Das Protein, das die Bauchspeicheldrüse daran hindert, sich selbst zu verdauen

Das Protein, das die Bauchspeicheldrüse daran hindert, sich selbst zu verdauen

Die Salk-Studie weist auf ein potenzielles neues therapeutisches Ziel für Pankreatitis und Bauchspeicheldrüsenkrebs hin

LA JOLLA – Jeden Tag produziert Ihre Bauchspeicheldrüse etwa eine Tasse Verdauungssäfte, eine Mischung aus Molekülen, die die Nahrung, die Sie zu sich nehmen, aufspalten können. Wenn diese leistungsstarken Moleküle jedoch aktiviert werden, bevor sie in den Darm gelangen, können sie die Bauchspeicheldrüse selbst schädigen, indem sie genau die Zellen verdauen, aus denen sie entstanden sind, was zu der schmerzhaften Entzündung führt, die als Pankreatitis bekannt ist, und die eine Person für Bauchspeicheldrüsenkrebs prädisponiert.

Nun berichten Salk-Wissenschaftler im Fachjournal Gastroenterology am 21. April 2022, dass ein Protein namens Estrogen-Related Receptor Gamma (ERR ɣ) entscheidend für die Verhinderung der Selbstverdauung der Bauchspeicheldrüse bei Mäusen ist. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass Menschen mit Pankreatitis in den von dieser Entzündung betroffenen Zellen einen geringeren ERR ɣ-Wert aufweisen.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass neue Therapien zur Regulierung der ERR-ɣ-Aktivität zur Vorbeugung oder Behandlung von Pankreatitis und Bauchspeicheldrüsenkrebs beitragen könnten.

„Unsere Entdeckung liefert neue Einblicke sowohl in die grundlegende Biologie der Funktionsweise von Bauchspeicheldrüsenzellen als auch in die Ursachen für Pankreatitis und Bauchspeicheldrüsenkrebs“, sagt Professor Ronald Evans, Direktor des Genexpressionslabors von Salk, March of Dimes-Lehrstuhl für Molekular- und Entwicklungsbiologie und Co-Senior-Autor der Studie.

Die Bauchspeicheldrüse beherbergt zwei Hauptzelltypen mit unterschiedlichen Funktionen: Betazellen, die Insulin freisetzen, um den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren, und Azinuszellen, die Verdauungssäfte produzieren. Evans und seine Kollegen zuvor entdeckt dass ERR ɣ die Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei der Freisetzung von Insulin unterstützt und zur Behandlung von Diabetes nützlich sein könnte. In Folgestudien entdeckte das Team außerdem, dass Mäuse, denen ERR ɣ fehlte, eine schwere Pankreatitis entwickelten.

Um die Rolle von ERR ɣ in Pankreas-Azinuszellen zu verstehen, verglichen die Forscher Mäuse sowie isolierte Zellen mit und ohne das Protein. Sie fanden heraus, dass ERR ɣ für die Funktion der Mitochondrien der Azinuszellen erforderlich ist – Organellen, die Energie erzeugen.

„Mitochondrien sind seit den 1960er Jahren als Hauptenergiequelle in Azinuszellen bekannt, aber der Faktor, der dieses lebenswichtige Energieproduktionsprogramm in Azinuszellen steuert, ist seit langem ein Rätsel“, sagt Co-Autor Jae Myoung Suh von das Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) in Südkorea.

Ohne ERR ɣ weisen Azinuszellen nicht nur eine gestörte Energieregulation auf, sondern aktivieren infolgedessen fälschlicherweise Verdauungsenzyme, um die Selbstverdauung zu starten.

„Die Mitochondrien in diesen Zellen müssen besonders robust sein“, sagt Staff Scientist Michael Downes, Mitautor der neuen Arbeit. „Wenn etwas schief geht, werden diese Verdauungsenzyme aktiviert und dann beginnt die Selbstverdauung der Bauchspeicheldrüse.“

Die Gruppe zeigte, dass in Abwesenheit von ERR ɣ nicht nur die Selbstverdauung der Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse einsetzte, sondern auch zelluläre Veränderungen, die auf frühen Bauchspeicheldrüsenkrebs hinweisen.

Als nächstes griffen die Forscher auf Daten von Patienten mit Pankreatitis zurück, um festzustellen, ob die Maus- und Laborergebnisse für die Erkrankung beim Menschen relevant sind. Sie verglichen Pankreatitis-Biopsien mit Biopsien aus normalen Pankreaszellen – einschließlich gesunder Abschnitte der Bauchspeicheldrüse derselben Patienten. Sie stellten fest, dass Zellen, die von Pankreatitis betroffen waren, geringere ERR ɣ-Werte aufwiesen.

„Wir haben Daten über mehrere verschiedene Standorte und Patientengruppen hinweg untersucht und festgestellt, dass ERR ɣ bei Pankreatitis sehr konstant abnimmt“, sagt Co-Erstautor Tae Gyu Oh, ein Bioinformatik-Analyst bei Salk.

Oh und seine Kollegen zeigten weiterhin, dass in den Pankreatitis-Proben auch die Spiegel von 83 anderen Genen verändert waren, von denen viele direkt durch ERR ɣ reguliert werden. Als sie außerdem die Daten zweier großer Studien zum Vergleich der Genexpression bei Menschen durchsuchten, stellten sie fest, dass einige dieser 83 Gene mit seltenen Arten von erblicher Pankreatitis und Bauchspeicheldrüsenkrebs assoziiert sind.

„Die Tatsache, dass dies mit Patienten mit chronischer Pankreatitis in Verbindung gebracht wurde, legt nahe, dass ERR ɣ klinisch relevant ist und in Zukunft ein guter Angriffspunkt für Medikamente sein könnte“, sagt Evans.

Die Forscher planen zukünftige Studien, um sich eingehend mit den präkanzerösen Veränderungen zu befassen, zu denen ERR ɣ-Dysregulation und Pankreatitis führen, sowie mit der Frage, wie Medikamente dazu beitragen könnten, ERR ɣ zu erhöhen, um Bauchspeicheldrüsenerkrankungen vorzubeugen oder zu behandeln.

Weitere Autoren sind Weiwei Fan, Sagar P. Bapat, Ye Zheng, Ruth T. Yu, Annette Atkins und Eiji Yoshihara von Salk; Jinhyuk Choi, Heewon Jung, Kun-Young Park, Hyemi Shin, Taehee Jo, Du-Seock Kang, Sujung Hong und Pilhan Kim von KAIST; Dipanjan Chanda und In-Kyu Lee vom Kyungpook National University Hospital; Jina Kim und Sung Jin Cho von der Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation; Moongi Ji und Man-Jeong Paik von der Sunchon National University; Minkyo Jung und Ji Young Mun vom Korea Brain Research Institute; Takashi Syoji von der Universität Kyoto; Ayami Matsushima von der Universität Kyushu; David C. Whitcomb, Phil Greer und Brandon Blobner von der University of Pittsburgh; Mark O. Goodarzi und Stephen J. Pandol vom Cedars-Sinai Medical Center; Jerome I. Rotter von der UCLA; Christopher Liddle von der University of Sydney; sowie das gesamte Konsortium der North American Pancreatitis Study 2 (NAPS2).

Die Arbeit wurde teilweise vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (T32 DK063922-17, NIH DK061451 und R01DK120480), dem National Center for Research Resources (UL1 RR024153 und UL1TR000005), der NIH Roadmap for Medical Research und Howard Hughes Medical unterstützt Institut, Lustgarten Foundation, NOMIS Foundation, SWCRF Investigator Award, David C. Copley Foundation und Don and Lorraine Freeberg Foundation.

DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.013