Wie das formveränderliche Protein von HIV Hinweise für ein intelligenteres Medikamentendesign liefert

Wie das formveränderliche Protein von HIV Hinweise für ein intelligenteres Medikamentendesign liefert

Forscher des Salk Institute haben die Struktur des HIV-Proteins während einer neu entdeckten Funktion aufgeklärt und ermöglichen so die Entwicklung besserer HIV-Therapeutika.

LA JOLLA – Die Zahl der HIV-Infektionen steigt weltweit weiter an. Rund 40 Millionen Menschen leben mit HIV-1, dem häufigsten HIV-Stamm. Zwar lassen sich die Symptome durch eine lebenslange Therapie heute besser kontrollieren, doch gibt es keine Heilung, die das Virus vollständig aus dem Körper eliminiert. Daher kämpfen Betroffene weiterhin häufig mit gesundheitlichen Problemen, Nebenwirkungen, sozialer Stigmatisierung und Resistenzen gegen Medikamente.

Einer der vielversprechendsten Behandlungsansätze besteht darin, die HIV-Replikation zu unterbrechen, indem die Funktion der Integrase beeinträchtigt wird. Dieses Protein ist nach seiner Rolle bei der Integration des viralen genetischen Materials in das menschliche Genom benannt. Wissenschaftler haben jedoch kürzlich festgestellt, dass die Integrase neben der Integration noch weitere Funktionen besitzt. Im späteren Verlauf des HIV-Replikationszyklus interagiert die Integrase mit der viralen RNA, um die Ausbreitung des Virus und die Infektion neuer Zellen zu fördern.

Die Übernahme dieser beiden unterschiedlichen Aufgaben – zunächst mit DNA, dann mit RNA – erfordert Veränderungen in der Proteinstruktur der Integrase. Forscher des Salk Institute haben diese wichtigen Strukturveränderungen kürzlich erstmals erfasst und neuartige 3D-Modelle der Integrase in beiden Funktionen erstellt. Nun können Wissenschaftler die Zusammenhänge zwischen Form und Funktion der Integrase verstehen und mit der Entwicklung von Substanzen beginnen, die die verschiedenen Funktionen der Integrase hemmen und dadurch die Behandlung von HIV-Patienten verbessern könnten.

Die neue Studie wurde in veröffentlicht Nature Communications veröffentlicht am 24. Oktober 2025 und wurde sowohl durch Bundesforschungsmittel der National Institutes of Health als auch durch private Spenden finanziert.

„Wir entdecken gerade erst, dass diese Integraseproteine, die wir seit Jahren untersuchen, unerwartete Funktionen erfüllen, wie zum Beispiel die Interaktion mit RNA“, sagt der Hauptautor. Dmitry Lyumkis, PhD, außerordentliche Professorin und Inhaberin des Hearst Foundations Developmental Chair am Salk Institute. „Die Aufklärung der Wechselwirkung von Integrase mit RNA wird uns helfen, diese neue Rolle besser zu verstehen und die Entwicklung neuartiger und wirksamerer HIV-Therapeutika zu unterstützen.“

Sie ebnen den Weg für neue Integrase-gerichtete Medikamente

Wenn ein Virus eine Zelle infiziert, schleust es sein genetisches Material (DNA oder RNA) in das Genom der Wirtszelle ein und nutzt deren Zellmaschinerie, um sich zu vermehren. Traditionelle RNA-Viren benötigen eigene RNA-Replikationswerkzeuge, da Zellen nur DNA replizieren können. HIV hingegen ist ein Retrovirus, das heißt, es kann DNA aus RNA rekonstruieren. Nach der Infektion einer Zelle nutzt das Virus diese RNA, um komplementäre virale DNA zu erzeugen, die es dann in das Genom der Zelle einfügt. Von da an wird die Zelle zu einer HIV-Fabrik – sie produziert unentwegt neue virale RNA, die verpackt und zur Infektion weiterer Zellen freigesetzt wird.

Integrase führt den DNA-Einbau durch, ein Kennzeichen des viralen Replikationszyklus, wodurch das Protein zu einem naheliegenden Ziel für HIV-1-Medikamente wie Dolutegravir wird. HIV-1 entwickelt sich jedoch schnell weiter und neigt zur Resistenzentwicklung. Im Jahr 2023 entdeckte Lyumkis wie die Integrase ihre Struktur anpasst, um Dolutegravir zu entgehen.

Die Erforschung der Mechanismen der Arzneimittelresistenz ist ein Ansatz, um der rasanten Evolution von HIV-1 entgegenzuwirken. Ein anderer Ansatz besteht in der Entwicklung neuer Medikamente, die auf andere Prozesse abzielen. Anstatt die Integrase während des DNA-Einbaus zu hemmen, könnten zukünftige Medikamente die Integrase während ihrer kürzlich entdeckten zweiten Funktion angreifen: der Interaktion mit der neu produzierten viralen RNA beim Verpacken in die entstehenden Viren, die die Zelle verlassen haben.

Zwei unterschiedliche Strukturen offenbaren die überraschende Flexibilität der Integrase.

„Über die Funktion der Integrase in den späteren Phasen der HIV-Replikation ist bisher nur sehr wenig bekannt“, sagt Tao Jing, PhD, Postdoktorandin in Lyumkis’ Labor und Ko-Erstautorin der Studie. „Die Entschlüsselung der Integrase-Architektur während dieser rätselhaften Phase mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie ist ein bedeutender Schritt für die HIV-Forschung.“

Die Kryo-Elektronenmikroskopie ermöglicht es Forschern, die dreidimensionale Struktur eines Proteins in der Natur zu beobachten. Ähnlich wie die Architektur eines Gebäudes seine Funktion bestimmt (man denke an den Grundriss eines Kinos im Vergleich zu einem Restaurant), beeinflusst auch die Struktur eines Proteins seine Funktion. Mit dem Strukturmodell eines Proteins können Wissenschaftler dessen Funktionsweise besser verstehen und Verbindungen entwickeln, die sich in seine Struktur einfügen, um seine Funktion zu fördern oder zu hemmen.

Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie konnten die Forscher zwei unterschiedliche Integrasestrukturen erfassen: 1) die Form, die die virale DNA in das Genom der Wirtszelle integriert, und 2) die Form, die wahrscheinlich später im Replikationsprozess von HIV mit der neu produzierten viralen RNA interagiert.

Zunächst bestimmten sie die Architektur der Integrase in ihrer Form des „Intasoms“ – einer speziellen Anordnung von Proteinen und viraler DNA, die oben links abgebildet ist. In dieser Intasomform besteht die Integrase aus vier identischen Vierkomponentenkomplexen, die sich zu einem 16-Komponentenkomplex verbinden. Diese große Struktur umschließt die virale DNA und fixiert sie, um ihre Integration in das Wirtsgenom zu ermöglichen.

Zweitens entschlüsselten sie die rätselhafte Proteinstruktur der Integrase während ihrer Interaktion mit RNA (siehe Abbildung oben rechts). Dabei löst sich das Protein vom riesigen, aus sechzehn Teilen bestehenden Komplex auf und bildet einen einfacheren, kleineren Komplex aus vier Teilen. Basierend auf dieser Vierteilstruktur hat das Team eine Vermutung, wie die Integrase mit RNA interagiert, und plant Folgestudien, um diese Annahmen zu bestätigen.

Integrase ist ein hochgradig anpassungsfähiges Protein, das sich zu einem 16-teiligen Komplex aufbauen und anschließend wieder in einen vierteiligen Komplex zerfallen kann. Laut Lyumkis ist diese Flexibilität überraschend, und obwohl einige der Strukturveränderungen subtil sind, können sie im Arzneimittelentwicklungsprozess erhebliche Auswirkungen haben.

„Wir haben die ersten Baupläne für die Struktur der Integrase während dieser entscheidenden Schritte der HIV-Replikation erstellt“, sagt Zelin Shan, PhD, Postdoktorandin in Lyumkis’ Labor und Ko-Erstautorin der Studie. „Nun können wir diese Baupläne nutzen, um neue Medikamente zu entwickeln, die zu dieser Struktur passen und den zerstörerischen Invasions- und Replikationsprozess von HIV-1 unterbrechen.“

Zu den weiteren Autoren gehören Avik Biswas, Zeyuan Zhang, Gennavieve Gray, Hye Jeong Shin, Bo Zhou, Dario Passos, Timothy S. Strutzenberg, Sriram Aiyer, Leonardo Andrade und Yuxuan Zhang vom Salk Institute; Tung Dinh und Mamuka Kvaratskhelia von der University of Colorado School of Medicine; Sooin Jang und Alan Engelman vom Dana-Farber Cancer Institute und der Harvard Medical School; Juliet Greenwood und Zhen Li vom Dana-Farber Cancer Institute; sowie Min Li und Robert Craigie vom National Institute of Diabetes and Digestive Diseases.

Die Arbeit wurde unterstützt von den National Institutes of Health (U01 AI136680, R01 AI146017, U54 AI170855, R01 AI184419, R37 AI039394, U54 AI170791, Intramural Program of the NIDDD, NCI CCSG P30 CA014195, R01 GM151305, GM148049-03, P41 GM103311, S10OD032467), der Margaret T. Morris Foundation, der Hearst Foundation, dem Salk Pioneer Fellowship und der Eric and Wendy Schmidt Foundation.

DOI: 10.1038/s41467-025-64479-8