Mehr als nur Neuronen: Ein neues Modell zur Untersuchung menschlicher Gehirnentzündungen

Mehr als nur Neuronen: Ein neues Modell zur Untersuchung menschlicher Gehirnentzündungen

Salk-Wissenschaftler erstellen ein Organoidmodell des menschlichen Gehirns mit reichlich vorhandenen Astrozyten, um Stress und Entzündungen bei neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer zu untersuchen

LA JOLLA – Das Gehirn wird typischerweise als ein komplexes Netz von Neuronen dargestellt, die Nachrichten senden und empfangen. Doch Neuronen machen nur die Hälfte des menschlichen Gehirns aus. Die andere Hälfte – etwa 85 Milliarden Zellen – sind nicht-neuronale Zellen, sogenannte Gliazellen. Die häufigste Art von Gliazellen sind Astrozyten, die für die Unterstützung der neuronalen Gesundheit und Aktivität wichtig sind. Dennoch enthalten die meisten vorhandenen Labormodelle des menschlichen Gehirns Astrozyten nicht oder nur unzureichend, was den Nutzen der Modelle für die Untersuchung der Gesundheit und Krankheit des Gehirns einschränkt.

Jetzt haben Salk-Wissenschaftler ein neuartiges Organoidmodell des menschlichen Gehirns erstellt – eine dreidimensionale Ansammlung von Zellen, die Merkmale menschlicher Gewebe nachahmt – und reife, funktionsfähige Astrozyten enthält. Mit diesem astrozytenreichen Modell können Forscher Entzündungen und Stress im Alter und Krankheiten wie Alzheimer mit größerer Klarheit und Tiefe als je zuvor untersuchen. Die Forscher haben das Modell bereits verwendet, um einen Zusammenhang zwischen Astrozyten-Dysfunktion und Entzündung sowie ein potenziell medikamentöses Ziel zur Störung dieses Zusammenhangs aufzudecken.

Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Nature Biotechnology Februar 28, 2024.

„Astrozyten sind die am häufigsten vorkommende Art von Gliazellen im Gehirn, dennoch sind sie in Organoidmodellen des Gehirns unterrepräsentiert“, sagt der leitende Autor Rusty Gage, Professor und Vi und John Adler Lehrstuhl für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen an der Salk. „Unser Modell behebt dieses Defizit und bietet ein mit Glia angereichertes Organoid des menschlichen Gehirns, mit dem untersucht werden kann, wie viele Arten Astrozyten für die Gehirnfunktion unerlässlich sind und wie sie bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen auf Stress und Entzündungen reagieren.“

In den letzten 10 Jahren haben sich Organoide zu einem weit verbreiteten Instrument entwickelt, um die Lücke zwischen Zell- und Humanstudien zu schließen. Organoide können die menschliche Entwicklung und Organgenerierung besser nachahmen als andere Laborsysteme und ermöglichen es Forschern, in einer realistischeren Umgebung zu untersuchen, wie sich Medikamente oder Krankheiten auf menschliche Zellen auswirken. Gehirnorganoide werden typischerweise in Kulturschalen gezüchtet, ihre begrenzte Fähigkeit, bestimmte Gehirnzellen wie Astrozyten effizient zu produzieren, ist jedoch weiterhin problematisch.

Astrozyten entwickeln sich auf dem gleichen Weg wie Neuronen. Sie beginnen zunächst als neuronale Stammzelle, bis ein molekularer Schalter umgelegt wird und das Schicksal der Zelle vom Neuron zum Astrozyten wird. Um ein Gehirnorganoid mit reichlich Astrozytenpopulationen zu schaffen, suchte das Team nach einer Möglichkeit, diesen Schalter auszulösen.

Zu diesem Zweck verabreichten die Forscher dem Organoid bestimmte gliogene Verbindungen, um herauszufinden, ob diese die Bildung von Astrozyten fördern würden. Anschließend begann das Team mit Tests, um festzustellen, ob sich Astrozyten entwickelt hatten und, falls ja, wie viele und in welchem ​​Ausmaß sie ausgereift waren.

Den in einer Schale kultivierten Gehirnorganoiden fehlten noch die Mikroumgebung und die neuronale Strukturanordnung eines menschlichen Gehirns. Um eine menschlichere gehirnähnliche Umgebung zu schaffen, transplantierten die Forscher die Organoide in Mausmodelle, sodass sie sich über mehrere Monate hinweg weiterentwickeln konnten.

„Unser transplantiertes Organoid-Modell produzierte anspruchsvollere und differenziertere Astrozytenpopulationen, als dies mit älteren Modellen möglich gewesen wäre“, sagt Co-Erstautorin Lei Zhang, eine ehemalige Postdoktorandin in Gages Labor. „Was wirklich aufregend war, war, dass wir Ordnung in der beobachteten.“ Organoide. Die Organisation funktioneller Zellgruppen im menschlichen Gehirn lässt sich in einer Laborumgebung nur sehr schwer nachahmen, aber diese Astrozyten in unserem Organoidmodell taten genau das.“

Nachdem die Forscher die Entwicklung und Reifung des Astrozyten-Subtyps in den transplantierten Organoiden beobachtet hatten, wollten sie die Rolle der Astrozyten im Prozess der Neuroinflammation untersuchen. Alter und altersbedingte neurologische Erkrankungen stehen in engem Zusammenhang mit dem Immunsystem und Entzündungen, und ob auch Astrozyten an dieser Beziehung beteiligt sind, ist für Neurowissenschaftler seit langem eine Frage.

Um dies zu testen, führten die Forscher eine entzündungsfördernde Verbindung in die transplantierten Organoide ein und stellten fest, dass ein Subtyp von Astrozyten aktiviert wurde und weitere entzündungsfördernde Wege förderte. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass ein Molekül namens CD38 entscheidend für die Vermittlung von metabolischem und energetischem Stress in diesen reaktiven Astrozyten ist. Das Wissen, dass die CD38-Signalübertragung diese wichtige Rolle spielt, legt nahe, dass CD38-Inhibitoren möglicherweise in der Lage sind, die Neuroinflammation und die damit verbundenen Belastungen, die durch diese reaktiven Astrozyten verursacht werden, zu lindern, sagt Gage.

„Wir haben für die Forschung ein menschliches Gehirnmodell erstellt, das seinem realen Gegenstück ähnlicher ist als je zuvor – es enthält alle wichtigen Astrozyten-Unterklassen, die im menschlichen Kortex vorkommen“, sagt Co-Erstautor Meiyan Wang, ein Postdoktorand in Gages Labor. „Mit diesem Modell haben wir bereits einen Zusammenhang zwischen Entzündung und Astrozytendysfunktion gefunden und dabei CD38 als potenziell medikamentöses Ziel identifiziert, um diesen Zusammenhang zu zerstören.“

Ihre Erkenntnisse bauen darauf auf ein weiteres aktuelles Modell, das im Labor entwickelt wurde das einen anderen Gliazelltyp enthielt, der Mikroglia genannt wird. Obwohl dieses astrozytenreiche Modell das bisher fortschrittlichste ist, versucht das Team bereits, sein Organoidmodell zu verbessern und zu erweitern, indem es zusätzliche Gehirnzelltypen einbezieht und die weitere Zellreifung fördert. In der Zwischenzeit wollen sie das ausgefeilte Modell nutzen, um Gehirnfunktionen und -störungen detaillierter zu untersuchen, in der Hoffnung, dass ihre Erkenntnisse zu neuen Interventionen und Therapeutika für neurologische Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit führen werden.

Weitere Autoren sind Sammy Weiser Novak, Jingting Yu, Iryna Gallina, Lynne Xu, Christina Lim, Sarah Fernandes, Maxim Shokhirev, April Williams, Monisha Saxena, Shashank Coorapati, Sarah Parylak, Cristian Quintero, Elsa Molina und Leonardo Andrade von Salk; und Uri Manor, der zum Zeitpunkt der Studie Salk-Forschungsprofessor war.

Die Arbeit wurde von der American Heart Association, einem Paul G. Allen Frontiers Group Grant (#19PABHI34610000), der JPB Foundation, Annette C. Merle-Smith, Lynn und Edward Streim, der Milky Way Foundation und dem Ray and Dagmar Dolby Family Fund unterstützt , National Institutes of Health (R37 AG072502-03, P30 AG062429-05, P30 AG068635-04, R01 AG070154-04, AG056306-07, P01 AG051449-08, NCI CCSG: P30 014195, NINDS R24 Core Grant, National Eye Institute) , NGS Core Facility, GT3 Core Facility, Razavi Newman Integrative Genomics and Bioinformatics Core Facility, Chapman Foundation, Waitt Foundation, ein NARSAD Young Investigator Grant der Brain & Behavior Research Foundation und ein Pioneer Fund Postdoctoral Scholar Award.

DOI: 10.1038/s41587-024-02157-8