Wenn Neuronen den Blues bekommen: Hyperaktive Gehirnzellen können schuld sein, wenn Antidepressiva nicht wirken

Wenn Neuronen den Blues bekommen: Hyperaktive Gehirnzellen können schuld sein, wenn Antidepressiva nicht wirken

Die Salk-Studie ist die erste, die Zellen von Patienten direkt untersucht, deren Depression nicht auf SSRIs anspricht

LA JOLLA – Die am häufigsten verschriebenen Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), lichten bei vielen Menschen den Nebel der Depression. Aber für etwa ein Drittel der Menschen mit einer schweren depressiven Störung machen SSRIs keinen großen Unterschied. Nun haben Forscher des Salk Institute einen möglichen Grund dafür ermittelt: Die Neuronen in den Gehirnen zumindest einiger dieser Patienten könnten in Gegenwart der Medikamente hyperaktiv werden. Die Studie erschien in Molecular Psychiatry Januar 30, 2019.

„Dies ist ein vielversprechender Schritt, um zu verstehen, warum manche Patienten nicht auf SSRIs ansprechen, und um die Behandlung von Depressionen besser personalisieren zu können“, sagt Salk-Professor Rusty Gage, der leitende Autor der Studie, Präsident des Instituts und Inhaber des Vi und John Adler-Lehrstuhls für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen.

Weltweit sind 300 Millionen Menschen von Depressionen betroffen, und mehr als 6 Prozent der US-Bevölkerung erleiden jedes Jahr eine Episode einer schweren depressiven Störung (MDD). MDD wurde mit einem Ungleichgewicht in der Serotonin-Signalübertragung in Verbindung gebracht, obwohl der genaue Mechanismus nicht genau verstanden ist.

Wenn Gehirnzellen Serotonin signalisieren, wird der Neurotransmitter von einer Zelle freigesetzt, bindet an Rezeptoren benachbarter Zellen und wird dann zurück in die erste Zelle transportiert. SSRIs erhöhen den für die Signalübertragung verfügbaren Serotoninspiegel, indem sie den Transporter blockieren, der normalerweise Serotonin zurück in die Zellen transportiert, ein Prozess, der als Wiederaufnahme bezeichnet wird.

Gage und seine Kollegen bei Salk untersuchten zusammen mit Mitarbeitern der Mayo Clinic die Bandbreite der Reaktionen auf SSRIs bei 803 Patienten mit MDD. Aus dieser Gruppe wählten sie drei Patienten aus, die mit SSRIs eine vollständige Remission ihrer Depressionssymptome erreichten, sowie drei Patienten ohne Verbesserung ihrer Depression nach achtwöchiger Einnahme von SSRIs. Von all diesen Patienten und von drei gesunden Kontrollpersonen isolierten die Forscher Hautzellen. Sie verwendeten Techniken zur Neuprogrammierung von Stammzellen, um die Hautzellen in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) und von dort aus in Neuronen umzuwandeln.

„Das Spannende ist, dass wir direkt auf menschliche Zellen schauen konnten, Neuronen, die bei lebenden Patienten normalerweise nicht zugänglich sind“, sagt Krishna Vadodaria, wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk und Erstautor der neuen Arbeit. „Wir können endlich das Potenzial nutzen, Neuronen von Personen zu untersuchen, deren Medikamentenhistorie, Genetik und Reaktionsprofile wir kennen.“

Die Forscher untersuchten, wie die Neuronen jeder Person auf erhöhte Serotoninspiegel reagierten und so die Wirkung von SSRIs nachahmten. Wenn Serotonin vorhanden war, zeigten einige Neuronen, die von SSRI-Non-Respondern stammten, im Durchschnitt eine deutlich höhere Aktivität im Vergleich zu den Neuronen von gesunden Personen oder SSRI-Respondern.

Weitere Experimente führten das Team auf zwei bestimmte Serotoninrezeptoren (von sieben im menschlichen Gehirn bekannten), 5-HT2A und 5-HT7. Wenn diese Rezeptoren mit einer chemischen Verbindung blockiert wurden, waren die Neuronen von Non-Respondern in Gegenwart von Serotonin nicht mehr hyperaktiv, was darauf hindeutet, dass Medikamente, die auf diese Rezeptoren abzielen, bei einigen Patienten eine wirksame Alternative zu SSRIs sein könnten, es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich.

Die in der neuen Arbeit verwendeten Methoden könnten breiter auf andere Untergruppen von Patienten mit Depressionen angewendet werden, sagen die Forscher.

„Ich hoffe, dass dies die Tür zu vielen weiteren Studien an Personen öffnet, die hinsichtlich ihrer Reaktion auf Behandlungen Extremfälle sind“, sagt Vadodaria. „Das wiederum wird uns helfen, schwere Depressionen in der breiteren Bevölkerung zu verstehen.“

Weitere Forscher an der Studie waren Apua Paquola, Callie Fredlender, Kelly Heard, Yalin Deng, Amy Le, Sonia Dave, Lianna Fung, Xinyi Li und Maria Marchetto vom Salk Institute; und Yuan Ji, Michelle Skime, Timothy Nelson, Daniel Hall-Flavin und Richard Weinshilboum von der Mayo Clinic.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse der Robert and Mary Jane Engman Foundation, Lynn and Edward Streim, des Takeda-Sanford Consortium Innovation Alliance-Stipendienprogramms, eines Postdoktorandenstipendiums des Schweizerischen Nationalfonds (SNF) und eines Minnesota Partnership Award unterstützt für Biotechnologie und medizinische Genomik, einen NIH-Mayo Clinic KL2 Mentored Career Development Award (NCAT UL1TR000135) und den Gerstner Family Mayo Career Development Award in Individualized Medicine.

DOI: 10.1038 / s41380-019-0363-y