Wie alt sind Ihre Organe? Zur Überraschung der Wissenschaftler sind Organe eine Mischung aus jungen und alten Zellen

Wie alt sind Ihre Organe? Zur Überraschung der Wissenschaftler sind Organe eine Mischung aus jungen und alten Zellen

Salk-Wissenschaftler entdecken Zellstrukturen mit extremer Langlebigkeit, die zu Erkenntnissen über altersbedingte Krankheiten führen

LA JOLLA – Wissenschaftler dachten einst, dass Neuronen oder möglicherweise Herzzellen die ältesten Zellen im Körper seien. Jetzt haben Forscher des Salk Institute herausgefunden, dass das Gehirn, die Leber und die Bauchspeicheldrüse von Mäusen Populationen von Zellen und Proteinen mit extrem langer Lebensdauer enthalten – einige davon sind so alt wie Neuronen. Die Ergebnisse, die einen „Altersmosaikismus“ belegen, wurden in veröffentlicht Cell Metabolism am 6. Juni 2019. Die Methoden des Teams könnten auf nahezu jedes Gewebe im Körper angewendet werden, um wertvolle Informationen über die lebenslange Funktion sich nicht teilender Zellen zu liefern und darüber, wie Zellen während des Alterns die Kontrolle über die Qualität und Integrität von Proteinen und wichtigen Zellstrukturen verlieren.

„Wir waren ziemlich überrascht, Zellstrukturen zu finden, die im Wesentlichen so alt sind wie der Organismus, in dem sie leben“, sagt der Vizepräsident und Chief Science Officer von Salk Martin Heißer, leitender Autor und Professor. „Dies deutet auf eine noch größere zelluläre Komplexität hin, als wir bisher angenommen hatten, und hat faszinierende Auswirkungen darauf, wie wir über die Alterung von Organen wie Gehirn, Herz und Bauchspeicheldrüse denken.“

Die meisten Neuronen im Gehirn teilen sich im Erwachsenenalter nicht und erleben daher eine lange Lebensdauer und einen altersbedingten Rückgang. Doch vor allem aufgrund technischer Einschränkungen war es schwierig, die Lebensdauer von Zellen außerhalb des Gehirns zu bestimmen.

„Biologen haben gefragt: Wie alt sind Zellen in einem Organismus? Es besteht die allgemeine Vorstellung, dass Neuronen alt sind, während andere Zellen im Körper relativ jung sind und sich im Laufe des Lebens des Organismus regenerieren“, sagt Rafael Arrojo e Drigo, Erstautor und wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk. „Wir wollten herausfinden, ob es möglich ist, dass bestimmte Organe auch Zellen haben, die so langlebig sind wie Neuronen im Gehirn.“

Da die Forscher wussten, dass die meisten Neuronen im Laufe des Lebens nicht ersetzt werden, verwendeten sie diese als „Altersbasislinie“, um andere sich nicht teilende Zellen zu vergleichen. Das Team kombinierte die Elektronenisotopenmarkierung mit einer hybriden Bildgebungsmethode (MIMS-EM), um das Alter und den Umsatz von Zellen und Proteinen im Gehirn, der Bauchspeicheldrüse und der Leber in jungen und alten Nagetiermodellen zu visualisieren und zu quantifizieren.

Um ihre Methode zu validieren, bestimmten die Wissenschaftler zunächst das Alter der Neuronen und stellten fest, dass diese – wie vermutet – so alt waren wie der Organismus. Doch überraschenderweise waren auch die Zellen, die die Blutgefäße auskleiden, sogenannte Endothelzellen, so alt wie Neuronen. Das bedeutet, dass sich einige nicht-neuronale Zellen im Laufe des Lebens nicht vermehren oder ersetzen.

Auch die Bauchspeicheldrüse, ein Organ, das für die Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels und die Sekretion von Verdauungsenzymen verantwortlich ist, wies Zellen unterschiedlichen Alters auf. Ein kleiner Teil der Bauchspeicheldrüse, bekannt als Langerhans-Inseln, erschien den Forschern als ein Puzzle aus miteinander verbundenen jungen und alten Zellen. Einige Betazellen, die Insulin freisetzen, replizierten sich im Laufe des Lebens und waren relativ jung, während andere sich nicht teilten und ähnlich wie Neuronen langlebig waren. Ein weiterer Zelltyp, sogenannte Deltazellen, teilte sich überhaupt nicht. Die Bauchspeicheldrüse war ein eindrucksvolles Beispiel für Altersmosaik, also eine Population identischer Zellen, die sich durch ihre Lebensdauer unterscheiden.

Frühere Studien deuten darauf hin, dass die Leber im Erwachsenenalter die Fähigkeit besitzt, sich zu regenerieren. Daher wählten die Forscher dieses Organ in der Erwartung, relativ junge Leberzellen zu beobachten. Zu ihrer Überraschung stellte sich heraus, dass die überwiegende Mehrheit der Leberzellen in gesunden erwachsenen Mäusen so alt war wie das Tier, während Zellen, die Blutgefäße auskleiden, und sternförmige Zellen, ein anderer Leberzelltyp, viel kürzer lebten. Somit zeigte die Leber unerwarteterweise auch einen Altersmosaikismus, was auf mögliche neue Wege der regenerativen Forschung für dieses Organ hinweist.

Auf molekularer Ebene enthielt eine Auswahl der beobachteten langlebigen Zellen Proteinkomplexe, die Altersmosaiken aufwiesen. Beispielsweise enthielten die primären Zilien (haarähnliche Fortsätze an der Außenseite der Zellen) von Betazellen in der Bauchspeicheldrüse und in Neuronen Proteinregionen mit sehr unterschiedlicher Lebensdauer. Im krassen Gegensatz dazu enthielten die Zellen in der Leber überhaupt keine langlebigen Proteine.

„Dank neuer Visualisierungstechnologien können wir das Alter von Zellen und ihren supramolekularen Komplexen genauer als je zuvor bestimmen. Dies eröffnet neue Möglichkeiten für die Untersuchung aller Zellen, Gewebe und Organe im Normal- und Krankheitszustand“, sagt Mark Ellisman, angesehener Professor für Neurowissenschaften an der School of Medicine der UC San Diego und gemeinsam mit Hetzer Leiter der Studie. Sein Labor, das National Center for Microscopy and Imaging Research, entwickelte und stellte die neuen Gewebebildgebungsmethoden für die korrelierte Multiskalen- und Multimodalmikroskopie bereit. Diese Methoden lieferten die neuen und grundlegenden Technologien, die die Durchführung dieser Studie ermöglichten.

„Die Bestimmung des Alters von Zellen und subzellulären Strukturen in erwachsenen Organismen wird neue Einblicke in die Zellerhaltungs- und Reparaturmechanismen sowie die Auswirkungen kumulativer Veränderungen im Erwachsenenalter auf die Gesundheit und die Entwicklung von Krankheiten liefern“, fügt Hetzer hinzu. „Das ultimative Ziel besteht darin, diese Mechanismen zu nutzen, um den altersbedingten Verfall von Organen mit eingeschränkter Zellerneuerung zu verhindern oder zu verzögern.“

Als nächstes wollen die Autoren den Unterschied in der Lebensdauer von Nukleinsäuren und Lipiden entschlüsseln. Sie wollen auch verstehen, wie Altersmosaikismus mit Gesundheit und Krankheiten wie Typ-2-Diabetes zusammenhängt.

Weitere Autoren waren Swati Tyagi aus Salk; Varda Lev-ram, Ranjan Ramachandra, Thomas Deerinck, Eric Bushong und Sebastien Phan von der UC San Diego; Victoria Orphan vom California Institute of Technology; und Claude Lechene vom Brigham and Women's Hospital.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (R01 NS096786, NINDS NIH RO1 NS027177-30, NIGMS 5P41 GM103412-29), der Keck Foundation, der NOMIS Foundation, dem US Department of Energy (DE-SC0016469) und NINDS Neuroscience Core finanziert (NS072031), die Waitt Foundation, die Chapman Foundation, der Helmsley Charitable Trust, ein Postdoktorandenstipendium der American Diabetes Association (#1-18-PMF-007) und die Cell and Tissue Imaging Facility des Institut Curie (PICT), ein Mitglied der France BioImaging National Infrastructure (ANR-10-INBS-04).

DOI: 10.1016 / j.cmet.2019.05.010