Wissenschaftler entdecken den Haupttreiber des menschlichen Alterns

Wissenschaftler entdecken den Haupttreiber des menschlichen Alterns

Erkenntnisse des Salk Institute zum vorzeitigen Alterungssyndrom könnten dazu führen, dass der Alterungsprozess verlangsamt oder umgekehrt wird

LA JOLLA – Eine Studie, die den Alterungsprozess mit dem Verfall dicht gepackter Bündel zellulärer DNA in Verbindung bringt, könnte zu Methoden zur Vorbeugung und Behandlung altersbedingter Krankheiten wie Krebs, Diabetes und Alzheimer führen, wie am 30. April 2015 detailliert beschrieben wurde Forschung.

In der Studie haben Wissenschaftler des Salk Institute und des Chinesische Akademie der Wissenschaften fanden heraus, dass die genetischen Mutationen, die dem Werner-Syndrom zugrunde liegen, einer Erkrankung, die zu vorzeitigem Altern und Tod führt, zur Verschlechterung von DNA-Bündeln führten, die als Heterochromatin bekannt sind.

Die Entdeckung, die durch eine Kombination modernster Stammzell- und Genbearbeitungstechnologien ermöglicht wurde, könnte zu Möglichkeiten führen, altersbedingten physiologischen Rückgängen entgegenzuwirken, indem Schäden am Heterochromatin verhindert oder rückgängig gemacht werden.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Genmutation, die das Werner-Syndrom verursacht, zur Desorganisation von Heterochromatin führt und dass diese Störung der normalen DNA-Verpackung ein wesentlicher Faktor für das Altern ist“, sagt er Juan Carlos Izpisúa Belmonte, ein leitender Autor des Artikels. „Dies hat Auswirkungen, die über das Werner-Syndrom hinausgehen, da es einen zentralen Mechanismus des Alterns identifiziert – die Heterochromatin-Desorganisation –, der sich als reversibel erwiesen hat.“

Das Werner-Syndrom ist eine genetische Störung, die dazu führt, dass Menschen schneller als normal altern. Etwa einer von 200,000 Menschen in den Vereinigten Staaten ist davon betroffen. Menschen mit dieser Störung leiden früh im Leben an altersbedingten Krankheiten, darunter Katarakte, Typ-2-Diabetes, Arterienverkalkung, Osteoporose und Krebs, und die meisten sterben Ende 40 oder Anfang 50.

Forscher des Salk Institute entdeckten, dass ein Protein, das bei der vorzeitigen Alterungsstörung, dem Werner-Syndrom, mutiert ist, eine Schlüsselrolle bei der Stabilisierung von Heterochromatin, einer dicht verpackten Form der DNA, spielt. Allgemeiner gesagt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Desorganisation des Heterochromatins ein wesentlicher Faktor für das Altern sein könnte. Dieses Bild zeigt normale menschliche Zellen (links) und genetisch veränderte Zellen, die von den Salk-Wissenschaftlern zur Modellierung des Werner-Syndroms entwickelt wurden (rechts), die Alterserscheinungen zeigten, einschließlich ihrer Größe.

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Die Krankheit wird durch eine Mutation des RecQ-Helikase-ähnlichen Gens des Werner-Syndroms, kurz WRN-Gen genannt, verursacht, das das WRN-Protein erzeugt. Frühere Studien zeigten, dass die normale Form des Proteins ein Enzym ist, das die Struktur und Integrität der DNA einer Person aufrechterhält. Wenn das Protein beim Werner-Syndrom mutiert ist, stört es die Replikation und Reparatur der DNA sowie die Expression von Genen, was vermutlich zu vorzeitiger Alterung führt. Es war jedoch unklar, wie genau das mutierte WRN-Protein diese kritischen zellulären Prozesse störte.

In ihrer Studie wollten die Salk-Wissenschaftler genau herausfinden, wie das mutierte WRN-Protein so viel zelluläres Chaos anrichtet. Zu diesem Zweck erstellten sie ein zelluläres Modell des Werner-Syndroms, indem sie eine hochmoderne Gen-Editing-Technologie nutzten, um das WRN-Gen in menschlichen Stammzellen zu löschen. Dieses Stammzellmodell der Krankheit gab den Wissenschaftlern die beispiellose Möglichkeit, schnell alternde Zellen im Labor zu untersuchen. Die resultierenden Zellen ahmten die genetische Mutation nach, die bei echten Patienten mit Werner-Syndrom beobachtet wurde, sodass die Zellen schneller als normal zu altern begannen. Bei näherer Betrachtung stellten die Wissenschaftler fest, dass die Löschung des WRN-Gens auch zu Störungen in der Struktur von Heterochromatin, der dicht gepackten DNA im Zellkern, führte.

Diese DNA-Bündelung fungiert als Schaltzentrale zur Steuerung der Genaktivität und steuert die komplexe molekulare Maschinerie einer Zelle. Auf der Außenseite der Heterochromatin-Bündel befinden sich chemische Marker, sogenannte epigenetische Tags, die die Struktur des Heterochromatins steuern. Veränderungen an diesen chemischen Schaltern können beispielsweise die Architektur des Heterochromatins verändern und dazu führen, dass Gene exprimiert oder stummgeschaltet werden.

Die Salk-Forscher entdeckten, dass die Deletion des WRN-Gens zu einer Desorganisation des Heterochromatins führt, was auf eine wichtige Rolle des WRN-Proteins bei der Aufrechterhaltung des Heterochromatins hinweist. Und tatsächlich zeigten sie in weiteren Experimenten, dass das Protein direkt mit molekularen Strukturen interagiert, von denen bekannt ist, dass sie Heterochromatin stabilisieren – und enthüllten damit eine Art schlagenden Beweis, der zum ersten Mal mutiertes WRN-Protein direkt mit der Destabilisierung von Heterochromatin in Verbindung bringt.

„Unsere Studie verbindet die Zusammenhänge zwischen dem Werner-Syndrom und der Heterochromatin-Desorganisation und skizziert einen molekularen Mechanismus, durch den eine genetische Mutation zu einer allgemeinen Störung zellulärer Prozesse führt, indem sie die epigenetische Regulation stört“, sagt Izpisua Belmonte. „Im weiteren Sinne deutet es darauf hin, dass akkumulierte Veränderungen in der Struktur von Heterochromatin eine der Hauptursachen für die Zellalterung sein könnten. Dies wirft die Frage auf, ob wir diese Veränderungen – wie den Umbau eines alten Hauses oder Autos – rückgängig machen können, um altersbedingten Verfall und Krankheiten zu verhindern oder sogar rückgängig zu machen.“

Izpisua Belmonte fügte hinzu, dass umfangreichere Studien erforderlich seien, um die Rolle der Heterochromatin-Desorganisation beim Altern vollständig zu verstehen, einschließlich ihrer Wechselwirkung mit anderen zellulären Prozessen, die mit dem Altern in Zusammenhang stehen, wie etwa der Verkürzung der Enden von Chromosomen, den sogenannten Telomeren. Darüber hinaus entwickelt das Team von Izpisua Belmonte epigenetische Bearbeitungstechnologien, um epigenetische Veränderungen rückgängig zu machen, die eine Rolle bei der Alterung und Krankheit des Menschen spielen.

Weitere Autoren des Artikels sind: Weiqi Zhang, Jingyi Li, Keiichiro Suzuki, Jing Qu, Ping Wang, Junzhi Zhou, Xiaomeng Liu, Ruotong Ren, Xiuling Xu, Alejandro Ocampo, Tingting Yuan, Jiping Yang, Ying Li, Liang Shi, Dee Guan, Huize Pan, Shunlei Duan, Zhichao Ding, Mo Li, Fei Yi, Ruijun Bai, Yayu Wang, Chang Chen, Fuquan Yang, Xiaoyu Li, Zimei Wang, Emi Aizawa, April Goebl, Rupa Devi Soligalla, Pradeep Reddy, Concepcion Rodriguez Esteban, Fuchou Tang und Guang-Hui Liu.

Die Finanzierung der Studie erfolgte durch die Glenn-Stiftung, hat das G. Harold und Leila Y. Mathers Wohltätigkeitsstiftung und der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit führenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.