Work-Life-Balance: Auch Hirnstammzellen brauchen Ruhe

1. Juli 2010

Work-Life-Balance: Auch Hirnstammzellen brauchen Ruhe

1. Juli 2010

LA JOLLA, CA – Stammzellen im Gehirn bleiben inaktiv, bis sie aufgefordert werden, sich zu teilen und weitere Neuronen zu bilden. Über die molekularen Wächter, die sie zum Schweigen bringen, ist jedoch wenig bekannt. Jetzt haben Wissenschaftler des Salk Institute for Biological Studies das Signal identifiziert, das die Vermehrung von Stammzellen verhindert, das Gehirn vor zu starker Zellteilung schützt und einen lebenslangen Pool an neuralen Stammzellen sicherstellt.

Die Studie wird in der Ausgabe vom 1. Juli veröffentlicht Cell Stammzelle, unterstreicht die Bedeutung der Signalübertragung des Bone Morphogenetic Factor Protein (BMP) für die Aufrechterhaltung eines neuronalen Stammzellreservoirs während des gesamten Erwachsenenlebens und könnte den Schlüssel zum Verständnis des Zusammenspiels zwischen Bewegung, Alterung und Neurogenese liefern.

Erwachsene neurale Stammzellen im Hippocampus – einem Gedächtniszentrum des Gehirns – lassen im Laufe des Lebens neue Gehirnzellen entstehen. Dieser spezielle Bereich des Gehirns, einer von nur zweien, für die die Neurogenese eindeutig nachgewiesen wurde, ist besonders anfällig für altersbedingte Degeneration. Regelmäßige körperliche Bewegung verlangsamt nicht nur das Schrumpfen alternder Hippocampi, sondern verbessert auch das Lernen und das Gedächtnis reifer Erwachsener.

„Diese Studie lieferte uns sehr wichtige Erkenntnisse darüber, wie adulte Stammzellen reguliert werden“, sagt der leitende Autor Fred H. Gage, Ph.D., Professor am Labor für Genetik am Salk Institute und am Vi und John Adler-Lehrstuhl für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen. „In Zukunft können wir beginnen, an diesem Mechanismus herumzubasteln, um zu verstehen, wie Bewegung das alternde Gehirn beeinflusst.“

Während des Prozesses der Neurogenese durchlaufen zukünftige Neuronen mehrere unterschiedliche Phasen, darunter Zellgeburt, Schicksalsbestimmung, Überleben, Integration und Erwerb funktioneller Eigenschaften.

„Jede Phase wird durch ein komplexes Zusammenspiel von intrinsischen Mechanismen und Umweltreizen vorangetrieben“, sagt Co-Erstautorin Helena Mira, früher Postdoktorandin im Gage-Labor und jetzt Assistenzprofessorin in der Abteilung für Zellbiologie und Entwicklung am Carlos III Gesundheitsinstitut in Madrid. „Wir wussten bereits viel über die Schicksalswahl und Differenzierung, aber es war unklar, wie neurale Stammzellen überhaupt entschieden, sich zu teilen oder nicht.“

Ausgehend von ihrer Beobachtung, dass ruhende neurale Stammzellen den BMP-Rezeptor 1A exprimieren, untersuchten Mira und ihre Mitarbeiter die Rolle der BMP-Signalübertragung bei der Regulierung der Proliferation von Stammzellen im Hippocampus, einer von zwei Gehirnregionen, die neurale Stammzellen beherbergen.

Sie fanden heraus, dass die BMP-Signalübertragung, die durch die Interaktion von BMPs mit ihren Rezeptoren ausgelöst wird, in den meisten proliferierenden Zellen inaktiv ist, wohingegen sie in sich nicht teilenden Zellen, einschließlich ruhender Stammzellen und differenzierten Neuronen, aktiv ist. Im Gegensatz zu Stammzellen exprimieren reife Neuronen den BMP-Rezeptor 1B, der im Mittelpunkt künftiger Studien stehen wird.

Experimente mit kultivierten neuralen Stammzellen bestätigten, dass es tatsächlich BMP war, das sie zum Schweigen brachte. Die antiproliferative Wirkung von BMP wurde blockiert, als BMP durch ein Protein namens Noggin ersetzt wurde, das Mitglieder der BMP-Familie bindet und inaktiviert.

Den gleichen Effekt beobachteten die Forscher, als sie Noggin direkt in die Gehirne erwachsener Mäuse verabreichten. Auch hier gelang es Noggin, die BMP-Signalübertragung erfolgreich zu stören und ruhende Stammzellen aus ihrem Dornröschenschlaf zu erwecken. Nach einer Woche hatten diese neuralen Stammzellen begonnen, sich zu teilen, und ihre Nachkommen waren auf dem besten Weg, sich zu Neuronen zu entwickeln.

Wenn neurale Stammzellen jedoch gezwungen wurden, sich über längere Zeiträume zu vermehren, wurde der Pool aktiver neuraler Stammzellen erschöpft, was Gage und seinem Team nahelegte, dass die Ruhe als Schutzmechanismus fungiert, der der Erschöpfung der Stammzellen und dem Ausbruch sich teilender Zellen entgegenwirkt. was zu Tumoren führen könnte.

„Es zeigt einem, wie fein dieser Prozess reguliert ist“, sagt Mira. „BMP sorgt für eine ausreichend große Population ruhender Stammzellen, die bei Bedarf in das System eingespeist werden können.“

BMP könnte auch der Dreh- und Angelpunkt sein, der Bewegung, Alterung und Neurogenese miteinander verbindet. „Mit zunehmendem Alter nimmt die Zahl neuer Neuronen ab, aber durch körperliche Betätigung steigt diese Zahl wieder an“, sagt Gage. „Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass das BMP-Signal mit der Zeit dominant wird, was neuronale Stammzellen tiefer in den Ruhezustand zwingt und es somit schwieriger macht, neue Gehirnzellen zu erzeugen.“

Zu den Forschern, die ebenfalls an der Studie mitgewirkt haben, gehören Zoraida Andreu, Juana San Emeterio und Rafael Hortigüela vom Carlos III Health Institute, Madrid, Hoonkyo Suh, Antonella Consiglio und Kinichi Nakashima vom Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, María Ángeles Marqués- Torrejón und Isabel Fariñas an der Universität Valencia, Spanien, D. Chichung Li, Dilek Colak und Magdalena Götz am Helmholtz-Zentrum München, Deutschland, sowie Sebastian Jessberger an der ETH Zürich, Schweiz.

Die Arbeit wurde teilweise von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, dem Programa Ramon y Cajal des spanischen Ministerio de Educacion y Ciencia, dem Centro de Investigación Príncipe Felipe und der Helmholtz-Gemeinschaft gefördert.

Über das Salk Institute for Biological Studies
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.

Das Salk Institute feiert stolz fünf Jahrzehnte wissenschaftlicher Exzellenz in der Grundlagenforschung.