Wissenschaftler entdecken möglichen Zusammenhang zwischen Gehirnentwicklung und Brustkrebsgen

Wissenschaftler entdecken möglichen Zusammenhang zwischen Gehirnentwicklung und Brustkrebsgen

LA JOLLA – Wissenschaftler des Salk Institute haben Details zu einem überraschenden – und entscheidenden – Zusammenhang zwischen der Gehirnentwicklung und einem Gen aufgedeckt, dessen Mutation mit Brust- und Eierstockkrebs verbunden ist. Neben einem besseren Verständnis der neurologischen Schäden, die bei einem kleinen Prozentsatz der für Brustkrebs anfälligen Menschen auftreten, trägt die neue Arbeit auch dazu bei, die Entwicklung des Gehirns besser zu verstehen.

Die Studie wurde diesen Monat veröffentlicht in PNASzeigt, dass das als BRCA1 bekannte Gen eine wichtige Rolle bei der Bildung gesunder Gehirne von Mäusen spielt und möglicherweise einen Hinweis darauf liefert, warum einige Frauen, die genetisch anfällig für Brustkrebs sind, an Gehirnanfällen leiden.

Die Bilder zeigen ein frühes Entwicklungsstadium von normalen (obere Reihe) und BRCA1-defizienten Gehirnen (untere Reihe). Die abgebildeten Embryonen zeigen in diesem Stadium sowohl in normalen als auch in BRCA1-defizienten Gehirnen eine starke Proliferation des Zellwachstums (rot, erste Spalte). Allerdings weisen Gehirne, denen BRCA1 fehlt, ein hohes Maß an zellulärem Selbstmord auf (grün, zweite Spalte). Die dritte Spalte zeigt eine Überlagerung der anderen Spalten.

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

„Früher brachten Menschen Mutationen oder Deletionen von BRCA1 mit Brust- und Eierstockkrebs in Verbindung“, sagt er Inder Verma, Professor in Salks Labor für Genetik und Professor für Molekularbiologie der American Cancer Society. „Unser Artikel geht über diesen Link hinaus, um den Schutzmechanismus von BRCA1 im Gehirn zu erklären.“

Durch eine Zusammenarbeit von drei Laboren am Salk Institute, die vor zehn Jahren mit einem Gespräch zwischen benachbarten Laborforschern über Wasserkühler begann, gipfelte die Arbeit in dramatischen Ergebnissen. Das Team stellte fest, dass die Eliminierung von BRCA10 in neuralen Stammzellen tiefgreifende Auswirkungen hatte: Große Teile des Gehirns fehlten einfach; der Kortex, der typischerweise aus sechs Schichten besteht, entwickelte nur zwei sehr rudimentäre Schichten; das Kleinhirn, das normalerweise aus vielen Falten und Knicken besteht, war fast völlig glatt; und der Riechkolben, der Geruchsinformationen verarbeitet, war stark desorganisiert und schlecht entwickelt. Neuronen starben kurz nach ihrer Bildung schnell ab, während diejenigen, die überlebt hatten, oft defekt waren. Dies führte in Mausmodellen zu Störungen des Gleichgewichts, der motorischen Fähigkeiten und anderer Kernfunktionen.

Wie genau führte das Fehlen von BRCA1 zu einer solchen neuronalen Katastrophe? In einer früheren Arbeit zeigte das Team, dass die DNA ohne das vom BRCA1-Gen kodierte Protein nicht richtig verpackt ist, brüchig wird und bei der DNA-Replikation eher zerbricht. In dieser neuen Arbeit enthüllen die Forscher mehr über diesen Mechanismus und zeigen, dass Brüche in den DNA-Strängen ohne die Schutzfähigkeit von BRCA1 nicht repariert werden, was das Molekül ATM-Kinase dazu veranlasst, einen zellulären „Selbstmord“-Weg zu aktivieren, an dem ein Protein namens p53 beteiligt ist. Dieser Weg trägt dazu bei, die Replikation beschädigter Zellen zu stoppen, und ist in der Krebsforschung wichtig.

„BRCA1 verleiht der DNA Stabilität und verhindert, dass sie bricht“, sagt Carlos G. Perez-Garcia, ein Salk-Forscher in der Labor für Molekulare Neurobiologie. „BRCA1 ist wichtig für alle gesunden Zellen.“

Als die Forscher sowohl BRCA1 als auch p53 eliminierten, stellten sie fest, dass die Neuronen normal wuchsen, aber immer noch ungeordnet, wobei die Zellen in die falsche Richtung zeigten.

„In diesem Szenario stellen wir viele Neuronen wieder her, aber es gibt immer noch viele Anomalien, wie zum Beispiel Zellen, die seitwärts liegen und in die falsche Richtung zeigen“, sagt Gerald Pao, der zusammen mit Quan Zhu und Perez-Garcia Grundschullehrer ist Mitwirkender des Artikels und Salk-Forscher.

Diese Beobachtung veranlasste das Team zu der Annahme, dass BRCA1 eine zusätzliche Rolle bei der Unterstützung von Neuronen bei der Orientierung spielt: Das Gen wirkt auf das Zentromer der DNA – im Wesentlichen einen Anker für die Chromosomenarme, die für die Zellreplikation wichtig sind –, um der neuen Zelle mitzuteilen, in welche Richtung sie wachsen soll , Bereitstellung von Anleitungen für die Entwicklung der organisierten Schichten des Gehirns.

„Es ist bemerkenswert, dass BRCA1 einen so signifikanten Einfluss auf das Gehirn hat, insbesondere auf die Größe. Diese Arbeit führt uns zu einem besseren Verständnis darüber, wie Neuronen geschützt werden können“, sagt Verma, die auch den Irwin and Joan Jacobs-Lehrstuhl für Exemplary Life Science innehat. Da BRCA1 das Zentromer zu regulieren scheint, wird die Untersuchung des Gens den Wissenschaftlern helfen zu verstehen, wie sich das Gehirn von Säugetieren im Laufe der Zeit entwickelt hat.

„Jetzt haben wir eine Erklärung dafür, warum es bei manchen Patientinnen mit Brustkrebs auch zu Gehirnanfällen kam“, fügt Pao hinzu. Dieses Wissen könnte möglicherweise dazu beitragen, anfällige Brustkrebspatientinnen mit einer Veranlagung für Krampfanfälle zu identifizieren und geeignete Behandlungen anzubieten.

Diese Arbeit war eine Zusammenarbeit zwischen Forschern in den Labors von Inder Verma, Dennis O'Leary, Inhaber des Vincent J. Coates-Lehrstuhls für Molekulare Neurobiologie des Instituts Fred Gage, Inhaber des Salk's Vi und John Adler Lehrstuhls für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen.

Über das Salk Institute for Biological Studies:

Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.