Den zirkadianen Rhythmus ankurbeln

Den zirkadianen Rhythmus ankurbeln

Das Salk-Team entdeckte als erstes Protein, das die Stärke der zirkadianen Rhythmen des Körpers steuert

LA JOLLA – Täglich zur Mittagszeit sind die Werte an Genen und Proteinen im gesamten Körper drastisch anders als um Mitternacht. Störungen dieses 24-Stunden-Zyklus physiologischer Aktivität sind der Grund dafür, dass Jetlag oder schlechter Schlaf Ihren Appetit und Ihr Schlafverhalten tagelang verändern können – und sogar zu Erkrankungen wie Herzerkrankungen, Schlafstörungen und Krebs führen können.

Jetzt haben Wissenschaftler des Salk Institute und Mitarbeiter einen Schlüsselakteur entdeckt – ein Protein namens REV-ERBα – das die Stärke dieses zirkadianen Rhythmus bei Säugetieren steuert. Die Entdeckung ist auf diesem Gebiet ungewöhnlich, da die meisten zirkadianen Gene und Proteine ​​nur den Zeitpunkt oder die Länge des Tageszyklus verändern.

„Ob es Beethovens 9. Symphonie auf Ihrer Stereoanlage ist oder die Symphonie der Gene in unserem Körper, beide erfordern Lautstärke, um gehört zu werden“, sagt der leitende Autor Ronald Evans, Direktor des Genexpressionslabors von Salk, a Howard Hughes Medical Institute Forscher und Inhaber des March of Dimes-Lehrstuhls für Molekular- und Entwicklungsbiologie. „Unsere jüngste Arbeit beschreibt, wie REV-ERBα als molekularer Leiter fungiert, der es ermöglicht, das Volumen oder die Aktivität von Tausenden von Genen zu erhöhen oder zu verringern.“

Allein die Störung der Amplituden- oder Kraftkomponente des zirkadianen Zyklus, fügt Evans hinzu, reichte aus, um den Hormonspiegel zu verändern, einschließlich derjenigen, die uns morgens aufwecken. Dies bedeutet, dass Menschen mit geringeren Amplitudenschwankungen der Gene sich möglicherweise flach fühlen und tagsüber weniger Energie haben. Die Ergebnisse werden in der Ausgabe vom 26. Mai 2016 beschrieben Zelle.

Frühere Forschungen auf diesem Gebiet haben Gene entdeckt, die im Laufe des Tages ein- und ausgeschaltet werden, und gezeigt, wie eine Veränderung dieser zirkadianen Gene den Zeitpunkt des Zyklus verschieben und den zirkadianen Rhythmus länger oder kürzer als 24 Stunden machen kann. Im Jahr 2012 zeigte Evans‘ Gruppe, dass REV-ERBα an viele dieser zirkadianen Gene bindet und als Bremse wirkt, indem es beeinflusst, wann sie tagsüber oder nachts exprimiert werden.

„Wir haben gesehen, dass REV-ERBα mit all diesen zirkadianen Genen interagiert“, sagt Xuan Zhao, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Evans-Labor und Erstautor der neuen Arbeit. „Deshalb wollten wir herausfinden, ob es eine zentralere Rolle im zirkadianen Rhythmus spielt.“

In der neuen Arbeit analysierte das Team den Spiegel und die molekularen Eigenschaften von REV-ERBα in der Leber von Mäusen über den Tag verteilt. Sie fanden heraus, dass zwei Proteine, CDK1 und FBXW7, nachdem die Konzentration tagsüber ihren Höhepunkt erreicht hatte, mit REV-ERBα interagierten, um dazu beizutragen, die Konzentration mitten in der Nacht auf einen Tiefpunkt zu senken.

Als Evans und seine Kollegen diese Proteine ​​gezielt anwendeten, um den Abbau von REV-ERBα in der Leber von Mäusen zu blockieren, wurden normale tägliche Schwankungen der Genexpression unterdrückt, der Zeitpunkt der Zyklen jedoch nicht beeinflusst. Interessanterweise wirkte sich die bloße Änderung der Amplitude der Genexpressionsschwankungen tiefgreifend auf den Stoffwechsel aus und störte den Fett- und Zuckerspiegel im Blut.

„Diese Studie liefert überzeugende molekulare Beweise für eine Schlüsselrolle der zirkadianen Uhr bei der Regulierung des Glukose- und Lipidstoffwechsels und weist auf neue potenzielle Wege für therapeutische Interventionen hin“, sagt Steve Kay, Präsident des Scripps Research Institute, der mit Evans an der Studie zusammengearbeitet hat arbeiten.

Die Beobachtung ist das erste Mal, dass Wissenschaftler eine Möglichkeit entdeckt haben, die Amplitude – und nicht den Zeitpunkt – des zirkadianen Zyklus zu steuern. Darüber hinaus entwickelten Mäuse, denen REV-ERBα fehlte, eine Fettlebererkrankung, was die Bedeutung der Regulierung der Zyklusintensität unterstreicht.

„Wir glauben, dass man bei einem ‚schwachen‘ zirkadianen Zyklus nicht genügend Signale empfangen kann, um die Physiologie zu beeinflussen“, sagt Zhao. „Umgekehrt wäre ein besonders ‚starker‘ zirkadianer Zyklus wahrscheinlich nicht gut. Die Evolution hat uns einen Goldlöckchen- oder „genau richtigen“ zirkadianen Zyklus gegeben, der optimal für unsere Gesundheit ist.“

Die Forscher wollen untersuchen, ob pharmakologische Verbindungen, die CDK1 blockieren, möglicherweise das Potenzial haben, Störungen des zirkadianen Rhythmus zu behandeln.

„Pharmakologisch können wir dieses System manipulieren“, sagt Michael Downes, ein leitender Wissenschaftler bei Salk und Mitautor des Artikels. „Je mehr wir darüber verstehen, wie das geht, desto besser können wir Stoffwechselerkrankungen und Krebserkrankungen behandeln, die mit dem zirkadianen Zyklus zusammenhängen.“

Weitere Forscher an der Studie waren Han Cho, Ling-Wa Chong, Katja Lamia, Sihao Liu, Annette R. Atkins, Ester Banayo und Ruth T. Yu vom Salk Institute; Tsuyoshi Hirota von der University of California, San Diego; Xuemei Han und John R. Yates III von Das Scripps Forschungsinstitut; und Christopher Liddle von der Universität von Sydney.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse des gefördert Howard Hughes Medical Institute, National Institutes of Health, der Glenn-Stiftung für medizinische Forschung, Der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, Ipsen/Biomeasure, Die Lawrence Ellison Foundation, der Samuel Waxman Krebsforschungsstiftung, Susan G. Komenund der Glenn-Stiftung für medizinische Forschung.