Der Fall der mitochondrialen Reparatur und des Ersatzes bei metabolischem Stress wird geklärt

Der Fall der mitochondrialen Reparatur und des Ersatzes bei metabolischem Stress wird geklärt

Salk-Wissenschaftler stellen fest, dass das Protein FNIP1 Schäden an zellulären Kraftwerken mit der Reparatur bei metabolischem Stress verbindet, mit weitreichenden Auswirkungen auf Krankheiten, die von Diabetes über Krebs bis hin zu Neurodegeneration reichen

LA JOLLA – Wissenschaftler fungieren oft als Detektive und setzen Hinweise zusammen, die für sich genommen bedeutungslos erscheinen, aber zusammen lösen sie den Fall. Professor Reuben Shaw hat fast zwei Jahrzehnte damit verbracht, solche Hinweise zusammenzustellen, um die zelluläre Reaktion auf metabolischen Stress zu verstehen, der auftritt, wenn das zelluläre Energieniveau sinkt. Unabhängig davon, ob das Energieniveau sinkt, weil die Kraftwerke der Zelle (Mitochondrien) versagen oder aufgrund eines Mangels an notwendigen Energiequellen, ist die Reaktion dieselbe: Beseitigen Sie die beschädigten Mitochondrien und schaffen Sie neue.

Nun, in einer Studie veröffentlicht in Forschung Am 20. April 2023 haben Shaw und sein Team den Fall zu diesem Prozess des Entfernens und Ersetzens geklärt. Es stellt sich heraus, dass ein Protein namens FNIP1 die entscheidende Verbindung zwischen der Wahrnehmung niedriger Energieniveaus durch eine Zelle und der Beseitigung und Ersetzung beschädigter Mitochondrien darstellt.

„Dies ist ein letztes Puzzleteil, das jahrzehntelange Studien aus Laboren auf der ganzen Welt verbindet. Es löst eines der letzten Rätsel darüber, wie das Signal zur Bildung neuer Mitochondrien mit dem ursprünglichen Signal, dass das Energieniveau niedrig ist, verknüpft ist“, sagt Shaw, leitender Autor und Direktor des Salk's Cancer Center. „Diese Entdeckung, dass FNIP1 das Herzstück der metabolischen Stressreaktion ist, wird uns helfen, gesundes Altern, Krebstumoren, neurodegenerative Erkrankungen und vieles mehr zu verstehen. Dies ist ein grundlegender zellulärer Prozess, der mit vielen Krankheiten zusammenhängt und in den kommenden Jahren in Lehrbüchern stehen wird.“

Vor fast 15 Jahren, Shaws Labor entdeckt dass ein Enzym namens AMPK dafür verantwortlich war, den Entfernungsprozess beschädigter Mitochondrien einzuleiten. Später das Team zeigte dass ein Teil dieses Entfernungsprozesses darin besteht, dass die Zelle beschädigte Mitochondrien in Hunderte von Fragmenten zerlegt und diese Fragmente dann durchsucht, um die beschädigten Teile zu entfernen und die funktionellen Teile wiederzuverwenden. Aber die Frage blieb: Wie hängt die Reparatur beschädigter Kraftwerke mit dem Signal zusammen, mit dem Bau neuer Kraftwerke von Grund auf zu beginnen?

Wenn Mitochondrien geschädigt werden oder der Zucker- (Glukose-) oder Sauerstoffgehalt in der Zelle sinkt, sinkt der Energiespiegel schnell. Bereits bei einem Energieabfall von nur 10 Prozent wird AMPK ausgelöst. AMPK kommuniziert mit einem anderen Protein namens TFEB, um Gene anzuweisen, 1) Lysosomen (zelluläre Recyclingzentren) zur Entfernung beschädigter Mitochondrien und 2) Ersatzmitochondrien herzustellen. Aber wie AMPK und TFEB kommunizierten, war unklar.

Als ein neuer Verdächtiger, FNIP1, sich dem Rätsel um den Stoffwechselstress anschloss, war die Antwort endlich in greifbare Nähe gerückt. FNIP1 ist das zuletzt entdeckte Protein des Trios AMPK, TFEB und FNIP1. Jahrelang waren Forscher nur in der Lage, FNIP1 mit AMPK in Verbindung zu bringen, und gingen daher davon aus, dass es sich möglicherweise um einen weggeworfenen Hinweis oder einen Ablenkungsmanöver handelte – stattdessen war es der Hinweis, der den Fall aufklärte.

„Vor vielen Jahren vermuteten wir, dass das FNIP1-Protein für die AMPK-TFEB-Kommunikation wichtig sein könnte, die bei metabolischem Stress zur Mitochondriensynthese und zum Ersatz in der Zelle führt, aber wir wussten nicht, wie FNIP1 beteiligt war“, sagt Erstautorin Nazma Malik. ein Postdoktorand in Shaws Labor. „Wenn dieser Befund zutrifft, würde er endlich AMPK und TFEB verbinden, was sowohl unser Verständnis des Stoffwechsels als auch der zellulären Kommunikation bereichern und ein neues Ziel für Therapeutika bieten würde.“

Um festzustellen, ob FNIP1 das fehlende Bindeglied zwischen AMPK und TFEB war, verglichen die Forscher unveränderte menschliche Nierenzellen mit zwei veränderten Arten menschlicher Nierenzellen: einer, bei der AMPK vollständig fehlte, und einer anderen, bei der nur die spezifischen Teile von FNIP1 fehlten, mit denen AMPK spricht. Das Team entdeckte, dass AMPK FNIP1 signalisiert, das dann das Tor öffnet, um TFEB in den Zellkern einzulassen. Ohne dass FNIP1 das Signal von AMPK empfängt, bleibt TFEB außerhalb des Zellkerns gefangen und der gesamte Prozess des Abbaus und Ersatzes beschädigter Mitochondrien ist nicht möglich. Und ohne diese robuste Reaktion auf Stoffwechselstress wäre unser Körper – ebenso wie die vielen Pflanzen und Tiere, deren Zellen ebenfalls auf Mitochondrien angewiesen sind – nicht in der Lage, effektiv zu funktionieren.

„Die Entwicklung dieses Projekts in den letzten 15 Jahren zu beobachten, war eine lohnende Erfahrung“, sagt Shaw, Inhaber des William R. Brody-Lehrstuhls. „Ich bin stolz auf mein engagiertes, talentiertes Team und kann es kaum erwarten zu sehen, wie diese monumentale Entdeckung die zukünftige Forschung beeinflussen wird – in Salk und darüber hinaus.“

Weitere Autoren sind Bibiana I. Ferreira, Pablo E. Hollstein, Stephanie D. Curtis, Elijah Trefts, Sammy Weiser Novak, Jingting Yu, Rebecca Gilson, Kristina Hellberg, Lingjing Fang, Arlo Sheridan, Nasun Hah, Gerald S. Shadel und Uri Herrenhaus des Salk Institute.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (R35CA220538, P01CA120964, R01DK080425, NCI CCSG P30 CA014195 und R21 DC018237), dem Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), einer American Heart Association, unterstützt und Paul G. Allen Frontiers Group Award (19PABH134610000), das National Cancer Institute Cancer Center des Salk Institute (CCSG P30 CA014195) und das Nathan Shock Center for Aging Research (P30 AG068635), die Waitt Foundation, die National Science Foundation (NeuroNex Award 2014862) , und die Glenn Foundation.

DOI: 10.1126/science.abj5559