Wichtiger Schritt im Stammzellwachstum enthüllt

Wichtiger Schritt im Stammzellwachstum enthüllt

Die Erkenntnisse der Salk-Wissenschaftler könnten regenerative Therapien und Krebstherapien unterstützen

LA JOLLA–Stammzellen, die das Potenzial haben, sich in jede Art von Zelle zu verwandeln, bieten die verlockende Möglichkeit, neues Gewebe für Organersatz, Schlaganfallopfer und Patienten mit vielen anderen Krankheiten zu erzeugen. Jetzt haben Wissenschaftler am Salk Institute Details zum Stammzellwachstum aufgedeckt, die zur Verbesserung regenerativer Therapien beitragen könnten.

Obwohl bekannt war, dass zwei wichtige zelluläre Prozesse – Wnt und Activin genannt – erforderlich sind, damit Stammzellen zu bestimmten reifen Zellen heranwachsen, wusste niemand genau, wie diese Wege zusammenwirkten. Die Einzelheiten darüber, wie Wnt und Activin sich gegenseitig beeinflussen, veröffentlicht am 30. April 2015 in Molekulare Zelle, bieten Anleitungen zur Verbesserung von Stammzelltherapien. Das neue Werk verrät auch mehr über bestimmte Krebserkrankungen die entstehen, wenn diese Prozesse aus dem Ruder laufen, beispielsweise wenn der Wnt-Signalschritt unangemessen reaktiviert wird, wie es bei den meisten Darmkrebsarten der Fall ist.

„Wir haben herausgefunden, dass die Mechanismen dieser beiden Wege komplementär sind und die Transkription oder Aktivierung von etwa 200 Genen aktivieren, die für die Differenzierung von Stammzellen unerlässlich sind“, sagt er Kathy Jones, leitender Autor des Artikels und Salk-Professor. Diese Gene gehören zu den ersten Schritten, die Stammzellen dazu veranlassen, sich in bestimmte Gewebe zu verändern oder zu differenzieren, insbesondere in solche, die schließlich den Verdauungs- und Atmungstrakt bilden, einschließlich Darm, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse und Leber.

In frühen Zellkernen (blau) müssen Entwicklungsgene (grün) aktiviert werden, damit sich die Zelle entwickeln kann. Wenn die beiden zellulären Prozesse Wnt und Activin zusammenarbeiten (oben links), werden Gene in einem viel größeren Ausmaß aktiviert, als wenn keiner der Prozesse aktiv ist (oben rechts). Wenn nur ein einzelner Signalweg aktiv ist (Wnt, unten links, Activin, unten rechts), werden nur wenige Gene aktiviert.

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Die Forscher fanden heraus, dass Wnt die zelluläre Maschinerie lädt, die zum Starten des Kopierens und Aktivierens von Genen erforderlich ist. Activin beschleunigt den Prozess unterdessen weiter: Es erhöht die Geschwindigkeit und Effizienz, mit der sich die Zellmaschinerie bewegt, um das Gen zu kopieren. Während die Wnt-Behandlung allein die Expression von Entwicklungsgenen um den Faktor 20 steigert, verstärkt eine weitere Behandlung mit Activin das Signal um das 150-fache oder mehr, sagt Jones. Das Team fand außerdem heraus, dass die Reihenfolge der Signalübertragung ebenso wichtig ist, da Activin diese Gene nicht aktivieren konnte, wenn die Zellen nicht zuerst dem Wnt-Signal ausgesetzt wurden.

„Wnt bringt den Stein ins Rollen und Activin verstärkt das Signal“, sagt Conchi Estarás, Erstautorin des Artikels. „Dies ist ein besonders klares Beispiel dafür, wie zwei verschiedene Wege, die über zwei unterschiedliche Mechanismen funktionieren, zusammenarbeiten können, um dieselben Gene zu aktivieren.“ Die neue Erkenntnis trägt zu dem wachsenden Bild bei, dass der Transkriptionsprozess viel dynamischer ist als bisher angenommen.

„Jetzt verstehen wir die Stammzelldifferenzierung auf einer viel feineren Ebene, indem wir sehen, wie diese zellulären Signale ihre Wirkung in den Zellen übertragen“, fügt Jones hinzu. „Das Verständnis dieser Details ist wichtig für die Entwicklung robusterer Stammzellprotokolle und die Optimierung der Effizienz von Stammzelltherapien.“

Als sie sich die Gene genauer ansahen, die beide Signalwege aktivierten, stellten die Forscher überrascht fest, dass die Signalwege außerdem mit einem dritten Prozess verbunden waren, von dem bekannt ist, dass er das Gewebewachstum und die Organgröße steuert. Das zentrale Protein in diesem neuen Signalweg namens Yap wirkte gezielt auf diese Gene ein, um den Wirkungen des Activins entgegenzuwirken.

Kathy Jones und Conchi Estarás

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

„Die gegensätzlichen Wirkungen von Activin und Yap werden in einem späten Schritt der Transkription ausgeübt, der Elongationsphase“, sagt Jones. „Wir wissen nicht viel darüber, dass die Signalnetzwerke in normalen Zellen oder Krebszellen speziell die Verlängerungsphase der Transkription beeinflussen. Daher war es ein echter Bonus, herauszufinden, dass sie in Stammzellen über zwei Wege angegriffen werden.“

Sowohl die Wnt- als auch die Activin-Signalprozesse funktionieren bei Krebs anders als bei Stammzellen. Insbesondere Wnt wird bei menschlichem Darmkrebs in fast 90 Prozent der Fälle sehr früh aktiviert. Das abweichende Verhalten des Activin-Prozesses ist mittlerweile mit der Metastasierung vieler Krebsarten verbunden.

„Es besteht großes Interesse an der Entwicklung transkriptionsbasierter Inhibitoren des Wnt-Signalwegs, da diese bei vielen Tumorarten eine starke krebshemmende Wirkung hätten“, sagt Estarás. „Da die Umgebung von Stammzellen und Krebszellen sehr unterschiedlich ist und unterschiedliche Zielgene beteiligt sind, wird es interessant sein zu sehen, wie die Synergie und Regulation, die wir in Stammzellen definiert haben, in den Zellen eines Tumors funktioniert.“

Autoren der Arbeit sind Conchi Estarás, Chris Benner und Katherine A. Jones, alle vom Salk Institute for Biological Studies.

Die Arbeit wurde vom Pioneer Fund und dem finanziert Nationale Institute für Gesundheit.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Fakultäten grundlegende Fragen der Biowissenschaften in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.