unterscheiden können.“

Verschiedene Arten von T-Zell-Reaktionen

A aktuellen Studie Schätzungen zufolge werden bis zum Jahr 2030 etwa die Hälfte der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten als fettleibig eingestuft. Forscher wissen auch, dass Fettleibigkeit, manchmal als chronisch entzündlicher Zustand eingestuft, das Immunsystem auf vielfältige Weise verändert. Ärzte haben berichtet, dass Menschen mit Fettleibigkeit oft unterschiedliche Krankheitsverläufe haben – von Infektionen und Allergien bis hin zu Krebs – und auf einige Behandlungen unterschiedlich ansprechen.

Während seines Graduiertenstudiums bei Salk und der anschließenden Forschung im Marson-Labor war er Erstautor Sagar Bapat– jetzt Pathologe und Dozent an der UCSF – wollte auf molekularer Ebene wissen, wie sich Fettleibigkeit auf atopische Dermatitis auswirkt. Er entdeckte, dass Mäuse, die vor der Auslösung einer Dermatitis durch eine fettreiche Ernährung fettleibig gemacht wurden, eine schwerere Erkrankung entwickelten als magere Tiere. Um zu verstehen, warum, analysierten er und seine Kollegen die Immunzellen und Moleküle, die in jeder Mäusegruppe aktiv waren.

„Was wir bei den fettleibigen Mäusen erwartet hatten, war lediglich ein stärkeres Ausmaß der gleichen Art von Entzündung“, sagt Bapat. „Stattdessen sahen wir eine ganz andere Art von Entzündung.“

Die körpereigenen T-Helferzellen, die zum Schutz vor Infektionen beitragen, aber auch bei Autoimmunerkrankungen oder Allergien überaktiv werden, können in drei Klassen eingeteilt werden: T_H1, T_H2 und T_H17 Zellen. Wissenschaftler hatten atopische Dermatitis als T_H2 Krankheit; das bedeutet das T_H2 Zellen sind diejenigen, die die Hautentzündung verursachen.

Bei mageren Mäusen mit atopischer Dermatitis fanden Bapat und seine Kollegen tatsächlich heraus, dass das T_H2 Zellen waren aktiv. Bei adipösen Mäusen mit der gleichen Erkrankung war T_H17 Zellen wurden aktiviert. Auf molekularer Ebene bedeutete dies, dass die atopische Dermatitis bei fettleibigen Mäusen völlig anders war, was die Frage aufwirft, ob die Medikamente, die bei mageren Tieren wirken, auch bei fettleibigen Tieren wirksam sein würden.

Die Wirksamkeit eines Medikaments verändern

In den letzten Jahren haben Wissenschaftler Medikamente zur Behandlung der atopischen Dermatitis entwickelt, indem sie die Reaktion von T. dämpfen_H2 Zellen. Als Bapat und seine Kollegen fettleibige Mäuse mit einem dieser Medikamente behandelten, linderte dies nicht nur nicht ihre atopische Dermatitis, sondern verschlimmerte die Krankheit sogar erheblich.

„Die Behandlung wurde zu einer wirksamen Gegenbehandlung“, sagt Bapat. „Das deutet darauf hin, dass eineiige Zwillinge mit der gleichen Krankheit ins Krankenhaus kommen können, aber wenn einer fettleibig und der andere schlank ist, wirkt das gleiche Medikament möglicherweise nicht bei beiden.“

Die Forscher vermuteten, dass eine Funktionsstörung eines Proteins namens PPARγ (PPAR gamma) den Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Entzündungen vermitteln könnte. Im Jahr 1995 entdeckten Evans und sein Team, dass PPARγ ein Hauptregulator von Fettzellen und ein Ziel eines zugelassenen Medikaments gegen Diabetes war.

Als die Wissenschaftler fettleibige Mäuse mit atopischer Dermatitis mit einem dieser PPARγ-aktivierenden Medikamente namens Rosiglitazon behandelten, verbesserte sich die Haut der Tiere und das molekulare Profil ihrer Krankheit veränderte sich von T_H17 bis T_H2 Entzündung. Darüber hinaus richten sich die Medikamente gegen T_H2 Entzündungen konnten dann, fast wie bei mageren Mäusen, die atopische Dermatitis der fettleibigen Tiere verbessern.

„Im Wesentlichen haben wir fettleibige Mäuse immunologisch ‚entfettet‘, ohne ihr Körpergewicht zu verändern“, sagt Bapat.

Zurück zu Patienten

Das Team analysierte auch Daten von menschlichen Patienten mit allergischen Erkrankungen, darunter 59 Patienten mit atopischer Dermatitis sowie Hunderten von Menschen mit Asthma (einer anderen Erkrankung, die ebenfalls eine Reaktion des Immunsystems beinhaltet), die in eine große bestehende Längsschnittstudie aufgenommen wurden. Sie fanden heraus, dass übergewichtige Menschen häufiger Anzeichen von T. hatten_H17 Entzündung oder verminderte Anzeichen des erwarteten T_H2 Entzündung.

Obwohl weitere Studien an Menschen erforderlich sind, deuten die Daten darauf hin, dass Fettleibigkeit sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen einen Entzündungswechsel verursacht, der Konsequenzen für die Pathologie allergischer Erkrankungen und die Wirksamkeit von Immuntherapien, die auf T abzielen, hat_H2-assoziierte Entzündung.

„Was wir jetzt gerne mehr darüber wissen würden, ist, wie genau der T-Zell-Wechsel geschieht“, sagt außerordentlicher Professor Ye Zheng, Co-Senior-Autor und Mitglied des NOMIS-Zentrums für Immunbiologie und mikrobielle Pathogenese in Salk. „Hier gibt es weitere Details zu entdecken, die für eine Vielzahl von Krankheiten im Zusammenhang mit Allergien und Asthma relevant sein könnten.“

Die neue Studie weist jedoch bereits darauf hin, dass es sinnvoll ist, die Therapie zu kombinieren, die auf T. abzielt_H2 Entzündung mit einem PPARγ-Medikament wie Rosiglitazon zur Behandlung adipöser Patienten mit atopischer Dermatitis.

„Dies ist ein Fall, in dem unsere wissenschaftliche Entdeckung eine sehr sichere und schnelle Anwendung für die Therapie bei Menschen haben könnte“, sagt Evans. „Unsere präklinischen Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese bereits von der FDA zugelassenen Medikamente bei bestimmten Patienten einen einzigartigen Vorteil bei der gleichzeitigen Behandlung haben könnten.“

Weitere Autoren waren Yuqiong Liang, Carmen Zhou, Christina Chang, Annette Atkins, Ruth Yu, Michael Downes und Sihao Liu von Salk; Caroline Whitty, Cody Mowery, Arum Yoo, Zewen Jiang, Michael Peters, Ian Vogel, Vinh Nguyen, Zhongmei Li, Wandi Zhu, Xin Ren, Wenli Qui, Sarah Gayer, Chang Liu, Marlys Fassett, Jarish Cohen, Mark Ansel, Prescott Woodruff , John Fahy und Chun Jimmie Ye von der UC San Francisco; Ling-Juan Zhang, Laura Crotty Alexander und Richard Gallo von der UC San Diego; Annette Hastie von der Wake Forest University; Helen He, Emma Guttman-Yassky und Dean Sheppard von der Icahn School of Medicine am Mount Sinai; Eun Jung Choi und In-Kyu Lee von der Kyungpook National University; Jamie Sturgill und Barbara Nikolajczyk von der University of Kentucky; Jae Myoung Suh von KAIST; und Christopher Liddle von der University of Sydney.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (F30 DK096828, T32 GM007198, R38 HL143581, K38 HL154202, U01AI52038, R01AI53185, R01AR076082, R01DK121760, R37AI052453, DK057978) finanziert , DK120480, HL147835, HL105278, CA014195, AI107027, AI151123, AI154919, OD023689 , P30 DK063720 und P42ES010337), die American Health Association (16BGIA27790079), ein VA BLR&D Career Development Award (IK2BX001313), die NOMIS Foundation, die Foundation Leducq, die Don and Lorraine Freeberg Foundation, die David C. Copley Foundation, die Crohn's and Colitis Foundation, die Albert G. and Olive H. Schlink Foundation, der Burroughs Wellcome Fund, der Chan Zuckerberg Biohub, ein Lloyd J. Old STAR-Stipendium des Cancer Research Institute, das Innovative Genomics Institute, die Simons Foundation und das Parker Institute for Cancer Immunotherapy , das National Cancer Institute (CA014195) und der James B. Pendleton Charitable Trust.

Über Gladstone Institutes:

Um sicherzustellen, dass unsere Arbeit das größte Wohl tut, Gladstone Institute konzentriert sich auf Erkrankungen mit tiefgreifenden medizinischen, wirtschaftlichen und sozialen Auswirkungen – ungelöste Krankheiten. Gladstone ist eine unabhängige, gemeinnützige Life-Science-Forschungsorganisation, die visionäre Wissenschaft und Technologie zur Überwindung von Krankheiten einsetzt. Es besteht eine akademische Verbindung zur University of California, San Francisco.

Über UCSF:

Die University of California, San Francisco (UCSF) konzentriert sich ausschließlich auf die Gesundheitswissenschaften und widmet sich der Förderung der Gesundheit weltweit durch fortschrittliche biomedizinische Forschung, Hochschulausbildung in den Biowissenschaften und Gesundheitsberufen sowie hervorragende Patientenversorgung. UCSF Gesundheit, das als primäres akademisches medizinisches Zentrum der UCSF dient, umfasst Top-Spezialkrankenhäuser und anderen klinischen Programmen und verfügt über Niederlassungen in der gesamten Bay Area. Erfahren Sie mehr unter ucsf.edu, oder sehen Sie unsere Profil.

Über das Salk Institute for Biological Studies:

Jede Heilung hat einen Ausgangspunkt. Das Salk Institute verkörpert Jonas Salks Mission, es zu wagen, Träume in die Realität umzusetzen. Die international renommierten und preisgekrönten Wissenschaftler erforschen die Grundlagen des Lebens und suchen nach neuen Erkenntnissen in den Bereichen Neurowissenschaften, Genetik, Immunologie, Pflanzenbiologie und mehr. Das Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen: klein nach Wahl, intim von Natur aus und furchtlos angesichts jeder Herausforderung. Ob Krebs oder Alzheimer, Altern oder Diabetes, in Salk beginnen Heilungen. Erfahren Sie mehr unter: salk.edu.