Ein neues Modell zum Verständnis menschlicher Gehirnimmunzellen und neurologischer Störungen

Ein neues Modell zum Verständnis menschlicher Gehirnimmunzellen und neurologischer Störungen

Salk-Wissenschaftler entwickeln ein Organoidmodell, um zu verstehen, wie sich Immunzellen des Gehirns auf Gehirnerkrankungen wie Autismus-Spektrum-Störung und Alzheimer auswirken

LA JOLLA – An der Schnittstelle zwischen dem menschlichen Immunsystem und dem Gehirn befinden sich Mikroglia, spezialisierte Immunzellen des Gehirns, die eine entscheidende Rolle bei Entwicklung und Krankheit spielen. Obwohl die Bedeutung von Mikroglia unbestritten ist, bleibt ihre Modellierung und Untersuchung eine schwierige Aufgabe.

Im Gegensatz zu einigen menschlichen Zellen, die außerhalb des Körpers oder in nichtmenschlichen Modellen untersucht werden können, sind menschliche Mikroglia schwierig zu untersuchen, wenn sie aus der dem menschlichen Gehirn ähnlichen Umgebung entfernt werden. Um diese Barriere zu überwinden, entwickelten Salk-Wissenschaftler ein Organoidmodell – eine dreidimensionale Ansammlung von Zellen, die Merkmale menschlicher Gewebe nachahmt. Mit diesem Modell können Forscher erstmals die Entwicklung und Funktion menschlicher Mikroglia in lebendem, vom Menschen stammendem Gewebe untersuchen. Darüber hinaus untersuchten die Wissenschaftler von Patienten stammende Mikroglia von Kindern mit makrozephaler Autismus-Spektrum-Störung (eine Erkrankung, bei der der Kopfumfang des Säuglings mehr als 97 Prozent des Kopfumfangs anderer Säuglinge ausmacht), um festzustellen, ob die Gehirnumgebung die Entwicklung reaktiverer Mikroglia beeinflusst.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Zelle am 11. Mai 2023 die Bedeutung der Interaktion zwischen Immunzellen und Gehirn hervorheben und das Verständnis neurodegenerativer und entwicklungsbedingter Erkrankungen wie Autismus-Spektrum-Störung und Alzheimer verbessern.

„Außerhalb der Gehirnumgebung verlieren Mikroglia fast jegliche Funktion und Bedeutung“, sagt Professor Rusty Gage, leitender Autor und Inhaber des Vi und John Alder-Lehrstuhls für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen. „Wir wussten, wenn wir einen Weg finden würden, die menschliche Gehirnumgebung in einem Organoid nachzubilden, um menschliche Mikroglia zu untersuchen, dann hätten wir endlich ein Werkzeug zur Untersuchung, wie gesundes und krankes Gehirn Mikroglia beeinflussen und umgekehrt, wie gesund und krank Mikroglia beeinflussen das Gehirn.“

Organoide wurden vor etwa 10 Jahren entwickelt und haben sich zu einem weit verbreiteten Instrument entwickelt, um die Lücke zwischen Zell- und Humanstudien zu schließen. Organoide können die menschliche Entwicklung und Organgenerierung besser nachahmen als andere Laborsysteme und ermöglichen es Forschern, in einer realistischeren Umgebung zu untersuchen, wie sich Medikamente oder Krankheiten auf menschliche Zellen auswirken. Gehirnorganoide werden typischerweise in Kulturschalen gezüchtet, aber die Organoide sind strukturell und funktionell durch das Fehlen von Blutgefäßen, die kurze Überlebenszeit und die Unfähigkeit, verschiedene Zelltypen (wie Mikroglia) zu ernähren, eingeschränkt.

„Um ein Organoidmodell des Gehirns zu erstellen, das reife Mikroglia enthält und es uns ermöglicht, diese zu erforschen, haben wir eine neuartige Transplantationstechnik verwendet, um eine Umgebung zu schaffen, die dem menschlichen Gehirn ähnelt“, sagt Co-Erstautor Abed Mansour, ein ehemaliger Postdoktorand in Gages Labor und jetzt Assistenzprofessor an der Hebräischen Universität Jerusalem. „So konnten wir endlich ein Organoid des menschlichen Gehirns herstellen, das über alle notwendigen Merkmale verfügt, um das Wachstum, das Verhalten und die Funktion menschlicher Mikroglia zu steuern.“

Im Gegensatz zu früheren Modellen schufen die Forscher ein menschliches Gehirnorganoid mit Mikroglia und eine dem menschlichen Gehirn ähnliche Umgebung, die es ihnen schließlich ermöglichte, Umwelteinflüsse auf Mikroglia während der gesamten Gehirnentwicklung zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass ein charakteristisches Protein namens SALL1 bereits elf Wochen nach der Entwicklung auftauchte und dazu diente, die Mikroglia-Identität zu bestätigen und die reife Funktion zu fördern. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass hirnumgebungsspezifische Faktoren wie die Proteine ​​TMEM119 und P2RY12 für die Funktion von Mikroglia notwendig sind.

„Es ist sehr spannend, ein menschliches Gehirnmodell zu erstellen, das die Umgebung des menschlichen Gehirns effektiv nachbilden kann“, sagt außerordentlicher Professor Axel Nimmerjahn, ein weiterer Autor der Studie. „Mit diesem Modell können wir endlich untersuchen, wie menschliche Mikroglia in der menschlichen Gehirnumgebung funktionieren.“

Als das Team mehr über Mikroglia erfuhr, wurde die Bedeutung der Beziehung zwischen Gehirnumgebung und Mikroglia deutlich – insbesondere in Krankheitsszenarien. Das Labor zuvor untersucht Neuronen stammten von Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung und stellten fest, dass ihre Neuronen schneller wuchsen und komplexere Verzweigungen aufwiesen als neurotypische Gegenstücke. Mit dem neuen Organoidmodell konnte das Team fragen, ob diese neuronalen Unterschiede die Gehirnumgebung veränderten und die Mikroglia-Entwicklung beeinflussten.

Dazu verglichen sie Mikroglia aus Hautproben von drei Personen mit makrozephaler Autismus-Spektrum-Störung mit denen von drei neurotypischen Personen mit Makrozephalie. Die Forscher fanden heraus, dass Personen mit Autismus-Spektrum-Störung die neuronalen Unterschiede aufwiesen, die das Team zuvor festgestellt hatte, und dass die Mikroglia durch diese Unterschiede in ihrer Wachstumsumgebung beeinflusst wurden. Aufgrund dieser neuronenabhängigen Umweltveränderung reagierten die Mikroglia stärker auf Schäden oder Eindringlinge – ein Befund, der die bei einigen Personen mit Autismus-Spektrum-Störung beobachtete Gehirnentzündung erklären könnte.

Da es sich um eine vorläufige Studie mit einer kleinen Stichprobengröße handelte, plant das Team, in Zukunft weitere Mikroglia von weiteren Personen zu untersuchen, um ihre Ergebnisse zu überprüfen. Sie wollen ihre Forschung auch auf die Untersuchung anderer Entwicklungs- und neurodegenerativer Erkrankungen ausweiten, um herauszufinden, wie Mikroglia zur Krankheitsentstehung beitragen.

„Anstatt das Gehirn zu dekonstruieren, haben wir beschlossen, es selbst zu konstruieren“, sagt Co-Erstautor Simon Schafer, ehemaliger Postdoktorand in Gages Labor und jetzt Assistenzprofessor an der Technischen Universität München. „Durch den Aufbau unseres eigenen Gehirnmodells können wir von unten nach oben arbeiten und Lösungen finden, die von oben nach unten möglicherweise nicht zu erkennen sind. Wir sind bestrebt, unser Modell weiter zu verbessern und die Beziehung zwischen Gehirn und Immunsystem aufzuklären.“

Weitere Autoren sind Monique Pena, Saeed Ghassemzadeh, Lisa Mitchell, Amanda Mar, Daphne Quang, Sarah Stumpf und Clara Baek vom Salk Institute; Johannes CM Schlachetzki, Addison J. Lana und Christopher K. Glass von der UC San Diego; Irene Santisteban von der Technischen Universität München; und Raghad Zaghal von der Hebräischen Universität Jerusalem.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (R01 AG056306, R01 AG057706, R01 AG056511, R01 AG061060, R01 NS108034, U19 NS123719, NCI CCSG: P30 014195, NCI CCSG: P30 014195), der American Heart Association und Paul G. unterstützt. Allen Frontiers Group (Förderung 19PABHI34610000), die Brain and Behavior Research Foundation (27685 und 30421), die Deutsche Forschungsgemeinschaft (500300695), die Milky Way Research Foundation, Annette C. Merle-Smith und die Robert and Mary Jane Engman Foundation, die Europäische Organisation für Molekularbiologie (ALTF 1214-2014), das Human Frontier Science Program (LT001074/2015), der Europäische Forschungsrat, die Chapman Foundation, die JBP Foundation und der Helmsley Charitable Trust.

DOI: 10.1016 / j.cell.2023.04.022