Das „schwächste Glied“ im alternden Proteom

Das „schwächste Glied“ im alternden Proteom

Die Erkenntnisse von Salk und TSRI zu langlebigen Proteinen könnten zu einem besseren Verständnis der molekularen Grundlagen des Alterns führen

LA JOLLA, CA – Proteine ​​sind die Hauptakteure in Zellen und erfüllen die Aufgaben, die durch die in unseren Genen kodierten Informationen festgelegt sind. Die meisten Proteine ​​leben nur zwei Tage oder weniger und stellen so sicher, dass diejenigen, die durch unvermeidliche chemische Veränderungen beschädigt wurden, durch neue funktionsfähige Kopien ersetzt werden.

In einer neuen Studie, veröffentlicht am 29. August 2013 in Zelle, ein Team unter der Leitung von Forschern am Salk Institut für biologische Studien und Das Scripps Forschungsinstitut (TSRI) haben nun eine kleine Untergruppe von Proteinen im Gehirn identifiziert, die länger, sogar mehr als ein Jahr, bestehen bleiben, ohne ersetzt zu werden. Diese langlebigen Proteine ​​haben eine deutlich längere Lebensdauer als typische Proteine, und ihre Identifizierung könnte für das Verständnis der molekularen Grundlagen des Alterns von Bedeutung sein.

Dieses hochauflösende Bild zeigt den Zellkern einer Rattengehirnzelle. Jeder rote Fleck ist ein einzelner Kernporenkomplex, zelluläre Strukturen, die sich auf der den Kern umgebenden Hülle befinden und für die Kommunikation zwischen dem Kern und dem Rest der Zelle von entscheidender Bedeutung sind. Die Salk-Wissenschaftler untersuchten langlebige Proteine, die als wichtige Strukturkomponenten dieser Komplexe dienen.

Mit freundlicher Genehmigung von Brandon Toyama, Waitt Advanced Biophotonics Center

„Die Langlebigkeit von Proteinen kann maßgeblich zur Zellalterung beitragen“, sagt er Martin Heißer, ein Professor in Salk's Labor für Molekular- und Zellbiologie und Inhaber des Lehrstuhls der Jesse and Caryl Philips Foundation, der zusammen mit TSRI-Professor John Yates leitender Autor der Studie war. „Die einfache Identifizierung aller langlebigen Proteine ​​ermöglicht es uns, unsere Studien auf diese spezifischen Proteine ​​zu konzentrieren, die möglicherweise das schwächste Glied im alternden Proteom sind.“

Die Studie liefert die erste umfassende und unvoreingenommene Identifizierung des langlebigen Proteoms, des gesamten Satzes von Proteinen, die von einem Genom unter bestimmten Umweltbedingungen exprimiert werden. In einer Studie veröffentlicht in Forschung Letztes Jahr identifizierten Hetzer und seine Kollegen langlebige Proteine ​​an einem subzellulären Ort, nämlich dem Zellkern.

Die neue Studie übernimmt die Forschung Die Ergebnisse gehen einen Schritt weiter, indem sie eine systemweite Identifizierung von Proteinen mit langer Lebensdauer im Rattenhirn ermöglichen, einem Labormodell der Humanbiologie. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass zu den langlebigen Proteinen diejenigen gehörten, die an der Genexpression, der neuronalen Zellkommunikation und enzymatischen Prozessen beteiligt sind, sowie Mitglieder des Kernporenkomplexes (NPC), der für den gesamten Verkehr in den Zellkern und aus diesem heraus verantwortlich ist.

Darüber hinaus fanden sie heraus, dass der NPC einen langsamen, aber begrenzten Umsatz durch den Austausch kleinerer Unterkomplexe und nicht ganzer NPCs durchläuft, was dazu beitragen kann, die unvermeidliche Ansammlung beschädigter Komponenten zu beseitigen.

Von links: Salk-Wissenschaftler Martin Hetzer und Brandon Toyama

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

„Man kann sich das ähnlich wie die Wartung eines Autos vorstellen, bei dem man nicht das gesamte Auto, sondern nur die defekten Komponenten austauscht“, sagt der leitende Studienautor Brandon Toyama, Postdoktorand in Hetzers Labor.

Hetzer und seine Kollegen fanden zuvor heraus, dass die NPC-Verschlechterung ein allgemeiner Alterungsmechanismus sein könnte, der zu altersbedingten Defekten der Kernfunktion führt. Andere Labore haben die Proteinhomöostase oder interne Stabilität mit einer nachlassenden Zellfunktion und damit Krankheit in Verbindung gebracht. Die neuen Erkenntnisse zeigen, dass zelluläre Komponenten einem erhöhten Risiko für die Anhäufung von Schäden ausgesetzt sind, was einen Zusammenhang zwischen der langfristigen Proteinpersistenz und dem zellulären Alterungsprozess herstellt.

„Nachdem wir diese langlebigen Proteine ​​identifiziert haben, können wir damit beginnen zu untersuchen, wie sie beim Altern beeinflusst werden können und was die Zelle unternimmt, um unvermeidliche Schäden zu kompensieren“, sagt Toyama.

Hetzers Team identifiziert nun Ziele, die an der Alterung beteiligt sind, und mögliche Wege, um dagegen vorzugehen. „Wir beginnen darüber nachzudenken, wie wir die Funktionalität dieser jüngeren Version des Proteins wiederherstellen können“, sagt er.

Weitere Forscher an der Studie waren Jeffery N. Savas, Sung Kyu Park und John R. Yates vom TSRI sowie Michael S. Harris und Nicholas T. Ingolia vom Carnegie Institute for Science.

Die Arbeit wurde unterstützt durch die National Institutes of Health, die Hewitt Foundation, die Glenn-Stiftung für medizinische Forschung, hat das American Cancer Society, hat das Ellison Medical Foundationund die Searle Scholars-Programm.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.