Wissenschaftler finden überraschenden Zusammenhang zwischen mitochondrialer DNA und erhöhtem Arterioskleroserisiko

Wissenschaftler finden überraschenden Zusammenhang zwischen mitochondrialer DNA und erhöhtem Arterioskleroserisiko

Die Erkenntnisse könnten zu neuen Therapeutika gegen Arteriosklerose – arterienblockierende Plaquebildung – und andere entzündliche Erkrankungen führen

LA JOLLA – Mitochondrien sind als Kraftwerke der Zellen bekannt, aber es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass sie auch bei Entzündungen eine Rolle spielen. Wissenschaftler des Salk Institute und der UC San Diego veröffentlichten neue Erkenntnisse in Immunität Am 2. August 2022 untersuchten sie menschliche Blutzellen und entdeckten einen überraschenden Zusammenhang zwischen Mitochondrien, Entzündungen und DNMT3A und TET2 – zwei Genen, die normalerweise zur Regulierung des Blutzellwachstums beitragen, aber bei Mutation mit einem erhöhten Risiko für Arteriosklerose verbunden sind.

„Wir fanden heraus, dass die Gene DNMT3A und TET2 zusätzlich zu ihrer normalen Aufgabe, chemische Markierungen zur DNA-Regulierung zu verändern, direkt die Expression eines Gens aktivieren, das an mitochondrialen Entzündungswegen beteiligt ist, was auf ein neues molekulares Ziel für Atherosklerose-Therapeutika hinweist“, sagt er Gerald Shadel, Co-Senior-Autor, Salk-Professor und Direktor des San Diego Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging.

Die Studie begann, als Forscher an der UC San Diego eine spezifische Entzündungsreaktion feststellten, als sie die Rolle von DNMT3A- und TET2-Mutationen bei der klonalen Hämatopoese untersuchten – wenn mutierte unreife Blutzellen eine Population reifer Blutzellen mit identischen Mutationen hervorbringen. Sie berichteten, dass abnormale Entzündungssignale auch mit einem DNMT3A- und TET2-Mangel in Blutzellen zusammenhängen, die eine wichtige Rolle bei der Entzündungsreaktion spielen, die das Fortschreiten der Arteriosklerose fördert.

Es war jedoch unbekannt, wie die Gene DNMT3A und TET2 an Entzündungen und möglicherweise an Arteriosklerose beteiligt sind.

„Das Problem war, dass wir nicht herausfinden konnten, wie DNMT3A und TET2 beteiligt waren, weil die Proteine, die sie kodieren, scheinbar gegensätzliche Dinge in Bezug auf die DNA-Regulierung bewirken“, sagt Christopher Glass, Co-Senior-Autor und Professor an der UC San Diego School of Medicine. „Ihre antagonistische Aktivität ließ uns glauben, dass möglicherweise andere Mechanismen im Spiel sind. Dies veranlasste uns, einen anderen Ansatz zu wählen und Shadel zu kontaktieren, der den gleichen Entzündungsweg Jahre zuvor entdeckt hatte, als er Reaktionen auf mitochondrialen DNA-Stress untersuchte.“

In den Mitochondrien befindet sich eine einzigartige Teilmenge der DNA der Zelle, die korrekt organisiert und verdichtet sein muss, um eine normale Funktion aufrechtzuerhalten. Shadels Team vorher untersuchten die Auswirkungen von mitochondrialem DNA-Stress, indem sie TFAM entfernten, ein Gen, das dabei hilft, sicherzustellen, dass mitochondriale DNA korrekt verpackt ist. Sie fanden heraus, dass bei einer Reduzierung des TFAM-Spiegels mitochondriale DNA aus den Mitochondrien in das Zellinnere ausgestoßen wird. Dadurch wird derselbe molekulare Alarm ausgelöst, der der Zelle mitteilt, dass es einen bakteriellen oder viralen Eindringling gibt, und einen molekularen Abwehrweg auslöst, der Entzündungen fördert.

Wissenschaftler aus den Labors von Glass und Shadel arbeiteten zusammen, um besser zu verstehen, warum DNMT3A- und TET2-Mutationen zu Entzündungsreaktionen führten, die denen ähnelten, die bei mitochondrialem DNA-Stress beobachtet wurden. Die Teams verwendeten gentechnische Werkzeuge und Zellbildgebung, um Zellen von Menschen mit normalen Zellen, solchen mit Funktionsverlustmutationen in der DNMT3A- oder TET2-Expression und solchen mit Arteriosklerose zu untersuchen.

Sie fanden heraus, dass die experimentelle Reduzierung der Expression von DNMT3A oder TET2 in normalen Blutzellen ähnliche Ergebnisse wie bei Blutzellen mit Funktionsverlustmutationen und bei Blutzellen von Arteriosklerosepatienten hatte – eine verstärkte Entzündungsreaktion. Bemerkenswerterweise führen niedrige Werte der DNMT3A- und TET2-Expression in Blutzellen zu einer verringerten TFAM-Expression, was wiederum zu einer abnormalen DNA-Verpackung der Mitochondrien führt und Entzündungen aufgrund der freigesetzten mitochondrialen DNA auslöst.

„Wir haben herausgefunden, dass DNMT3A- und TET2-Mutationen ihre Fähigkeit, das TFAM-Gen zu binden und zu aktivieren, verhindern“, sagt Erstautor Isidoro Cobo, Postdoktorand im Glass-Labor der UC San Diego. „Das Fehlen oder Reduzieren dieser Bindungsaktivität führt zur Freisetzung mitochondrialer DNA und einer überaktiven mitochondrialen Entzündungsreaktion, und wir glauben, dass dies die Plaquebildung bei Arteriosklerose verschlimmern kann.“

„Es ist sehr aufregend zu sehen, dass unsere Entdeckung, dass TFAM-Depletion Stress und Entzündungen in der mitochondrialen DNA verursacht, nun direkte Relevanz für eine Krankheit wie Atherosklerose hat“, sagt Shadel, Inhaberin des Audrey Geisel-Lehrstuhls für Biomedizinische Wissenschaft. „Seit wir diesen Weg entdeckt haben, ist das Interesse an der Beteiligung von Mitochondrien an Entzündungen explosionsartig gestiegen, und es gibt viele Berichte, die die Freisetzung mitochondrialer DNA mit anderen klinischen Zusammenhängen in Verbindung bringen.“

Für viele andere Krankheiten gibt es bereits Therapeutika, die auf Entzündungssignalwege abzielen. Glass und Shadel glauben, dass die Blockierung von Signalwegen, die die Atherosklerose bei Patienten mit TET2A- und DNMT3A-Mutationen verschlimmern, die Grundlage für neue Behandlungen bilden könnte. Als nächstes werden die Wissenschaftler diesen Weg weiter untersuchen und untersuchen, wie mitochondriale DNA an anderen menschlichen Krankheiten und dem Alter beteiligt ist.

Weitere Autoren waren Kailash Chandra Mangalhara von Salk; Tiffany N. Tanaka, Addison Lana, Calvin Yeang, Claudia Han, Johannes Schlachetzki, Jean Challcombe, Bethany R. Fixsen, Mashito Sakai, Rick Z. Li, Hannah Fields, Randy G. Tsai und Rafael Bejar von der UC San Diego; Michael Mokry vom Wilhelmina Kinderkrankenhaus in den Niederlanden; Koen Prange und Menno de Winther von der Universität Amsterdam.

Diese Arbeit wurde vom Leducq Transatlantic Network Grant (16CVD01), den National Institutes of Health (P01 HL147835, 1KL2TR001444, R01 AR069876 und NS047101), der European Molecular Biology Organization (ALTF 960-2018), ZonMw (09120011910025) und den Niederlanden unterstützt Herzstiftung (GENIUSII und 2019B016).

DOI: 10.1016/j.immuni.2022.06.022