Neues potenzielles Wirkstoffziel zur Behandlung von Arteriosklerose

4. März 2008

Neues potenzielles Wirkstoffziel zur Behandlung von Arteriosklerose

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4. März 2008

La Jolla, Kalifornien – Ein Kernrezeptorprotein, das dafür bekannt ist, die Fähigkeit von Zellen zur Fettverbrennung zu steuern, übt auch starke entzündungshemmende Wirkungen in Arterien aus und unterdrückt Arteriosklerose bei Mäusen, die anfällig für die Entwicklung schädlicher Plaques sind, so eine neue Studie von Wissenschaftlern am La Jolla, Kalifornien Salk Institute for Biological Studies und der Harvard School of Public Health.

Ihre Ergebnisse werden in der Online-Ausgabe dieser Woche veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciencesbieten ein neues und spezifisches Ziel für die Entwicklung von Medikamenten, die gezielt kardiovaskuläre Komplikationen im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom behandeln.

„Herzkrankheiten sind wie eine tickende Uhr – sie schreiten voran und schreiten unaufhaltsam voran, beschleunigt durch eine Mischung aus fettreicher Ernährung, Entzündungen und hohem Blutdruck. Wir zeigen, dass PPAR-Delta eine Art genetische Abkürzung für jedes dieser medizinischen Hindernisse bietet“, sagt Howard Hughes, medizinischer Forscher Ronald M. Evans, Ph.D., Professor am Gene Expression Laboratory des Salk Institute, der die Studie gemeinsam mit Chih-Hao Lee, einem Professor in der Abteilung für Genetik und komplexe Krankheiten an der Harvard School of Public Health, leitete.

„Die meisten Menschen glauben, dass Cholesterin eine vorherrschende Rolle bei Arteriosklerose spielt. Unsere Studie legt nahe, dass die gezielte Bekämpfung von Entzündungen an Läsionsstellen genauso wichtig ist“, fügt Lee hinzu.

Wie Yin und Yang des Fettstoffwechsels steuern PPAR Delta – der Schwerpunkt der aktuellen Studie – und sein Gegenstück PPAR Gamma die Speicherung und Verbrennung von Fett. PPAR Gamma ist für die Speicherung überschüssiger Glukose als Fett verantwortlich. Wenn PPAR gamma durch ein Medikament stimuliert wird, verbessert sich die Reaktion des Körpers auf Insulin, wodurch der zirkulierende Glukosespiegel sinkt. Sein Geschwistergenschalter, PPAR delta, steuert die Fähigkeit der Zellen, Fett zu verbrennen. Die Aktivierung von PPAR Delta beschleunigt die Fettverbrennungskapazität von Fettgewebe und Muskeln, senkt das Gesamtkörpergewicht drastisch, erhöht HDL („das gute Cholesterin“), reduziert zirkulierende Triglyceride und verbessert die Hyperglykämie.

„Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind eine der häufigsten Todesursachen bei Patienten mit metabolischem Syndrom, einer Häufung von Störungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit, einschließlich Insulinresistenz, Bluthochdruck und Dyslipidämie“, sagt der Postdoktorand und Erstautor Grant D. Barish, MD „Da PPAR-Delta eine wichtige Rolle spielt Da PPAR-Delta-Medikamente eine Schlüsselrolle im Fettstoffwechsel spielen und vor Fettleibigkeit schützen können, wollten wir wissen, ob die Aktivierung von PPAR-Delta vor Arteriosklerose schützt.“

Atherosklerose oder „Arterienverkalkung“ ist eine chronische Erkrankung, bei der ein hoher Cholesterinspiegel in Verbindung mit einer Entzündung zur Bildung von Fettablagerungen, sogenannten Plaques, an den Innenwänden der Arterien führt. Letztendlich können diese Plaques den Blutfluss einschränken, was zu Angina pectoris führt, oder sie können aufplatzen, was zur Bildung von Blutgerinnseln führt, die die Arterien verstopfen und Herzinfarkte oder Schlaganfälle verursachen.

Als die Forscher ein experimentelles Medikament, das PPAR-Delta aktiviert, an genetisch veränderte Mäuse verfütterten, die die charakteristischen Plaques in einem frühen Alter entwickelten, insbesondere wenn sie eine fettreiche Diät erhielten, entwickelten die Mäuse 25–30 Prozent weniger Plaques. Weitere Studien ergaben, dass PPAR delta nicht nur den HDL-Spiegel erhöht, sondern auch die Entzündungsreaktion in der Arterie unterdrückt und so das Fortschreiten der Läsion drastisch verlangsamt.

Barish und Evans trugen auch zu einer verwandten Studie bei, die von Forschern der University of California in Los Angeles geleitet und in derselben Ausgabe von PNAS veröffentlicht wurde. Mithilfe eines anderen Mausmodells zur Nachahmung der Entstehung von Arteriosklerose stellten die UCLA-Forscher eine noch ausgeprägtere entzündungshemmende Wirkung fest, die die Zahl der Aortenläsionen um bis zu 70 Prozent reduzierte.

Während Barish, ein klinisch ausgebildeter Endokrinologe, davor warnt, dass die Übertragung von Mäusen auf den Menschen grundsätzlich mit Komplikationen behaftet ist, glaubt er, dass Medikamente, die auf PPAR-Delta umschalten, das Potenzial haben, vor Fettleibigkeit, Insulinresistenz und den damit verbundenen kardiovaskulären Risiken zu schützen.

„Die Entdeckung, dass eine oral wirksame Verbindung das Fortschreiten einer Herzerkrankung verzögern kann, ist selten, und angesichts der Bedeutung des Problems hoffen wir, dass diese Arbeit schnell in die Klinik übernommen werden kann“, sagt Evans.

Zu den Forschern, die an der Studie mitgewirkt haben, gehören die Postdoktoranden Annette R. Atkins, Ph.D., Michael Downes, Ph.D., Ling-Wa Chong, Ph.D., Mike Nelson, Ph.D, Yuhua Zou, Ph.D ., und Peter Olson, Ph.D., im Gene Expression Laboratory, Hoosang Hwang, Ph.D., und Heonjoong Kang, Ph.D., an der Seoul National University, Korea, und Linda Curtiss, Ph.D. , Professor in der Abteilung für Immunologie und Gefäßbiologie am Scripps Research Institute.

Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, MD, dessen Polio-Impfung 1955 die lähmende Krankheit Poliomyelitis nahezu ausgerottet hatte, eröffnete das Institut 1965 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes.