Was die Satelliten in Ihrem Körper tun

Was die Satelliten in Ihrem Körper tun

Salk-Wissenschaftler entdecken, wie Satelliten-RNA zu Krebs führt

LA JOLLA – Nur einige von uns haben Satellitenfernsehen in ihren Häusern, aber wir alle haben Satelliten-DNA in den Zellen unseres Körpers. Arbeitskopien der Satelliten-DNA (sogenannte Satelliten-RNAs) kommen bei bestimmten Krebsarten wie Brust- und Eierstockkrebs häufig vor. Aber ob sie verursachen Krebs oder nur damit zusammenfallen, war unklar.

Salk-Wissenschaftler, die Satelliten-RNAs untersuchten, entdeckten, dass ein spezifischer Typ namens hSATa Brustkrebs auslöst, indem er direkt in die DNA-Kopierung und Schadensreparatur eingreift. Die Forschung, die in der Zeitschrift erschien Molekulare Zelle am 7. Juni 2018 legt nahe, dass die gezielte Ausrichtung auf Satelliten-RNAs einen weiteren Ansatz zur Behandlung mehrerer Krebsarten, darunter Brust-, Eierstock-, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, darstellen könnte.

„Eines der interessantesten Dinge an dieser Arbeit ist, dass sie zeigt, dass RNA selbst eine Rolle bei Krebs spielt“, sagt Professor der Salk American Cancer Society Tony Jäger, einer der leitenden Autoren. „Das bedeutet, dass nicht alles bei Krebs durch fehlerhafte Proteine ​​verursacht wird, und es eröffnet uns neue Möglichkeiten, diese schreckliche Krankheit zu bekämpfen.“

Satelliten-RNAs sind kurze, sich wiederholende Sequenzen, die von der DNA in der Nähe der Mitte und den Enden der Chromosomen kopiert werden. Diese Moleküle der genetischen Information kodieren nicht für Proteine ​​und werden selten in erwachsenen Zellen gefunden, außer bei bösartigen Tumoren – wo Satelliten-RNAs einigen Studien zufolge bis zu 50 Prozent der gesamten RNA in einer Zelle ausmachen können. Daher sind Forscher daran interessiert, ihren Zusammenhang mit Krebs aufzuklären.

Die Salk-Wissenschaftler entschieden sich für hSATa, weil es häufig in Tumoren von Menschen und Mäusen vorkommt, denen BRCA1 fehlt, ein Tumorsuppressorprotein, das bei erblichem Brustkrebs mutiert ist. Sie injizierten diese RNAs in menschliche Zellen, die auf Schalen im Labor gezüchtet wurden, und stellten einen Anstieg von Proteinen fest, die auf DNA-Schäden hinweisen. Die Verwendung des genetischen Werkzeugs CRISPR zur Erhöhung der Menge an RNA, die von der endogenen (inhärenten) Satelliten-DNA in den Zellen kopiert wurde, hatte den gleichen Effekt und zeigte, dass der Schlüssel zur Schädigung das Vorhandensein von Satelliten-RNA war und nicht, ob sie beispielsweise fremd war zur Zelle.

Weitere Analysen ergaben, dass der DNA-Schaden durch eine beeinträchtigte Kopierfunktion (was Wissenschaftler als „Replikation“ bezeichnen) verursacht wurde. Viele der Chromosomen in diesen Zellen hatten sichtbar abnormale Formen, ein Anzeichen für Krebs.

Als nächstes führten die Forscher Viren, die hSATa-RNA produzieren (wenn sie Zellen infizieren), in die Brustdrüsen von Mäusen ein und stellten fest, dass sich in 60 Prozent der Fälle Tumore bildeten. (Glücklicherweise verfügen Zellen über mehrere Antikrebsmechanismen, sodass Satelliten-RNAs nicht unbedingt immer Krebs verursachen.)

Um herauszufinden, was auf molekularer Ebene passiert, isolierte das Team die hSATa-RNAs aus den Zellen sowie alle daran gebundenen Proteine. Die Forscher entdeckten etwas Auffälliges: Ein Großteil der gebundenen Proteine ​​gehörte zu einem DNA-Schadensreparaturnetzwerk, mit dem auch BRCA1 assoziiert ist.

Es ist bekannt, dass BRCA1 an der Stabilisierung von Replikationsstrukturen beteiligt ist, die beim Kopieren von DNA während der Zellteilung entstehen. Wenn BRCA1 mutiert ist, geht die DNA-Replikation schief und der daraus resultierende Schaden kann weitere Mutationen verursachen, die am häufigsten zu Brustkrebs führen. Die neue Studie ergab, dass Satelliten-RNA an gesundes BRCA1 bindet und auf ähnliche Weise dessen stabilisierende Funktion beeinträchtigt, was die Replikation blockiert und zu DNA-Schäden führt.

Die Arbeit legt nahe, dass Satelliten-RNAs potenziell wirksame Ziele für Krebstherapien sein könnten.

„Im Jahr 2011 fanden wir heraus, dass der Verlust von BRCA1 zu erhöhten Mengen an Satelliten-RNAs und Chromosomenanomalien führt, aber wir wussten nicht, was der Zusammenhang zwischen der abnormalen repetitiven RNA und Krebs war“, sagt der ehemalige Salk-Postdoktorand Quan Zhu und die Studie Erstautor. „In dieser Arbeit haben wir nun herausgefunden, wie Satelliten-RNAs die normale DNA-Replikation stören, was offensichtliche Auswirkungen auf Krebs hat, aber möglicherweise auch bei anderen genetischen Krankheiten eine Rolle spielt.“ Zhu ist jetzt Forschungswissenschaftler an der UC San Diego.

Weitere Autoren waren Nien Hoong, Aaron Aslanian, Toshiro Hara, Christopher Benner, Sven Heinz, Karen H. Miga, Eugene Ke, Sachin Verma, Jan Soroczynski, John R. Yates III und Inder M. Verma.

Die Arbeit wurde gefördert durch die National Institutes of Health, der HN und Frances C. Berger Stiftung und den Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust.