Wie Gehirnzellen ihre DNA reparieren, zeigt „Hot Spots“ des Alterns und der Krankheit

Wie Gehirnzellen ihre DNA reparieren, zeigt „Hot Spots“ des Alterns und der Krankheit

Salk-Wissenschaftler enthüllen neue Erkenntnisse über neurodegenerative Erkrankungen und das Potenzial für Gentherapien

LA JOLLA – Neuronen fehlt die Fähigkeit, ihre DNA zu replizieren, deshalb arbeiten sie ständig daran, Schäden an ihrem Genom zu reparieren. Nun kommt eine neue Studie von Salk-Wissenschaftlern zu dem Ergebnis, dass diese Reparaturen nicht zufällig erfolgen, sondern sich stattdessen auf den Schutz bestimmter genetischer „Hot Spots“ konzentrieren, die offenbar eine entscheidende Rolle für die Identität und Funktion der Neuronen spielen.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Ausgabe vom 2. April 2021 von Forschunggeben neue Einblicke in die genetischen Strukturen des Alterns und der Neurodegeneration und könnten auf die Entwicklung potenzieller neuer Therapien für Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson und andere altersbedingte Demenzerkrankungen hinweisen.

„Diese Forschung zeigt zum ersten Mal, dass es Abschnitte des Genoms gibt, denen Neuronen bei der Reparatur Priorität einräumen“, sagt Professor und Salk-Präsident Rusty Gage, der Co-Korrespondentautor des Artikels. „Wir freuen uns über das Potenzial dieser Erkenntnisse, unsere Sichtweise auf viele altersbedingte Erkrankungen des Nervensystems zu verändern und möglicherweise die DNA-Reparatur als therapeutischen Ansatz zu erkunden.“

Im Gegensatz zu anderen Zellen ersetzen sich Neuronen im Allgemeinen nicht im Laufe der Zeit und gehören damit zu den am längsten lebenden Zellen im menschlichen Körper. Ihre Langlebigkeit macht es noch wichtiger, dass sie mit zunehmendem Alter Läsionen in ihrer DNA reparieren, um ihre Funktion über die Jahrzehnte einer menschlichen Lebensspanne aufrechtzuerhalten. Mit zunehmendem Alter nimmt die Fähigkeit der Neuronen ab, diese genetischen Reparaturen durchzuführen, was erklären könnte, warum Menschen altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson entwickeln.

Um zu untersuchen, wie Neuronen die Gesundheit des Genoms aufrechterhalten, entwickelten die Autoren der Studie eine neue Technik, die sie Repair-seq nennen. Das Team stellte Neuronen aus Stammzellen her und fütterte sie mit synthetischen Nukleosiden – Molekülen, die als Bausteine ​​für die DNA dienen. Diese künstlichen Nukleoside konnten durch DNA-Sequenzierung gefunden und abgebildet werden, um zu zeigen, wo die Neuronen sie verwendeten, um DNA zu reparieren, die durch normale zelluläre Prozesse beschädigt wurde. Während die Wissenschaftler eine gewisse Priorisierung erwarteten, waren sie überrascht, wie sehr sich die Neuronen auf den Schutz bestimmter Abschnitte des Genoms konzentrierten.

„Was wir gesehen haben, waren unglaublich scharfe, genau definierte Reparaturbereiche. sehr fokussierte Bereiche, die wesentlich höher waren als die Hintergrundwerte “, sagt der Co-First- und Co-Korrespondent Dylan Reid, ein ehemaliger Salk-Postdoktorand und jetzt Fellow bei Vertex Pharmaceutics. "Die Proteine, die an diesen 'Hot Spots' sitzen, sind an neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt, und die Stellen sind auch mit dem Altern verbunden."

Die Autoren fanden ungefähr 65,000 Hot Spots, die ungefähr 2 Prozent des neuronalen Genoms bedeckten. Anschließend verwendeten sie Proteomics-Ansätze, um festzustellen, welche Proteine ​​an diesen Hot Spots gefunden wurden, was viele spleißbezogene Proteine ​​impliziert. (Diese sind an der eventuellen Produktion anderer Proteine ​​beteiligt.) Viele dieser Stellen schienen ziemlich stabil zu sein, wenn die Zellen mit DNA-schädigenden Mitteln behandelt wurden, und es wurde festgestellt, dass die stabilsten DNA-Reparatur-Hotspots stark mit Stellen assoziiert waren, an denen Es hängen chemische Markierungen („Methylierung“) an, die das neuronale Alter am besten vorhersagen können.

Frühere Forschungen konzentrierten sich auf die Identifizierung der DNA-Abschnitte, die genetisch geschädigt wurden. Dies ist jedoch das erste Mal, dass Forscher nach Orten suchen, an denen das Genom stark repariert wird.

„Wir haben das Paradigma von der Suche nach Schäden auf die Suche nach Reparaturen umgestellt, und deshalb konnten wir diese Hotspots finden“, sagt Reid. "Dies ist eine wirklich neue Biologie, die möglicherweise das Verständnis von Neuronen im Nervensystem verändern wird. Je besser wir das verstehen, desto mehr können wir Therapien gegen altersbedingte Krankheiten entwickeln."

Gage, der den Lehrstuhl für altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen von Vi und John Adler innehat, fügt hinzu: „Es ist ein sehr spannendes Thema für unser Labor, zu verstehen, welche Bereiche im Genom anfällig für Schäden sind. Wir glauben, dass Repair-seq ein leistungsfähiges Werkzeug für die Forschung sein wird, und wir erforschen weiterhin zusätzliche neue Methoden zur Untersuchung der Genomintegrität, insbesondere in Bezug auf Alterung und Krankheit. “

Andere Autoren der Studie sind Patrick Reed, Ioana Nitulescu, Henoch Tsui, Jeffrey Jones, Claire McClain, Simon Schäfer, Grace Chou, Tzu-Wen Wang, Nasun Hah, Sahaana Chandran und Jesse Dixon von Salk; Johannes Schlachetzki, Addison Lana und Christopher Glass von der University of California in San Diego; Ake Lu und Steve Horvath von der University of California in Los Angeles.

Die Forschung wurde von der American Heart Association, der Paul G. Allen Frontiers Group, der JPB Foundation, der Dolby Foundation, dem Helmsley Charitable Trust und den National Institutes of Health unterstützt.

DOI: 10.1126/science.abb9032